小板凳社区收集 xiaobandeng. com 部署不仅可以完善该科学战略部署链,而且可以充分利用其它项目的研究成果并 同时为其它项目研究提供技术平台、筛选靶标和理论基础。 总之,开展药靶的硏究是创新药物研究和开发的源泉,深入研究有望在药物 的研究和开发方面获得突破性进展,实现我国的药物研究源头创新的飞跃发 展,进而解决13亿人民治病用药的社会和经济问题。药靶筛选和功能研究 是特异性高效,低毒药物发现的前提。该研究有望在药物作用的特异性这 关键科学问题上获得重大突破 内外研究现状及发展趋势 1.研究背景 传统的药靶发现方法一般是通过有显著药理作用的药物,经过分子药理学研 究,最终认识药靶。在这一过程中,发现有药理作用的药物是瓶颈。虽然也可以 通过动物实验发现有药理作用的化合物,但由于规模、速度和耗费等因素的限制, 这一过程很难实现大规模和高效率, 随着生物化学及分子生物学技术的发展人们对疾病认识达到了分子水平,并 发现了一批新的药靶,从而使基于机理的药物发现成为可能。此时,以靶标为基 础的药物筛选包括模型的建立及化合物的合成和收集,成了新药研究的瓶颈,因 此大量的靶标并没有的到充分的利用。随后出现的高通量和超高通量筛选和组合 化学技术很好地解决了上述难题,并确实发现了一批很好的新药。为数不多的靶 标和成千上万的化合物库很快被筛了无数遍,利用价值越来越小,于是新的药靶 的发现很快又成了新药研究和开发的瓶颈。科学家特别是制药公司很快把目光集 中到新药靶发现这个瓶颈上。此时,也是人类基因组计划研究如火如荼的阶段, 于是药物学家和分子生物学家很快就找到了共同的兴奋点一从人类基因组中寻 找疾病相关基因和药靶。为实现这一目标,大量基因特别是疾病相关基因被申请 专利,有的还被高价出售给制药公司等,如肥胖基因和端粒酶基因等。但并不是 所有的疾病相关基因都能成为药靶,如肥胖基因目前就被人为很难成为药靶。理 想的药靶不仅要在疾病的发生和发展中扮演关键( causative)的角色,而且还有具 备可药性( drugability),否则只能是一个疾病标志物而已。因此,药靶的发现和功 能验证成了基因组学特别是功能基因组学和药物学领域共同的研究热点,从而也 产生了一门新的交叉学科,即基因组药物学。 基因组药物学在生物技术和医药工业界掀起了前所未有的高潮,很多大的制 药公司与实验室看到了它的潜在商机,纷纷投入巨资。在短短几年内,已经先后 有多家联合体形成,其中的10多家涉及基因组药物学在药物研究和开发中的应 用 2.研究进展 基因组学及相关学科和技术的发展提供了连数学家们都感到恐惧的海量生物信 息。面对如此多的信息资源,科学家们在经历了短暂的激动之后,随之而来的便
小板凳社区收集 xiaobandeng.com 部署不仅可以完善该科学战略部署链，而且可以充分利用其它项目的研究成果并 同时为其它项目研究提供技术平台、筛选靶标和理论基础。 总之，开展药靶的研究是创新药物研究和开发的源泉，深入研究有望在药物 的研究和开发方面获得突破性进展，实现我国的药物研究源头创新的飞跃发 展，进而解决 13 亿人民治病用药的社会和经济问题。药靶筛选和功能研究 是特异性高效，低毒药物发现的前提。该研究有望在药物作用的特异性这一 关键科学问题上获得重大突破。 二、 内外研究现状及发展趋势 1．研究背景 传统的药靶发现方法一般是通过有显著药理作用的药物，经过分子药理学研 究，最终认识药靶。在这一过程中，发现有药理作用的药物是瓶颈。虽然也可以 通过动物实验发现有药理作用的化合物，但由于规模、速度和耗费等因素的限制， 这一过程很难实现大规模和高效率。 随着生物化学及分子生物学技术的发展人们对疾病认识达到了分子水平，并 发现了一批新的药靶，从而使基于机理的药物发现成为可能。此时，以靶标为基 础的药物筛选包括模型的建立及化合物的合成和收集，成了新药研究的瓶颈，因 此大量的靶标并没有的到充分的利用。随后出现的高通量和超高通量筛选和组合 化学技术很好地解决了上述难题，并确实发现了一批很好的新药。为数不多的靶 标和成千上万的化合物库很快被筛了无数遍，利用价值越来越小，于是新的药靶 的发现很快又成了新药研究和开发的瓶颈。科学家特别是制药公司很快把目光集 中到新药靶发现这个瓶颈上。此时，也是人类基因组计划研究如火如荼的阶段， 于是药物学家和分子生物学家很快就找到了共同的兴奋点─从人类基因组中寻 找疾病相关基因和药靶。为实现这一目标，大量基因特别是疾病相关基因被申请 专利，有的还被高价出售给制药公司等，如肥胖基因和端粒酶基因等。但并不是 所有的疾病相关基因都能成为药靶，如肥胖基因目前就被人为很难成为药靶。理 想的药靶不仅要在疾病的发生和发展中扮演关键(causative)的角色，而且还有具 备可药性(drugability)，否则只能是一个疾病标志物而已。因此，药靶的发现和功 能验证成了基因组学特别是功能基因组学和药物学领域共同的研究热点，从而也 产生了一门新的交叉学科，即基因组药物学。 基因组药物学在生物技术和医药工业界掀起了前所未有的高潮，很多大的制 药公司与实验室看到了它的潜在商机，纷纷投入巨资。在短短几年内，已经先后 有多家联合体形成，其中的 10 多家涉及基因组药物学在药物研究和开发中的应 用。 2．研究进展 基因组学及相关学科和技术的发展提供了连数学家们都感到恐惧的海量生物信 息。面对如此多的信息资源，科学家们在经历了短暂的激动之后，随之而来的便 6
