第一节药物的化学结构与生物活性的关系structure-activity relationships of drugs药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如可影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemicalproperties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排池(excretion)
• 药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如 何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化 性质（physicochemical properties），并直接影响 药物分子在体内的吸收（absorption）、分布 （distribution）、代谢（metabolism）和排泄 （excretion）。 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 structure–activity relationships of drugs
一、理化性质与生物活性(physicochemical properties of drugs andtheir biological activity)理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
一、理化性质与生物活性 （physicochemical properties of drugs and their biological activity） • 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作 用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部 位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 • 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。 • 理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、 水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响
1：脂水分配系数与生物活性脂水分配系数（lipid-waterpartitioncoefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即P=CO/CW，常用logP表示，logP=log(CO/CW ) 。logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即logP=元（fragments）
1．脂水分配系数与生物活性 • 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药 物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度 之比值，即P＝CO /CW，常用logP表示，logP＝ log （CO/CW）。 • logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π（fragments）
P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过而脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适 宜的分配系数logP在2左右
2.酸碱性与生物活性人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为：[CH3COO]CH.Coo+ H3o+pKa= pH - logCH3COOH + H20[CH3COOH]CHeNH# + OH- pKa = pH - log[CH3NHa]CH3NH2 + H20[CH,NH3]
2．酸碱性与生物活性 • 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。 • 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。 • 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为: