D0I:10.13374/1.issnl00I103.2007.06.044 第29卷第6期 北京科技大学学报 Vol.29 No.6 2007年6月 Journal of University of Science and Technology Beijing Jun.2007 阿德福韦抗乙肝病毒感染治疗动力学模型 苏永美13闵乐泉2)卓新建) 1)北京科技大学应用科学学院，北京1000832)北京科技大学信息工程学院，北京100083 3)北京邮电大学信息工程学院，北京100876 摘要基于阿德福韦(Adefovir dipivoxil)与安慰剂治疗I80余位HBeAg阴性的慢性乙型肝炎(CHB)患者国际联合研究的临 床数据，以及NOwk等人提出的不带效应细胞的乙肝病毒(HBV)感染模型，提出了一个由两个系统组成的数学模型，模型对 CHB患者的阿德福韦治疗效果提供了一种可能的解释，特别是可以解释为什么患者血浆中病毒数目在停止免疫治疗后会迅 速反弹.该模型对长期的疗效做出预测：血清HBV DNA接近中位数的患者需要延长治疗时间到5.6a,以清除CHB患者体内 的HBV.本研究提示：将血清DNA小于50 copies'mL-作为评价疗效的标准过于粗糙. 关键词阿德福韦：抗乙肝病毒：数学模型：疗效预测 分类号0242.1 乙型肝炎是一种常见病，多发病，是目前危害 量的乙肝病毒感染的动力学模型：未感染细胞、 人类身体健康的重要传染病之一，呈世界性分布，流 感染细胞和自由细胞，模型试图描述拉米夫定抗乙 行面广，乙肝的预防与治疗，是全球普遍关注的重 肝病毒感染的一些动力学性质，其他有关学者也提 要卫生问题山，据世界卫生组织报道，全球有超过 出了一些模型[]，但这些模型均不能解释停药后 20亿的人曾感染过乙肝病毒，慢性乙肝表面抗原携 血浆中病毒数量的迅速反弹，本文作者提出了两个 带者多达3.7亿，中国有近1.3亿，其中25%~ 阿德福布抗HBV感染治疗的数学模型90]，该模 40%的人将死于与之相关的肝硬化或肝癌).乙肝 型能解释停药后血浆中病毒数量的迅速反弹[6]. 病毒是我国最常见的病毒性传染病，全世界感染者 本文设计了由两个系统组成的数学模型，一个 中我国约占1/3以上，人群流行率为67，慢性乙 系统是改进的Nowak等人提出的模型，它附加了一 型肝炎患者有3000多万，每年花费的医疗和保健 个免疫项，描述了在撒销阿德福韦治疗后HBV感 费用高达500亿元).乙型肝炎是我国发病率最 染的病毒动力学；另一个系统是具有四个态变量的 高、危害最严重的传染病之一]. 模型门一未感染细胞、感染细胞、自由细胞和效 慢性乙型病毒性肝炎治疗的核心问题是对慢性 应细胞，它描述了在阿德福韦治疗期间HBV感染 乙型肝炎现症患者进行抗乙肝病毒(HBV)治疗，国 的病毒动力学.本文的模型能够解释阿德福韦治疗 内外尚无特效药物，我国临床上常用的治疗慢性 期间HBV感染的病毒变化情况，并能解释停药后 乙型肝炎(CHB)的西药是干扰素(interferon)、拉米 血浆中病毒数量迅速反弹的现象，进一步数值模拟 夫定(lamivudine)和阿德福韦(adefovir).文献[5]报 结果显示，需要延长治疗时间到5.6a,才能清除 导了用阿德福韦与安慰剂治疗180余位HBeAg阴 CHB患者体内所有的感染肝细胞中的HBV, 性的CHB患者国际联合研究，临床研究检测数据 表明在用阿德福韦治疗阶段，血浆中乙型肝病毒 1 阿德福韦治疗HBeAg阴性CHB病 HBV DNA数量持续减少，但停止阿德福韦治疗后， 毒动力学数学模型 血浆中的HBV DNA会迅速反弹.文章没有对有关 2005年6月，文献[5]报导了用阿德福韦(Ade- 的检测数据进行数学描述，未预测何时应停止阿德 fovir dipivoxil)与安慰剂治疗l80余位HBeAg阴性 福韦治疗.在1996年，Nowak等提出了一个3个变 的CHB患者的国际联合研究.该研究对患者分三 收稿日期.2006-01-28修回日期：2006-09-16 组，其中前两组如下， 基金项目：国家自然科学基金资助项目(N。,60074034,N。 I组：连续服用阿德福韦治疗，起始人数n= 70271068):高校博士点专项科研基金资助项目(Na:20020008004) 80. 作者简介：苏永美(1971一)，女，副教授，博士研究生；闵乐泉 (1951一)，男，教授，博士生导师 Ⅱ组：前48周服用阿德福韦治疗，第2个48