小板凳社区收集 xiaobandeng. com 是茫然。如何利用这些宝贵的信息资源成了后基因组或者说功能基因组时代的重 要科学问题,正是在这种背景下产生了生物信息学、生物芯片、酵母双杂交等 系列高通量研究新技术。这些技术不仅在基因组学特别是功能基因组学研究中发 挥了重要的作用,而且也是目前药靶发现和验证的核心技术手段。 生物芯片技术经过几年的发展在特异性和灵敏度等方面已基本能够满足基 因表达和SNP的研究的要求,并已开始应用于新药靶的寻找和基因多态性的研 究。有报导利用基因芯片发现Ⅱ-13在L428及KMH2细胞系表达异常升高 从而提示Ⅱ-13及其信号转导途径,可能成为治疗何杰金氏病的重要靶标。史克 公司利用生物信息学方法,发现了一个治疗骨质疏松的药靶“ Cathepsin K”。通 过建立P2Y1基因敲除模型和利用选择性PY1拮抗剂研究证实PY1受体是抗 血栓药的药靶。抗体技术也是药靶发现的有效途径之一,利用该技术成功的发现 了抑制血管生成的抗肿瘤药靶KDR和vEGF。通过鞘内给予靶向河豚毒素抗性 的钠离子通道NaV1.8的特异反义寡核苷酸,可以降低相应神经元的钠电流,减 轻神经损伤引起的神经性疼痛,证实了NaV1.8可以作为治疗神经性疼痛特异的 分子靶。最近发展的RNAi技术比 ASODN特异性更强,已阐明大量基因功能, 也可用于药靶验证。m1受体选择性激动剂AC-42的发现证实了化学基因组学策 略的价值。AC-42表现出单一的受体结合作用,其结合位点不同于乙酰胆碱的结 合位点,且为AC-42显示特异性m1受体激动作用所必需。这一m1受体特异激 动剂的出现,就有可能在药理学上证实不同疾病状态下毒蕈碱m1受体的功能。 大量的研究发现药靶、转运蛋白及代谢酶基因的多态性是影响药物疗效和 毒副作用的重要因素之一。这种多态性差异可以影响化疗药物对肿瘤患者的疗效 和毒性。严重毒性常与药物代谢酶基因的突变相关。最近研究发现,亚甲基四氢 叶酸还原酶( MTHER)的C67丌T突变可能改变环磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶 伍用方案对患者的治疗效果。预计在未来3-5年内应用患者的遗传信息能更精 确预测患者对现有一些药物严重不良反应的危险性;在未来的5-10年内能更精 确预测患者如何从个体化治疗中获得益处。 总体看,与国际水平比较,国内基因组药物学和药靶的研究还有较大差距,处于非常初步的 阶段。但在某些相关科学和技术研究领域也已有相当好的工作基础和条件,甚至有一定的国 际影响。我国科学家完成了1%的人类基因组计划,发现了几个有国际影响的新基因;完成 了若干病原微生物的全基因组测序。国内多家单位还分析了胎肝、神经及肾上腺等人类代表 性组织的cDNA序列,获得了大量有价值得的EST结构和功能信息。国家自然科学基金和 国家863还启动了基因组学和功能基因组学等一系列重大课题。在肿瘤、心血管、传染病 精神和神经及衰老等重大疾病的发病机理研究方面也取得了诸多可喜的研究成果。在国家 各类科研项目的资助下,已经建立了相当完善的生物信息学研究技术平台,并正 在基因功能分析等领域发挥着重大作用。生物芯片技术日趋成熟,一系列用于表 达谱分析、基因分型及药物筛选的基因和蛋白芯片已经开始投入使用。发现了系 列抗肿瘤等生物活性的反义核酸并建立了比较成熟的用RNAⅰ进行基因功能研 究的技术平台。在遗传药理学领域也有多年的工作积累,取得了一系列有国际影
小板凳社区收集 xiaobandeng.com 是茫然。如何利用这些宝贵的信息资源成了后基因组或者说功能基因组时代的重 要科学问题，正是在这种背景下产生了生物信息学、生物芯片、酵母双杂交等一 系列高通量研究新技术。这些技术不仅在基因组学特别是功能基因组学研究中发 挥了重要的作用，而且也是目前药靶发现和验证的核心技术手段。 生物芯片技术经过几年的发展在特异性和灵敏度等方面已基本能够满足基 因表达和 SNP 的研究的要求，并已开始应用于新药靶的寻找和基因多态性的研 究。有报导利用基因芯片 发现 IL-13 在 L428 及 KM H2 细胞系表达异常升高， 从而提示 IL-13 及其信号转导途径，可能成为治疗何杰金氏病的重要靶标。