第五讲污染生态化学 、环境污染的分子毒理作用机制 1.国内外研究现状 1993年美国著名科学专栏评论家 Marshall在《 Science上 发表“毒理学进入分子水平”的专论。基因重组、核酸杂交、 PCR、DNA测序和一系列突变检测手段也被我国环境化学工作 者应用到外源化合物和环境致癌物引起的DNA损害、基因突
一、环境污染的分子毒理作用机制 1. 国内外研究现状 1993年 美国著名科学专栏评论家Marshall在《Science》上 发表“毒理学进入分子水平”的专论。基因重组、核酸杂交、 PCR、DNA测序和一系列突变检测手段也被我国环境化学工作 者应用到外源化合物和环境致癌物引起的DNA损害、基因突 第五讲 污染生态化学
变、加合物形成、基因多态、癌基因和抑癌基因等检测中。目 前环境污染物的分子毒理机制研究主要集中在以下几个方面 (1)毒物代谢酶 1998我国开始体内代谢外源物质有关酶的基因多态性研 究。至今,相继克隆出一系列重要的人类外源化学物代谢酶基 因,接连发现相应的变异等位基因,并推测其与表型上代谢多 态性和可能的环境风险程度相关联。近年来,研究最多的是细 胞色素P450(CYPs)酶系
变、加合物形成、基因多态、癌基因和抑癌基因等检测中。目 前环境污染物的分子毒理机制研究主要集中在以下几个方面： （1）毒物代谢酶 1998 我国开始体内代谢外源物质有关酶的基因多态性研 究。至今，相继克隆出一系列重要的人类外源化学物代谢酶基 因，接连发现相应的变异等位基因，并推测其与表型上代谢多 态性和可能的环境风险程度相关联。近年来，研究最多的是细 胞色素P450（CYPs）酶系
CYPs参与广泛的内源和外源化合物的合成与代谢,其对 药物的疗效、对化学致癌物的代谢活化及其基因多态性与癌的 关系等问题备受关注,研究较多的有1A1、2D6和2E1亚型 一般认为细胞色素P450酶系与人类癌症的关系十分密切, 大多数化学致癌物均需经CYPs代谢活化才能成为终致癌物发 挥致癌作用,如多环芳烃、黄曲霉素、芳胺、亚硝胺等。 研究表明:某些CYP亚型与肺癌敏感性相关,人外周血淋 巴细胞内CYP1A1水平与人群肺癌发病率呈正相关,在小鼠实 验中也得到证实
CYPs参与广泛的内源和外源化合物的合成与代谢，其对 药物的疗效、对化学致癌物的代谢活化及其基因多态性与癌的 关系等问题备受关注，研究较多的有 1A1、2D6和 2E1亚型。 一般认为细胞色素 P450酶系与人类癌症的关系十分密切， 大多数化学致癌物均需经CYPs代谢活化才能成为终致癌物发 挥致癌作用，如多环芳烃、黄曲霉素、芳胺、亚硝胺等。 研究表明：某些CYP亚型与肺癌敏感性相关，人外周血淋 巴细胞内CYP1A1水平与人群肺癌发病率呈正相关，在小鼠实 验中也得到证实
有人根据拟除虫菊酯类农药在体内的代谢调节,利用分子 生物学技术,对大鼠脑、肝组织P450及P4502B12132亚型进 行检测,发现氰戊菊酯除诱导脑、肝组织P450含量和 NADPH P450还原酶活性外,P4502B1/2B2mRNA表达明显增加。由于 正常情况下大鼠脑、肝组织中P4502B1/2B2表达很低,因而推 测氰戊菊酯对该亚型P450的诱导,可能干扰机体对内、外源化 合物的正常代谢,从而产生毒作用。 近年来,深入研究了有机磷和拟除虫菊酯杀虫剂的神经毒
有人根据拟除虫菊酯类农药在体内的代谢调节，利用分子 生物学技术，对大鼠脑、肝组织 P450及 P450 2B1/2132亚型进 行检测，发现氰戊菊酯除诱导脑、肝组织P450含量和NADPHP450还原酶活性外，P450 2B1/2B2mRNA表达明显增加。由于 正常情况下大鼠脑、肝组织中P450 2B1/2B2表达很低，因而推 测氰戊菊酯对该亚型P450的诱导，可能干扰机体对内、外源化 合物的正常代谢，从而产生毒作用。 近年来，深入研究了有机磷和拟除虫菊酯杀虫剂的神经毒
性机制,表明这些化合物可通过影响神经递质代谢,引起神经 元功能变化,涉及神经组织的钙浓度、谷氨酸、B氨基丁酸 磷脂酶C和蛋白激酶C等。有机磷农药的毒理作用主要是该化 合物与AChE结合后形成磷酸化胆碱酯酶,从而失去酶分解乙 酰胆碱的能力,造成神经递质ACh的堆积,产生毒作用。 氧化乐果和乐果可缩短n型乙酰胆碱受体( nAChR)通道 开放时间,降低开放频率。乙酸甲胺磷和甲胺磷在体外对人红 细胞膜和大鼠大脑皮层突触体膜AChE活力均有不同程度的抑
性机制，表明这些化合物可通过影响神经递质代谢，引起神经 元功能变化，涉及神经组织的钙浓度、谷氨酸、-氨基丁酸、 磷脂酶C和蛋白激酶C等。有机磷农药的毒理作用主要是该化 合物与AChE结合后形成磷酸化胆碱酯酶，从而失去酶分解乙 酰胆碱的能力，造成神经递质ACh的堆积，产生毒作用。 氧化乐果和乐果可缩短n型乙酰胆碱受体（nAChR）通道 开放时间，降低开放频率。乙酸甲胺磷和甲胺磷在体外对人红 细胞膜和大鼠大脑皮层突触体膜AChE活力均有不同程度的抑