阿德福韦抗乙肝病毒感染治疗动力学模型 苏永美12） 闵乐泉12） 卓新建3） 1） 北京科技大学应用科学学院北京100083 2） 北京科技大学信息工程学院北京100083 3） 北京邮电大学信息工程学院北京100876 摘 要 基于阿德福韦（Adefovir dipivoxil）与安慰剂治疗180余位 HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎（CHB）患者国际联合研究的临 床数据以及 Nowak 等人提出的不带效应细胞的乙肝病毒（HBV）感染模型提出了一个由两个系统组成的数学模型模型对 CHB 患者的阿德福韦治疗效果提供了一种可能的解释特别是可以解释为什么患者血浆中病毒数目在停止免疫治疗后会迅 速反弹．该模型对长期的疗效做出预测：血清 HBV DNA 接近中位数的患者需要延长治疗时间到5∙6a以清除 CHB 患者体内 的 HBV．本研究提示：将血清 DNA 小于500copies·mL －1作为评价疗效的标准过于粗糙． 关键词 阿德福韦；抗乙肝病毒；数学模型；疗效预测 分类号 O242∙1 收稿日期：2006－01－28 修回日期：2006－09－16 基金项 目：国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （ No．60074034No． 70271068）；高校博士点专项科研基金资助项目（No．20020008004） 作者简 介：苏 永 美 （1971－）女副 教 授博 士 研 究 生；闵 乐 泉 （1951－）男教授博士生导师 乙型肝炎是一种常见病多发病是目前危害 人类身体健康的重要传染病之一呈世界性分布流 行面广．乙肝的预防与治疗是全球普遍关注的重 要卫生问题［1］．据世界卫生组织报道全球有超过 20亿的人曾感染过乙肝病毒慢性乙肝表面抗原携 带者多达3∙7亿中国有近1∙3亿［2］其中25％～ 40％的人将死于与之相关的肝硬化或肝癌［3］．乙肝 病毒是我国最常见的病毒性传染病全世界感染者 中我国约占1／3以上人群流行率为67％慢性乙 型肝炎患者有3000多万每年花费的医疗和保健 费用高达500亿元［2］．乙型肝炎是我国发病率最 高、危害最严重的传染病之一［3］． 慢性乙型病毒性肝炎治疗的核心问题是对慢性 乙型肝炎现症患者进行抗乙肝病毒（HBV）治疗国 内外尚无特效药物［4］．我国临床上常用的治疗慢性 乙型肝炎（CHB）的西药是干扰素（interferon）、拉米 夫定（lamivudine）和阿德福韦（adefovir）．文献［5］报 导了用阿德福韦与安慰剂治疗180余位 HBeAg 阴 性的 CHB 患者国际联合研究．临床研究检测数据 表明在用阿德福韦治疗阶段血浆中乙型肝病毒 HBV DNA 数量持续减少但停止阿德福韦治疗后 血浆中的 HBV DNA 会迅速反弹．文章没有对有关 的检测数据进行数学描述未预测何时应停止阿德 福韦治疗．在1996年Nowak 等提出了一个3个变 量的乙肝病毒感染的动力学模型［6］：未感染细胞、 感染细胞和自由细胞．模型试图描述拉米夫定抗乙 肝病毒感染的一些动力学性质其他有关学者也提 出了一些模型［7－8］但这些模型均不能解释停药后 血浆中病毒数量的迅速反弹．本文作者提出了两个 阿德福布抗 HBV 感染治疗的数学模型［9－10］该模 型能解释停药后血浆中病毒数量的迅速反弹［6］． 本文设计了由两个系统组成的数学模型一个 系统是改进的 Nowak 等人提出的模型它附加了一 个免疫项描述了在撤销阿德福韦治疗后 HBV 感 染的病毒动力学；另一个系统是具有四个态变量的 模型［7］———未感染细胞、感染细胞、自由细胞和效 应细胞它描述了在阿德福韦治疗期间 HBV 感染 的病毒动力学．本文的模型能够解释阿德福韦治疗 期间 HBV 感染的病毒变化情况并能解释停药后 血浆中病毒数量迅速反弹的现象．进一步数值模拟 结果显示需要延长治疗时间到5∙6a才能清除 CHB 患者体内所有的感染肝细胞中的 HBV． 1 阿德福韦治疗 HBeAg 阴性 CHB 病 毒动力学数学模型 2005年6月文献［5］报导了用阿德福韦（Adefovir dipivoxil）与安慰剂治疗180余位 HBeAg 阴性 的 CHB 患者的国际联合研究．该研究对患者分三 组其中前两组如下． Ⅰ组：连续服用阿德福韦治疗起始人数 n＝ 80． Ⅱ组：前48周服用阿德福韦治疗第2个48 第29卷 第6期 2007年 6月 北 京 科 技 大 学 学 报 Journal of University of Science and Technology Beijing Vol．29No．6 Jun．2007 DOI:10．13374／j．issn1001－053x．2007．06．044