史克 公司利用生物信息学方法，发现了一个治疗骨质疏松的药靶“Cathepsin K”。通 过建立 P2Y1 基因敲除模型和利用选择性 P2Y1 拮抗剂研究证实 P2Y1 受体是抗 血栓药的药靶。抗体技术也是药靶发现的有效途径之一，利用该技术成功的发现 了抑制血管生成的 抗肿瘤药靶 KDR 和 VEGF。通过鞘内给予靶向河豚毒素抗性 的钠离子通道 NaV1.8 的特异反义寡核苷酸，可以降低相应神经元的钠电流，减 轻神经损伤引起的神经性疼痛，证实了 NaV1.8 可以作为治疗神经性疼痛特异的 分子靶。最近发展的 RNAi 技术比 ASODN 特异性更强，已阐明大量基因功能， 也可用于药靶验证。m1 受体选择性激动剂 AC-42 的发现证实了化学基因组学策 略的价值。AC-42 表现出单一的受体结合作用，其结合位点不同于乙酰胆碱的结 合位点，且为 AC-42 显示特异性 m1 受体激动作用所必需。这一 m1 受体特异激 动剂的出现，就有可能在药理学上证实不同疾病状态下毒蕈碱 m1 受体的功能。 大量的研究发现药靶、转运蛋白及代谢酶 基因的多态性是影响药物疗效和 毒副作用的重要因素之一。这种多态性差异可以影响化疗药物对肿瘤患者的疗效 和毒性。严重毒性常与药物代谢酶基因的突变相关。最近研究发现，亚甲基四氢 叶酸还原酶(MTHER)的 C677T 突变可能改变环磷酰胺、甲氨喋呤和 5-氟尿嘧啶 伍用方案对患者的治疗效果。预计在未来 3－5 年内应用患者的遗传信息能更精 确预测患者对现有一些药物严重不良反应的危险性；在未来的 5－10 年内能更精 确预测患者如何从个体化治疗中获得益处。 总体看，与国际水平比较，国内基因组药物学和药靶的研究还有较大差距，处于非常初步的 阶段。但在某些相关科学和技术研究领域也已有相当好的工作基础和条件，甚至有一定的国 际影响。我国科学家完成了 1%的人类基因组计划，发现了几个有国际影响的新基因；完成 了若干病原微生物的全基因组测序。国内多家单位还分析了胎肝、神经及肾上腺等人类代表 性组织的 cDNA 序列，获得了大量有价值得的 EST 结构和功能信息。国家自然科学基金和 国家 863 还启动了基因组学和功能基因组学等一系列重大课题。在肿瘤、心血管、传染病、 精神和神经及衰老等重大疾病的发病机理研究方面也取得了诸多可喜的研究成果。在国家 各类科研项目的资助下，已经建立了相当完善的生物信息学研究技术平台，并正 在基因功能分析等领域发挥着重大作用。生物芯片技术日趋成熟，一系列用于表 达谱分析、基因分型及药物筛选的基因和蛋白芯片已经开始投入使用。发现了系 列抗肿瘤等生物活性的反义核酸并建立了比较成熟的用 RNAi 进行基因功能研 究的技术平台。在遗传药理学领域也有多年的工作积累，取得了一系列有国际影 7
小板凳社区收集 xiaobandeng. com 响的研究成果。国家自然自然科学基金还适时启动了药物基因组学和病毒与宿主 相互作用的重点项目。此外,针对国际基因组药物学的发展,我国还举办了两次 全国和国际性的专题学术研讨会。 3.发展趋势 基因组药物学理论体系正在酝酿和形成的过程中,并有可能促进一系列相关 新学科和新理论的形成,产生一个新的科学探索热点和经济增长点。未来基因组 药物学的的发展趋势将包括以下几个方向。 疾病治疗特别是多基因相关疾病的治疗将向多靶标发展:生命和疾病是一个 非常复杂的生理和病理过程,其中涉及到多基因、多通路多途径的分子功能 网络相互作用的过程,如肿瘤的发生和发展就涉及到细胞增殖和凋亡、细胞 周期、细胞迁移及血管生成等多个环节的交互作用,想通过单一靶标的作用 实现理想的治疗效果是非常困难的。因此,针对多基因疾病相关的“分子群” 寻找组合式药靶将成为未来此类疾病药物研究和开发及治疗的重要发展方 向 靶标特别是药物受体研究向亚型发展:虽然人们早已发现了药物受体存在功能有 差异的不同亚型,但缺乏大规模系统研究。随着其结构和功能研究的不断深入, 越来越多的靶分子亚型特别是受体亚型将会出现,如现已发现在基因水平上,5 羟色胺受体至少有14个亚型。亚型结构和功能的特异性研究对于高选择性和低 副作用药物特别是手性药物的设计具有重要的指导意义。 基因多态性与药物反应差异的问题开始引起重视:药物反应个体差异是临床常见 的问题。遗传药理学研究已经证明这与人类不同民族和个体的基因多态性特别是 单核苷酸多态性(SNP)密切相关。人类基因组计划特别是比较基因组学的研究证 明SNP存在的普遍性后,国际学术和制药界对此研究达到高潮,但是目前的研究 多是把目标集中在SNP的发现上,少系统和完整的某一个或一类药物相关SNP研 究的资料报导。这种研究方式很难在短期内在指导临床用药方面发挥重大的作 用。未来的研究将集中在阐明同一基因和不同基因中多个功能相关的SNP之间的 交互作用对药物疗效和毒副做用的综合影响。 