第33卷第5期 聊城大学学报(自然科学版 Vol 33 No 5 020年10月 Journal of Liaocheng University( Nat. Sci. Oct.2020 文章编号1672-634(2020)05-0088-09 DOI10.19728.isn1672-6634.2020.05.013 原位凝胶的研究及应用进展 张翼李鹏跃徐冰杜守颖 (北京中医药大学中药学院,北京100102) 摘要原位凝胶是一种新兴的给药系统,其在制剂方面具有令人矚目的潜力,在国外一直深受关 注并取得了较大进展.通过检索大量文献,并进行归纳总结,对原位凝胶的基质、特点、分类、给药途 径、应用情况及当前质量控制的研究情况进行了综述 关键词原位凝胶;基质;给药途径;应用;质量控制 中图分类号R94 文献标识码A 0引言 原位凝胶( in situ gel)又称在位凝胶、即型凝胶或环境敏感凝胶.在常温下具有一定的流动性,在外界刺 激下(如温度、pH、离子),物理状态发生改变,形成具有一定黏附性的半固体制剂.原位凝胶制备简单、生产 使用方便,能够加载不同性质的药物或初级制剂,具有广泛的给药途径.同时其兼有一定的黏附性和组织相 容性,能够延长药物在用药部位的滞留时间,提高生物利用度.作为一种新型的给药载体,原位凝胶在新药研 发领域受到高度关注,日益成为研究热点 1原位凝胶基质 1.1温敏型原位凝胶常用基质 温敏型凝胶具有临界相转变温度,能随环境温度的改变而发生相变,是目前研究最为广泛和相对成熟的 种敏感型凝胶.此胶凝化过程在宏观上表现为黏度等发生变化,在微观上表现为内部分子构造的改变.因 凝胶含有疏水和亲水链段结构,胶束间作用力随环境温度升高而加强,从而产生胶凝作用,形成胶凝网络结 构.常用的高分子材料分为合成和天然两类前者包括泊洛沙姆类( Poloxamer)、聚N异丙基丙烯酰胺类 (Poly-N- isopropylacrylamide),聚氧乙烯-聚乳酸羟基乙酸共聚物;后者如壳聚糖( Chitosan)、纤维素类(cl lulose)、木聚糖( xylan).常见原位凝胶基质的结构式如图1所示 其中应用较为广泛的是泊洛沙姆类和壳聚糖.泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)形成的嵌 段共聚物,具有一系列不同PEO/PPO比例的规格,其分子质量也随之变化.其中泊洛沙姆407是目前使用 较为广泛,研究较多的一种温敏性材料.关于凝胶的机理有人认为与胶束缔合有关,也有人认为与高度有序 结构的形成有关,尚未达成共识.单纯的P407溶液存在一些缺点,如单独使用无法得到理想的胶凝温度、黏 度,从而影响体内生物降解,因而不能满足实际需要.常联合使用壳聚糖、P188等物质来获得更理想的凝胶 性质.以P407为载体的原位凝胶如表 收稿日期:2020-02-10 基金项目:国家自然科学基金项目(81803738);中央高校基本科研业务费专项资金(2018- JYBZZ-JS019)资助 通讯作者:李鹏跃,男,汉族,博士,副教授,研究方向:中药新剂型与新技术,F-mai:pengyueleel26@126.com
文章编号 １６７２Ｇ６６３４(２０２０)０５Ｇ００８８Ｇ０９ DOI １０．１９７２８/j．issn１６７２Ｇ６６３４．２０２０．０５．０１３ 原位凝胶的研究及应用进展 张 翼 李鹏跃 徐 冰 杜守颖 (北京中医药大学 中药学院,北京 １００１０２) 摘 要 原位凝胶是一种新兴的给药系统,其在制剂方面具有令人瞩目的潜力,在国外一直深受关 注并取得了较大进展．通过检索大量文献,并进行归纳总结,对原位凝胶的基质、特点、分类、给药途 径、应用情况及当前质量控制的研究情况进行了综述． 关键词 原位凝胶;基质;给药途径;应用;质量控制 中图分类号 R９４ 文献标识码 A ０ 引言 原位凝胶(insitugel)又称在位凝胶、即型凝胶或环境敏感凝胶．在常温下具有一定的流动性,在外界刺 激下(如温度、pH、离子),物理状态发生改变,形成具有一定黏附性的半固体制剂．原位凝胶制备简单、生产 使用方便,能够加载不同性质的药物或初级制剂,具有广泛的给药途径．同时其兼有一定的黏附性和组织相 容性,能够延长药物在用药部位的滞留时间,提高生物利用度．作为一种新型的给药载体,原位凝胶在新药研 发领域受到高度关注,日益成为研究热点． １ 原位凝胶基质 １．１ 温敏型原位凝胶常用基质 温敏型凝胶具有临界相转变温度,能随环境温度的改变而发生相变,是目前研究最为广泛和相对成熟的 一种敏感型凝胶．此胶凝化过程在宏观上表现为黏度等发生变化,在微观上表现为内部分子构造的改变．因 凝胶含有疏水和亲水链段结构,胶束间作用力随环境温度升高而加强,从而产生胶凝作用,形成胶凝网络结 构[１]．