.648 北京科技大学学报 第29卷 周停药改服用安慰剂，起始人数n=40. d,2= 本节将建立数学模型，进行相应的数值模拟，对 {-(a+)+[(a++ 1 这些数据加以解释，并对长期疗效进行预测，鉴于 ,=2-(a+)-[(a+u+ 这两组患者的肝功(ALT)中位数轻度异常，本文假 设在治疗前CHB病毒动力学数学模型由Nowak等 -叫]都小于零当>1时平衡点 提出HBV感染动力学方程描述[： Q1是不稳定的，这是因为方程(1)在平衡点Q1处 dx=入-dx一bnx 线性化方程的特征值至少有一个大于零，可以证明 d 此时平衡点Q2是渐近稳定的， dy=b加x一四y 方程(2)有两个平衡点： d dn=ky一uw 01-全0.00=(0)- d 其中，x为未感染的细胞个数，y为感染的细胞个 种=-6部 bx k一k2 数，v为病毒个数，入为未感染细胞的产生速率，dx 是将上述各式带入方程(2)中第2式左端命其为零 为未感染的细胞的死亡速率，b为描述感染过程的 后，关于x的正解.可以证明方程(2)在平衡点Q1 速度参数，y为感染的细胞的死亡速率，y为自由 处线性化方程的4个特征值为： 病毒的复制速度，为自由病毒的被清除的速度， =-d,入2=-k6, 其中a、b、k、u、入为正的常数.在用阿德福韦抗 CHB治疗期间，HBV感染动力学方程由下式描述： .4=2a-B±(B2-4C)] dx=x-dx一bwx 其中，B=ad+dks十dk1+du,C= d B dy=box-(atki)y pye 沾(k一k2) B1 ,B1=d(au+ak3十k1k3十k1u) (2) =(k-k2)y-(u+k3)v 若 dt (k一k2) 1 =ky一se一6e d(au+ah3十k1k3十k1u) (4) dt 则平衡点Q1是渐近稳定的，因为所有的入<0.因 在停止服用阿德福韦后，HBV感染动力学方程由下 此若抗病毒治疗期间的方程(2)中的参数不能使不 式描述： 等式(4)成立，则治疗不能达到清除患者体内的 dx=λ-dx一bwx d HBV,反之若不等式(4)成立，通过治疗有可能清除 患者体内的HBV,从理论上说需要持续治疗直到 dy=bmx-gy一pe d 感染细胞的个数小于1，否则方程(3)指出过早停止 (3) d边=ky一w 治疗，HBV DNA将会反弹，进入持续带毒状态 d de=-ksve-k6e 2数值模拟 d 治疗组I和治疗组Ⅱ的血清HBV DNA中位数 其中k4y为免疫细胞的产生速率，k:(=1,2,…, (median)变化如图1和图2中的*号和°所示. 6)和p为与抗病毒免疫响应有关的正数，其余参数 图1中*为持续服用阿德福韦治疗96周患者 意义同方程(1) 血清HBV DNA浓度变化图，可看出持续服药患者 方程(1)有两个平衡点： 血清HBV DNA的浓度可压制在试剂盒的基线值 2,0,0； (灵敏度下线)1000 copies*mL-以下.图2中的°为 前48周服用阿德福韦治疗，第2个48周停药改服 ud入_u 用安慰剂治疗组，Ⅱ组患者血清HBV DNA中位数 当<1时，平衡点Q1是渐近稳定的，这是因为 值变化图，可看出停药后患者血清HBV DNA浓度 adu 迅速反弹. 方程(1)在平衡点Q1处线性化方程的特征值入= 因为正常肝细胞约有2×101个，正常人血浆
周停药改服用安慰剂起始人数 n＝40． 本节将建立数学模型进行相应的数值模拟对 这些数据加以解释并对长期疗效进行预测．鉴于 这两组患者的肝功（ALT ）中位数轻度异常本文假 设在治疗前 CHB 病毒动力学数学模型由 Nowak 等 提出 HBV 感染动力学方程描述［6］： d x d t ＝λ－ dx－bv x d y d t ＝bv x－ ay d v d t ＝ky－ uv （1） 其中x 为未感染的细胞个数y 为感染的细胞个 数v 为病毒个数λ为未感染细胞的产生速率dx 为未感染的细胞的死亡速率b 为描述感染过程的 速度参数ay 为感染的细胞的死亡速率ky 为自由 病毒的复制速度uv 为自由病毒的被清除的速度 其中 a、b、k、u、λ为正的常数．