感染性疾病特别是新型病毒感染性疾病治疗的靶标将向宿主发展:耐药是以微生 物为靶的感染性疾病药物治疗面临的最严重问题,疫苗是一个重要的发展方向 但有两个关键问题:一是目前只有部分微生物可以制备有效的疫苗;二是治疗性 疫苗还不太成熟。因此未来感染性疾病治疗小分子药靶标的研究和发展方向将是 从宿主细胞中寻找感染相关的关键分子并阐明其与病毒感染的关系 药靶特别是高特异性药靶的选择将由胞膜向胞内转移:鉴于受体信号转导在胞内 有多条通路和环节,仅将药靶的发现局限在细胞膜上的受体是很不合理的,从细 胞内寻找药靶不仅可以提供更多的可能性而且功能也会更特异,因为与细胞膜受 体相比这些分子处于更下游,功能可能更专 4.参考文献 (1)Cao M, Kobel PA, Morshedi MM, et al. Defining the Bacillus subtilis sigma(W)regulation: a
小板凳社区收集 xiaobandeng.com 响的研究成果。国家自然自然科学基金还适时启动了药物基因组学和病毒与宿主 相互作用的重点项目。此外，针对国际基因组药物学的发展，我国还举办了两次 全国和国际性的专题学术研讨会。 3． 发展趋势 基因组药物学理论体系正在酝酿和形成的过程中，并有可能促进一系列相关 新学科和新理论的形成，产生一个新的科学探索热点和经济增长点。未来基因组 药物学的的发展趋势将包括以下几个方向。 z 疾病治疗特别是多基因相关疾病的治疗将向多靶标发展：生命和疾病是一个 非常复杂的生理和病理过程，其中涉及到多基因、多通路多途径的分子功能 网络相互作用的过程，如肿瘤的发生和发展就涉及到细胞增殖和凋亡、细胞 周期、细胞迁移及血管生成等多个环节的交互作用，想通过单一靶标的作用 实现理想的治疗效果是非常困难的。因此，针对多基因疾病相关的“分子群” 寻找组合式药靶将成为未来此类疾病药物研究和开发及治疗的重要发展方 向。 靶标特别是药物受体研究向亚型发展：虽然人们早已发现了药物受体存在功能有 差异的不同亚型，但缺乏大规模系统研究。随着其结构和功能研究的不断深入， 越来越多的靶分子亚型特别是受体亚型将会出现，如现已发现在基因水平上，5 －羟色胺受体至少有14个亚型。亚型结构和功能的特异性研究对于高选择性和低 副作用药物特别是手性药物的设计具有重要的指导意义。 基因多态性与药物反应差异的问题开始引起重视：药物反应个体差异是临床常见 的问题。遗传药理学研究已经证明这与人类不同民族和个体的基因多态性特别是 单核苷酸多态性(SNP)密切相关。人类基因组计划特别是比较基因组学的研究证 明SNP存在的普遍性后，国际学术和制药界对此研究达到高潮，但是目前的研究 多是把目标集中在SNP的发现上，少系统和完整的某一个或一类药物相关SNP研 究的资料报导。这种研究方式很难在短期内在指导临床用药方面发挥重大的作 用。未来的研究将集中在阐明同一基因和不同基因中多个功能相关的SNP之间的 交互作用对药物疗效和毒副做用的综合影响。 感染性疾病特别是新型病毒感染性疾病治疗的靶标将向宿主发展：耐药是以微生 物为靶的感染性疾病药物治疗面临的最严重问题，疫苗是一个重要的发展方向， 但有两个关键问题：一是目前只有部分微生物可以制备有效的疫苗；二是治疗性 疫苗还不太成熟。因此未来感染性疾病治疗小分子药靶标的研究和发展方向将是 从宿主细胞中寻找感染相关的关键分子并阐明其与病毒感染的关系。 药靶特别是高特异性药靶的选择将由胞膜向胞内转移：鉴于受体信号转导在胞内 有多条通路和环节，仅将药靶的发现局限在细胞膜上的受体是很不合理的，从细 胞内寻找药靶不仅可以提供更多的可能性而且功能也会更特异，因为与细胞膜受 体相比这些分子处于更下游，功能可能更专一。 4．参考文献 (1) Cao M, Kobel PA, Morshedi MM, et al. Defining the Bacillus subtilis sigma(W) regulation: a 8
小板凳社区收集 xiaobandeng. com comparative analysis of promoter consensus search, run-off transcription/macroarray analysis(ROMA), and transcriptional profiling approaches. J Mol BioL, 2001, 313(4): 903-19 (2) Markstein M, Markstein P, Markstein V, et al. Genome-wide analysis of clustered dorsal binding sites identifies putative target genes in the Drosophila embryo. Pro Natl