2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)，是治疗NSCLC特异性靶向药物。口EGFR基因突变（点突变或小片段缺失突变）与吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破基因突变病人：NSCLC有效率>90%无突变病人：NSCLC有效率<10%N Engl J Med, 2004.350(21): 2129-39.(IF=40.016)Science, 2004.304(5676):1497-500.(lF=29.162)
2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子 受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨 酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)，是治疗NSCLC特 异性靶向药物。 EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替 尼的疗效密切相关，获重大突破。 基因突变病人： NSCLC有效率>90% 无突变病人： NSCLC有效率<10% N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
二、1遗传变异与药物反应的差异湘雅医
二、遗传变异与药物反应的差异
1.细胞色素P450酶系基因多态性细胞色素P450酶系(cytochromep450,CYP450)由一群基因超家族编码的酶蛋白组成。它参与临床上90%以上的药物代谢。因此P450基因多态性是造成不同个体药物代谢差异的基础。涉及体内大多数药物代谢的CYP主要有3个基因家族CYP1、CYP2、CYP3。CYP450分子构象
1.细胞色素P450酶系基因多态性 细胞色素 P450 酶 系 (cytochrome p450, CYP450) 由一群基因超家族编码的酶 蛋白组成。它参与临床上90% 以上的药物代谢。 因 此 ， P450基因多态性是造成不同 个体药物代谢差异的基础。 涉及体内大多数药物代谢的 CYP 主要有 3 个基因家族 CYP1、CYP2、CYP3。 CYP450分子构象
与药物作用相关的基因多态性很多均表现基因剂量效应基因组基因基因多态性药物靶点药物代谢酶药物转运体药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异
药物代谢动力学 药物效应动力学 药物效应和毒性差异 基因组 基因多态性 药物代谢酶 药物转运体 药物靶点 基因 与药物作用相关的基因多态性很多均表现基因剂量效应
YP450超家族中各酶的基因多态性2E13ACYPs1A12A62B62C82C92C192D6<115513-1528-401.5-2.57占肝CYP总量的%520-2545-6019-20在药物代谢中所占%*2,*3,*2,*3*2,*3,**3,*4,*5,导致慢代谢的重要突变4,*5410,*17<1%5-20%1-2%中国（黄种)人（PM）<1%2-6%5-10%白人(PM)<1%2-7%0-19%黑人（PM）*2×N导致极快代谢的突变(N=2,3,4,5,13)1%中国(黄种)人（UM)1-7%白人（UM）20-29%黑人（UM）（埃塞俄比亚)
CYP450超家族中各酶的基因多态性 CYPs 1A1 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 3A 占肝CYP总量的% 13-15 4 <1 - 15 5 1.5-2.5 7 28-40 在药物代谢中所占% 5 - - 19-20 20-25 1 45-60 导致慢代谢的重要突变 - - - *2,*3,* 4 *2,*3 , *2,*3,* 4,*5 *3,*4,*5,* 10,*17 - - 中国(黄种)人（PM） - - - - <1% 5-20% 1-2% - - 白人(PM) - - - - <1% 2-6% 5-10% - - 黑人（PM） - - - - <1% 2-7% 0-19% - - 导致极快代谢的突变 - - - - - - *2N (N=2,3,4, 5,13) - - 中国(黄种)人（UM） - - - - - - 1% - - 白人(UM) - - - - - - 1-7% - - 黑人（UM）(埃塞俄 比亚) - - - - - - 20-29% - -