在用阿德福韦抗 CHB 治疗期间HBV 感染动力学方程由下式描述： d x d t ＝λ－ dx－bv x d y d t ＝bv x－（ a＋k1） y－ pye d v d t ＝（ k－k2） y－（ u＋k3） v d e d t ＝k4y－k5ve－k6e （2） 在停止服用阿德福韦后HBV 感染动力学方程由下 式描述： d x d t ＝λ－ dx－bv x d y d t ＝bv x－ ay－ pye d v d t ＝ky－ uv d e d t ＝－k5ve－k6e （3） 其中 k4y 为免疫细胞的产生速率ki（ i＝12… 6）和 p 为与抗病毒免疫响应有关的正数其余参数 意义同方程（1）． 方程（1）有两个平衡点： Q1＝ λ d 00 ； Q2＝ au bk d a λ d － au bk λ b bk au － d λ ． 当 λbk adu ＜1时平衡点 Q1 是渐近稳定的这是因为 方程（1）在平衡点 Q1 处线性化方程的特征值 λ1＝ －dλ2＝ 1 2 －（ a＋ u）＋ ［（ a ＋ u） 2＋4 λbk d － au 1／2 λ3＝ 1 2 － （ a ＋ u） － （ a ＋ u） 2＋ 4 λbk d －au 1／2 都小于零．当 λbk adu ＞1时平衡点 Q1是不稳定的这是因为方程（1）在平衡点 Q1 处 线性化方程的特征值至少有一个大于零可以证明 此时平衡点 Q2 是渐近稳定的． 方程（2）有两个平衡点： Q1＝ λ d 000 Q2＝（ xyve）． 其中v ＝ λ－ d x b x y ＝ （ u＋k3） v k－k2 e＝ k4y k5v＋k6 ；x 是将上述各式带入方程（2）中第2式左端命其为零 后关于 x 的正解．可以证明方程（2）在平衡点 Q1 处线性化方程的4个特征值为： λ1＝－ dλ2＝－k6 λ34＝ 1 2d ［－B±（B 2－4C） 1／2］． 其中B ＝ ad ＋ dk3 ＋ dk1 ＋ duC ＝ 4d B1 1－ λb（ k－k2） B1 B1＝ d（ au＋ ak3＋k1k3＋k1u）． 若 λb（ k－k2） d（ au＋ ak3＋k1k3＋k1u） ＜1 （4） 则平衡点 Q1 是渐近稳定的因为所有的λi＜0．因 此若抗病毒治疗期间的方程（2）中的参数不能使不 等式（4）成立则治疗不能达到清除患者体内的 HBV．反之若不等式（4）成立通过治疗有可能清除 患者体内的 HBV从理论上说需要持续治疗直到 感染细胞的个数小于1否则方程（3）指出过早停止 治疗HBV DNA 将会反弹进入持续带毒状态． 2 数值模拟 治疗组Ⅰ和治疗组Ⅱ的血清 HBV DNA 中位数 （median）变化如图1和图2中的∗号和●所示． 图1中∗为持续服用阿德福韦治疗96周患者 血清 HBV DNA 浓度变化图．可看出持续服药患者 血清 HBV DNA 的浓度可压制在试剂盒的基线值 （灵敏度下线）1000copies·mL －1以下．图2中的●为 前48周服用阿德福韦治疗第2个48周停药改服 用安慰剂治疗组Ⅱ组患者血清 HBV DNA 中位数 值变化图．可看出停药后患者血清 HBV DNA 浓度 迅速反弹． 因为正常肝细胞约有2×1011个正常人血浆 ·648· 北 京 科 技 大 学 学 报 第29卷
第6期 苏永美等：阿德福韦抗乙肝病毒感染治疗动力学模型 .649 10° 2k=1.1111>1, adu 、8956 10 而抗HBV治疗方程(2)的平衡点 2,0.0,9 是渐 近稳定的，这是由于 Ab(k-k2) =7.7778e-004<1. d(au+ak3+kik3+kiu) 其数值模拟HBV DNA的动力学轨道如图中曲线所 示，与服用阿德福韦治疗组Ⅱ的临床数据符合较 时间d 好，如图2所示，用阿德福韦治疗连续治疗组I患 图1I组患者血清HBV DNA中位数值96周的检测数据.实线 者的平均血清HBV DNA变化在48周(336d)至96 为CHB病毒动力学数学模型数值模拟I组1到8周的结果；虚 周(672d)期间保持在试剂盒的基线值（灵敏度下 线为49到96周的结果. 线)1000 copies'mL以下.本文仍用式(5)中参数 Fig.1 Median serum plasma virus HBV DNA levels through 96 weeks.The solid line is the I group's HBV DNA dynamic routs of 取值代入方程组(2)模拟336d至672d用阿德福韦 the HBV infection mathematical model from I to 48 weeks,and the 连续治疗的动力学，结果如图1中的虚线所示.在 dashed line is from 49 to9 weeks. 