Acad Sci UsA,2002,99(2):763-8 (3)Kloos DU, Choi C, Wingenderf E The TGF-beta- Smad network: introducing bioinformatics tools. Trends Genet, 2002, 18(2): 96-103 (4)Read TD, Gill SR, Tettelin H, et al. Finding drug targets in microbial genomes. Drug Discov Today,2001,6(17):887-892 (5)Innocenti F, Ratain MJ. Update on pharmacogenetics in cancer chemotherapy. Eur J Cancer, 2002,38(5)639-6 (6) Werner T. Cluster analysi promoter modeling as bioinformatics tools for the indentification of target from expression array data. Pharmacogenomics, 1,2(1)25-36 (7) Tornell J, Snaith M. Transgenic systems in drug discovery: from target identification to humanized mice. Drug Discov Today, 2002, 7(8): 461-470 (8)Gachet C ADP receptors of platelets and their inhibition. Thromb Haemost 2001 86(1): 222-3 (9)Rosen LS. Clinical experience with angiogenis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor(VEGF) blockers. Cancer ControL, 2002, 9(2 Suppl): 36-44 (10)Lai J, Gold MS, Kim CS, et al. Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1. 8. Pain, 2002, 95(1-2): 143-52 (11)Croston GE. Functional cell-based uHTS in chemical genomic drug discovery. Trends Biotechnol,2002,20(3):110-115 interactions: insight into structure-based ligand design.J Med Chem, 2002, 45(7): 1412-0or (12)Huo S, Wang J, Cieplak P, et al. Dynamics and free energy analyses of cathepsin D-inhibi (13)Pattabiraman N. Analysis of ligand-macromolecule contacts: computational methods. Curr Med chen,2002,9(5)609-621 (14) Hirono S. An introduction to the computer-aided structure-based drug design-applications of bioinformatics to drug discovery. Rinsho Byori, 2002 50(1): 45-51 (15) Dahl SG Edvardsen O, Kristiansen K, et al. Bioinformatics and receptor mechanisms of drugs. Biotechnol Annu Rev. 2001, 7: 165-177 (16) Rothberg BEG The use of animal models in expression pharmacogenomic analyses Pharmacogenomics J, 2001, 1(1): 48-5 (17)Bugelski PJ. Gene expression profiling for pharmaceutical toxicology screening. Curr Opin Drug Discov Devel, 2002, 5(1): 79-89 (18)Los G Yang F, Samimi G, et al. Using mRNA expression profiling to determine anticancer drug efficancy. Cytometry, 2002, 47(1): 66-71 (19)Zembutsu H, Ohnishi Y, Tsunoda T, et al. Genome-wide cDNA microarray screening to correlate gene expression profiles with sensitivity of 85 human cancer xenografts to anticancer drugs. Cancer Res, 2002, 62(2): 518-27 (20)Raucy J L, Allen S W. Recent advances in P450 research. Pharmacogenomics J 200 lIssue 3: 178-86 (21)Adam Gl. The development of pharmacogenomic models to predict drug response. Curr Opin Drug Discov Devel, 2001, 4(3): 296-300 (22)Chen X, Ji ZL, Chen YZ. TTD: therapeutic target database. Nucleic Acids Res, 2002,30(1)412-5 三、总体目标、五年目标 1.总体目标
小板凳社区收集 xiaobandeng.com comparative analysis of promoter consensus search., run-off transcription/macroarray analysis(ROMA), and transcriptional profiling approaches. J Mol Biol, 2001,313(4):903-19 (2) Markstein M, Markstein P, Markstein V, et al. Genome-wide analysis of clustered dorsal binding sites identifies putative target genes in the Drosophila embryo. Pro Natl Acad Sci USA, 2002,99(2):763-8 (3) Kloos DU, Choi C, Wingenderf E. The TGF-beta- Smad network: introducing bioinformatics tools.Trends Genet, 2002,18(2):96-103 (4) Read TD, Gill SR, Tettelin H,et al. Finding drug targets in microbial genomes. Drug Discov Today，2001，6（17）：887-892 (5) Innocenti F, Ratain MJ. Update on pharmacogenetics in cancer chemotherapy. Eur J Cancer, 2002, 38(5):639-644 (6) Werner T. Cluster analysis and promoter modeling as bioinformatics tools for the indentification of target genes from expression array data. Pharmacogenomics, 2001,2(1):25-36 (7) Tornell J, Snaith M. Transgenic systems in drug discovery: from target identification to humanized mice. Drug Discov Today,2002, 7(8):461-470 (8) Gachet C.ADP receptors of platelets and their inhibition.Thromb Haemost 2001 86 (1):222-3 (9) Rosen LS. Clinical experience with angiogenis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor (VEGF) blockers. Cancer Control,2002, 9( 2 Suppl):36-44 (10) Lai J, Gold MS, Kim CS, et al. Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain, 2002, 95(1-2):143-52 (11) Croston GE. Functional cell-based uHTS in chemical genomic drug discovery. Trends Biotechnol, 2002,20(3):110-115 (12) Huo S, Wang J, Cieplak P, et al. Dynamics and free energy analyses of cathepsin D-inhibitor interactions: insight into structure-based ligand design.J Med Chem, 2002 ,45(7):1412-9 (13) Pattabiraman N. Analysis of ligand-macromolecule contacts: computational methods. Curr Med Chem, 2002,9(5):609-621 (14) Hirono S. An introduction to the computer-aided structure-based drug design-applications of bioinformatics to drug discovery. Rinsho Byori, 2002,50(1):45-51 (15) Dahl SG, Edvardsen O, Kristiansen K, et al. Bioinformatics and receptor mechanisms of psychotropic drugs. Biotechnol Annu Rev, 2001,7:165-177 (16) Rothberg BEG. The use of animal models in expression pharmacogenomic analyses. Pharmacogenomics J,2001,1(1):48-58 (17) Bugelski PJ. Gene expression profiling for pharmaceutical toxicology screening. Curr Opin Drug Discov Devel, 2002, 5(1):79-89 (18) Los G, Yang F, Samimi G, et al. Using mRNA expression profiling to determine anticancer drug efficancy. Cytometry,2002, 47(1):66-71 (19) Zembutsu H, Ohnishi Y, Tsunoda T, et al. Genome-wide cDNA microarray screening to correlate gene expression profiles with sensitivity of 85 human cancer xenografts to anticancer drugs. Cancer Res, 2002, 62(2):518-27 (20) Raucy J L, Allen S W. Recent advances in P450 research.Pharmacogenomics J 2001 1Issue 3:178-86 (21) Adam GI. The development of pharmacogenomic models to predict drug response. Curr Opin Drug Discov Devel, 2001, 4(3):296-300 (22) Chen X, Ji ZL, Chen YZ. TTD: therapeutic target database. Nucleic Acids Res, 2002,30(1):412-5 三、总体目标、五年目标 1．总体目标 9