96周(672d)时HBV DNA浓度约为12.885 copies'mL1,此时若停药患者的HBV DNA仍会 103 治疗期 反弹期 最10'中 反弹，如上节所述，除非治疗延长到感染细胞的个 os 数小于1，否则停药后病毒还会反弹，进一步数值模 拟结果显示，需要延长治疗时间到5.6a, 10 103 上 3结论 102 实际上，HBV感染和抗HBV感染治疗的动力 学行为是十分复杂和令人困惑的.疗程多长、何时 084168252336420504588672 时间d 停药成为医疗难点，本文提出了一个由两个系统组 成的数学模型，该模型对慢性HBV感染的阿德福 图2【组患者血清HBV DNA中位数值96周的检测数据·实线 韦治疗的临床检测数据提供了一种可能的解释，特 为CHB病毒动力学数学模型数值模拟I组的结果， Fig.2 Median serum plasma virus HBV DNA levels through 96 别是该模型预测需要连续服用阿德福韦5.6α才能 weeks for the I group.The solid line is the II groups'HBV DNA 彻底清除HBV指标为中位数的患者体内的乙肝病 dynamic routs of the HBV infection mathematical model. 毒，需要更多、更精确的实验数据对HBV感染和抗 HBV感染动力学进行数学建模，对个体化的抗 约为30O0mL,故可假设每mL血浆中的HBV DNA 是由2×10/3000个肝细胞中的感染细胞产生的， HBV感染医疗的起点与终点提供可能的理论预测， 本文的模型将模拟2×10/3000个肝细胞的HBV 定性理解HBV动力学将有助于对患者设计优化的 治疗策略，本文研究结果表明，进一步开展HBV动 感染和抗病毒治疗动力学的， 力学的研究是有益的， 方程(1)~(3)中取参数组如下： {入，d,b,a,p,k,u,k1,k2,k3,k4,k5,ks= 参考文献 {4.6210×10,6.9315×10-3,7.6254×10-1 [1]Maddrey W C.Hepatitis B-an important public health issue.Clin 6.9315×10-3,1.5000×10-10,2.7270×10-1, Lab,2001,47:51 1.8000×10-1,0,2.7251×10-1,0, [2]徐葵花，乙型肝炎病毒基因型的临床研究进展。实用肝脏病 杂志，2004,7(1)：59 9.500×10-1,3.6113×10-9,3.6474×10-2} [3]李秀英·肝炎仍是我国排行第一位的传染（文摘）传染病信 (5) 息，1997,10(2)：349 则得到阿德福韦治疗HBeAg(一)CHV病毒动力学 [4]徐道振.我国病毒性肝炎的临床现状[EB/0L][2003-2-15] 数学模型.此时方程山)的平衡点合0，是不稳 http:/www.ganbing.net/disparticle.asp?classid=3&id= 15. 定的，因为 [5]Stephanos J.Hadziyannis M D.Nicolaos C.et al.Longtime
图1 Ⅰ组患者血清 HBV DNA 中位数值96周的检测数据．实线 为 CHB 病毒动力学数学模型数值模拟Ⅰ组1到48周的结果；虚 线为49到96周的结果． Fig．1 Median serum plasma virus HBV DNA levels through 96 weeks．The solid line is the Ⅰ group’s HBV DNA dynamic routs of the HBV infection mathematical model from1to48weeksand the dashed line is from49to96weeks． 图2 Ⅱ组患者血清 HBV DNA 中位数值96周的检测数据．实线 为 CHB 病毒动力学数学模型数值模拟Ⅱ组的结果． Fig．2 Median serum plasma virus HBV DNA levels through 96 weeks for the Ⅱ group．The solid line is the Ⅱ groups’HBV DNA dynamic routs of the HBV infection mathematical model． 约为3000mL故可假设每 mL 血浆中的 HBV DNA 是由2×1011／3000个肝细胞中的感染细胞产生的． 本文的模型将模拟2×1011／3000个肝细胞的 HBV 感染和抗病毒治疗动力学的． 方程（1）～（3）中取参数组如下： ｛λdbapkuk1k2k3k4k5k6｝＝ ｛4∙6210×1056∙9315×10－37∙6254×10－11 6∙9315×10－31∙5000×10－102∙7270×10－1 1∙8000×10－102∙7251×10－10 9∙500×10－13∙6113×10－93∙6474×10－2｝ （5） 则得到阿德福韦治疗 HBeAg（－） CHV 病毒动力学 数学模型．此时方程（1）的平衡点 λ d 00 是不稳 定的因为 λbk adu ＝1∙1111＞1 而抗 HBV 治疗方程（2）的平衡点 λ d 000 是渐 近稳定的这是由于 λb（ k－k2） d（ au＋ ak3＋k1k3＋k1u） ＝7∙7778e－004≪1． 其数值模拟 HBV DNA 的动力学轨道如图中曲线所 示与服用阿德福韦治疗组Ⅱ的临床数据符合较 好如图2所示．用阿德福韦治疗连续治疗组Ⅰ患 者的平均血清 HBV DNA 变化在48周（336d）至96 周（672d）期间保持在试剂盒的基线值（灵敏度下 线）1000copies·mL －1以下．本文仍用式（5）中参数 取值代入方程组（2）模拟336d 至672d 用阿德福韦 连续治疗的动力学结果如图1中的虚线所示．在 96 周 （672 d ） 时 HBV DNA 浓 度 约 为 12∙885 copies·mL －1此时若停药患者的 HBV DNA 仍会 反弹如上节所述除非治疗延长到感染细胞的个 数小于1否则停药后病毒还会反弹．进一步数值模 拟结果显示需要延长治疗时间到5∙6a． 3 结论 实际上HBV 感染和抗 HBV 感染治疗的动力 学行为是十分复杂和令人困惑的．疗程多长、何时 停药成为医疗难点．本文提出了一个由两个系统组 成的数学模型该模型对慢性 HBV 感染的阿德福 韦治疗的临床检测数据提供了一种可能的解释．特 别是该模型预测需要连续服用阿德福韦5∙6a 才能 彻底清除 HBV 指标为中位数的患者体内的乙肝病 毒．需要更多、更精确的实验数据对 HBV 感染和抗 HBV 感染动力学进行数学建模对个体化的抗 HBV 感染医疗的起点与终点提供可能的理论预测． 定性理解 HBV 动力学将有助于对患者设计优化的 治疗策略．本文研究结果表明进一步开展 HBV 动 力学的研究是有益的． 参 考 文 献 ［1］ Maddrey W C．Hepatitis B-an important public health issue．Clin Lab200147：51 ［2］ 徐葵花．乙型肝炎病毒基因型的临床研究进展．实用肝脏病 杂志20047（1）：59 ［3］ 李秀英．肝炎仍是我国排行第一位的传染（文摘）．传染病信 息199710（2）：349 ［4］ 徐道振．我国病毒性肝炎的临床现状［EB／OL ］．［2003－12－15］ http：∥www．ganbing．net／disparticle．asp？classid＝3＼＆id＝ 15． ［5］ Stephanos JHadziyannis M DNicolaos Cet al．Long-time 第6期 苏永美等： 阿德福韦抗乙肝病毒感染治疗动力学模型 ·649·
.650, 北京科技大学学报 第29卷 therapy with adefovior dipivoxil for HBeAg negative chronic hep- [8]Perelson A S.Modelling viral and immune system dynamics.Nat atitis B.New England J Med.2005.352(26):2673 Rev Immunol.2002(2):28 [6]Nowak M J.Bonhoeffer S.Hill A M,et al.Viral dynamics in hep- [9]Min L Q.Dong X S.Research on viral dynamic models of hepati- atitis B virus infection.Proc Natl Acad Sci USA.1996.93:4398 tis B virus infection.J Univ Sci Technol Beijing.2004.11(6): [7]Lau G K.Tsiang M.Hou J.et al.Combination theory with 572 Lamivudine and Famciclovir