小板凳社区收集 xiaobandeng. com 通过上述研究建立我国特色的药靶发现和验证的综合性技术平台,发现若干 功能明确的药靶。为创新药物的硏究、开发及临床合理用药提供新型靶标和理论 依据;培养一支药物基因组学研究人才队伍,为我国创新药物的研究、开发乃至 临床个体化医疗打下坚实的学科、人才、理论和技术基础。 2.五年目标 预期目标: 建立一系列药靶筛选和功能研究技术平合:建立以生物信息学和生物芯片 化学基因组学和病毒感染基因组学为基础的药靶高通量筛选技术平台;在分 子、细胞、动物及人体水平上,建立以生物芯片、反义核酸/RNAi、转基因 和基因敲除等技术为核心的系统的药靶验证技术平台。 建立“组合药靶”的发现策略:基于生命是一个复杂的过程和体系,疾病是 由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和 病理现象,提出“组合药靶”的药靶发现策略,验证并完善组合药靶策略的 可行性。这一策略的核心思想是:从基因功能网络中筛选疾病特异相关的基 因组合,并验证以这些特异性基因组合为靶进行药物筛选的可行性及机理, 如果被证明可行,则这些特异性分子组合即称为“组合药靶”。 建立药靶发现的生物信息学知识系统:整合结构生物学和功能基因组学的信 息资源,建立相应的药靶发现生物信息系统学知识系统,包括数据库、药靶 筛选和验证的新算法、新理论等。完成具自有知识产权的人类蛋白组电子字 典1项( human protein dictionary)、二级数据库3-5个和新算法2-3个; 发现若干新型药靶:(1)通过生物信息学手段分析,初步筛选出1000-3000 个潜在药靶,300-500个可供进一步实验验证的候选药靶;(2)通过系统筛选 和功能验证,获得3-5个(组)可供抗肿瘤或抗病毒药物筛选的药靶和“组 合药靶”;(3)发现2-3个与疗效和毒副作用有关的功能多态性SNP 四、拟解决的关键科学问题和主要研究内容 1.拟解决的关键科学问题 药靶的发现是新药研究和开发的瓶颈。围绕这个问题,本项研究拟解决以下 三方面的科学问题:(1)药靶的特异性问题:一个功能和疾病相关基因能否成为 药靶与许多因素有关,理想的药靶必须在疾病发生和发展中扮演重要角色且与其 在正常细胞中的功能有明显区别。如何发现特异性药靶并阐明其作用机理是本项 目要解决的核心科学问题之一;(2)药靶的可药性问题:并不是所有的疾病相关 基因都能够成为药靶,只有那些即能与药物发生相互作用又能引起药物效应的基 因才能成为药靶,阐明药靶的可药性特点和规律是本项目拟解决的另一关键科学
小板凳社区收集 xiaobandeng.com 通过上述研究建立我国特色的药靶发现和验证的综合性技术平台，发现若干 功能明确的药靶。为创新药物的研究、开发及临床合理用药提供新型靶标和理论 依据；培养一支药物基因组学研究人才队伍，为我国创新药物的研究、开发乃至 临床个体化医疗打下坚实的学科、人才、理论和技术基础。 2．五年目标 预期目标： z 建立一系列药靶筛选和功能研究技术平台：建立以生物信息学和生物芯片、 化学基因组学和病毒感染基因组学为基础的药靶高通量筛选技术平台；在分 子、细胞、动物及人体水平上，建立以生物芯片、反义核酸/RNAi、转基因 和基因敲除等技术为核心的系统的药靶验证技术平台。 z 建立“组合药靶”的发现策略：基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是 由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和 病理现象，提出“组合药靶”的药靶发现策略，验证并完善组合药靶策略的 可行性。这一策略的核心思想是：从基因功能网络中筛选疾病特异相关的基 因组合，并验证以这些特异性基因组合为靶进行药物筛选的可行性及机理， 如果被证明可行，则这些特异性分子组合即称为“组合药靶”。 z 建立药靶发现的生物信息学知识系统：整合结构生物学和功能基因组学的信 息资源，建立相应的药靶发现生物信息系统学知识系统，包括数据库、药靶 筛选和验证的新算法、新理论等。完成具自有知识产权的人类蛋白组电子字 典 1 项(human protein dictionary)、二级数据库 3－5 个和新算法 2－3 个； z 发现若干新型药靶: (1) 通过生物信息学手段分析，初步筛选出 1000－3000 个潜在药靶，300-500 个可供进一步实验验证的候选药靶；(2) 通过系统筛选 和功能验证，获得 3-5 个（组）可供抗肿瘤或抗病毒药物筛选的药靶和“组 合药靶”； (3) 发现 2－3 个与疗效和毒副作用有关的功能多态性 SNP。 四、拟解决的关键科学问题和主要研究内容 1.拟解决的关键科学问题 药靶的发现是新药研究和开发的瓶颈。围绕这个问题，本项研究拟解决以下 三方面的科学问题：(1) 药靶的特异性问题：一个功能和疾病相关基因能否成为 药靶与许多因素有关，理想的药靶必须在疾病发生和发展中扮演重要角色且与其 在正常细胞中的功能有明显区别。如何发现特异性药靶并阐明其作用机理是本项 目要解决的核心科学问题之一； (2)药靶的可药性问题：并不是所有的疾病相关 基因都能够成为药靶，只有那些即能与药物发生相互作用又能引起药物效应的基 因才能成为药靶，阐明药靶的可药性特点和规律是本项目拟解决的另一关键科学 10