for chronic Hepatitis Binfected Chi- [10]Min L Q.Dong X S.A viral dynamie CNN model of hepatitis B nese patients:a viral dynamics study.Hepathology.2000.39. virus infection.Dyn Continuous Discrete Implusive Syst Ser B. 394 2006,13(c):35 Dynamic mathematical model for adefovir dipivoxil anti-HBV treatment SU Yongmei),MIN Lequan2),ZHUO Xinjian 1)Applied Science School.University of Science and Technology Beijing,Beijing 100083.China 2)Information Engineering School.University of Science and Technology Beijing.Beijing 100083.China 3)Information Engineering School,Beijing University of Posts and Telecommunications,Beijing 100876,China ABSTRACT Based on over 180 HBeAg negative patients anti-HBV infection therapy data of adefovir dipivoxil with placebo for an international co-operation research and the HBV infection dynamic model proposed by Nowak et al,a mathematical model consisting of two differential equation systems was built.This model provided a pos- sible interpretation of the curative effect of adefovir dipivoxil with placebo for HbeAg negative chronic HBV in- fection patients,particularly explaining why the plasma virus of the patients turnover after stopping the adefovir dipivoxil therapy.This model predicts the long time adefovir dipivoxil curative effect that the patients whose plasma HBV DNAs is near the median values need to prolong treatment time until 5.6 years to delete HBV virus in bodies.This research implies also that the popular treatment standard of HBV DNA<500copiesmLis too rough to evaluate the effectiveness for aniti-HBV infection therapy. KEY WORDS adefovir dipivoxil;anti-HBV;mathematical model;curative effect prediction
therapy with adefovior dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis BNew England J Med2005352（26）：2673 ［6］ Nowak M JBonhoeffer SHill A Met al．Viral dynamics in hepatitis B virus infection．Proc Natl Acad Sci USA199693：4398 ［7］ Lau G KTsiang MHou J．et al．Combination theory with Lamivudine and Famciclovir for chronic Hepatitis B-infected Chinese patients：a viral dynamics study．Hepathology200039： 394 ［8］ Perelson A S．Modelling viral and immune system dynamics．Nat Rev Immunol2002（2）：28 ［9］ Min L QDong X S．Research on viral dynamic models of hepatitis B virus infection．J Univ Sci Technol Beijing200411（6）： 572 ［10］ Min L QDong X S．A viral dynamic CNN model of hepatitis B virus infection．Dyn Continuous Discrete Implusive Syst Ser B 200613（c）：35 Dynamic mathematical model for adefovir dipivoxil ant-i HBV treatment SU Yongmei 12）MIN Lequan 12）ZHUO Xinjian 3） 1） Applied Science SchoolUniversity of Science and Technology BeijingBeijing100083China 2） Information Engineering SchoolUniversity of Science and Technology BeijingBeijing100083China 3） Information Engineering SchoolBeijing University of Posts and TelecommunicationsBeijing100876China ABSTRACT Based on over180HBeAg negative patients’ant-i HBV infection therapy data of adefovir dipivoxil with placebo for an international co-operation research and the HBV infection dynamic model proposed by Nowak et ala mathematical model consisting of two differential equation systems was built．This model provided a possible interpretation of the curative effect of adefovir dipivoxil with placebo for HbeAg negative chronic HBV infection patientsparticularly explaining why the plasma virus of the patients turnover after stopping the adefovir dipivoxil therapy．This model predicts the long time adefovir dipivoxil curative effect that the patients whose plasma HBV DNAs is near the median values need to prolong treatment time until5∙6years to delete HBV virus in bodies．This research implies also that the popular treatment standard of HBV DNA＜500copies·mL －1is too rough to evaluate the effectiveness for anit-i HBV infection therapy． KEY WORDS adefovir dipivoxil；ant-i HBV；mathematical model；curative effect prediction ·650· 北 京 科 技 大 学 学 报 第29卷