常用的高分子材料分为合成和天然两类．前者包括泊洛沙姆类(Poloxamer)、聚 NＧ异丙基丙烯酰胺类 (PolyＧNＧisopropylacrylamide),聚氧乙烯Ｇ聚乳酸羟基乙酸共聚物;后者如壳聚糖(Chitosan)、纤维素类(celＧ lulose)、木聚糖(xylan)．常见原位凝胶基质的结构式如图１所示． 其中应用较为广泛的是泊洛沙姆类和壳聚糖．泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)形成的嵌 段共聚物,具有一系列不同 PEO/PPO 比例的规格,其分子质量也随之变化．其中泊洛沙姆４０７是目前使用 较为广泛,研究较多的一种温敏性材料．关于凝胶的机理有人认为与胶束缔合有关,也有人认为与高度有序 结构的形成有关,尚未达成共识．单纯的 P４０７溶液存在一些缺点,如单独使用无法得到理想的胶凝温度、黏 度,从而影响体内生物降解,因而不能满足实际需要．常联合使用壳聚糖、P１８８等物质来获得更理想的凝胶 性质．以 PＧ４０７为载体的原位凝胶如表１． 收稿日期:２０２０Ｇ０２Ｇ１０ 基金项目:国家自然科学基金项目(８１８０３７３８);中央高校基本科研业务费专项资金(２０１８ＧJYBZZＧJS０１９)资助 通讯作者:李鹏跃,男,汉族,博士,副教授,研究方向:中药新剂型与新技术,EＧmail:pengyuelee１２６＠１２６．com． 第３３卷 第５期 ２０２０年１０月 聊城大学学报(自然科学版) JournalofLiaochengUniversity(Nat．Sci．) Vol．３３No．５ Oct．２０２０
第5期 张翼,等:原位凝胶的研究及应用进展 表1P-407作为基质的原位凝胶应用 载体 模型药物 给药途径/用途 P-40 司帕沙星微乳[2 P407+P188 尼非韦罗[3 阴道 P407+P188 诺氟沙星[ P407+P188 重组人生长激素[ 阴道 P407+P188+卡波姆974P 硝酸毛果芸香碱( P407+P188 易黄汤[] 阴道 P407+P188 P407+P188 葛根素柔性脂质体[0 P407+P188+PVP+PEG 6000 F 壳聚糖纳米粒[1 P407(F127)+P188(F68) 他克莫司微乳[12 P407+P188 紫杉醇微球[3 肿瘤治疗 壳聚糖是由甲壳素脱乙酰基所得,其分子内存在大量氨基,其溶解度与pH有关.与人工合成的高分子 聚合物相比,具有较好的生物相容性和生物可降解性.其形成机制可能是,在温度升高时,壳聚糖链缠结聚 集,形成凝胶.但是单纯的壳聚糖温敏凝胶,凝胶速度不易控制,通过加入其他组分或对其结构进行修饰,可 以获得适宜的性能.此外,还有聚N-异丙基丙烯酰胺类、聚氧乙烯-聚乳酸羟基乙酸共聚物、纤维素类、木聚 糖等原位凝胶基质. (c) Chito san CH-OH (d)cellulose (e) xylan 图1温敏型原位凝胶常用基质结构式 1.2pH敏感型原位凝胶 此类体系的聚合物分子骨架中,均含有大量的可解离基团,其胶凝行为是在电荷间的排斥作用下分子链 伸展与相互缠结的结果[.常用基质有丙烯酸聚合物[Poly( Acrylic acid)]、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP) 壳聚糖及其衍生物.常用pH敏感型原位凝胶基质结构式如图2所示.丙烯酸聚合物的代表是卡波姆(A· crylic acid Polymers)系列产品.卡波姆分子中含有大量的羧基,因此用量较大时有刺激性,可配合羟丙甲基 纤维素使用,以调节凝胶温度、黏度等[.以丙烯酸为载体的原位凝胶研究如表2. 前述的壳聚糖类,也可作为pH敏感凝胶的基质.由于壳聚糖中碱性氨基的存在,在不同pH下,能引起 电荷密度、分子间氢键、疏水作用的变化,进而形成凝胶能够发生多种化学反应,从而改善性能,如生物适应 性、生物降解性等.引入硫醇可増强壳聚糖的黏膜黏附性、渗透性等.现在已有三种不同的壳聚糖硫醇化衍生 物(壳聚糖-2-巯基乙酸轭合物、壳聚糖-半胱氨酸轭合物、壳聚糖-2-亚氨硫醇轭合物)
表１ PＧ４０７作为基质的原位凝胶应用 载体 模型药物 给药途径/用途 PＧ４０７ 司帕沙星微乳[２] 眼部 P４０７＋P１８８ 尼非韦罗[３] 阴道 P４０７＋ P１８８ 诺氟沙星[４] 阴道 P４０７＋P１８８ 重组人生长激素[５] 注射 P４０７ 黄体酮[６] 阴道 P４０７＋ P１８８＋卡波姆９７４P 硝酸毛果芸香碱[７] 眼部 P４０７＋ P１８８ 易黄汤[８] 阴道 P４０７＋ P１８８ 吡嘧司特钾[９] 眼部 P４０７＋P１８８ 葛根素柔性脂质体[１０] 眼部 P４０７＋P１８８＋PVP＋PEG６０００等 壳聚糖纳米粒[１１] 抑菌 P４０７(F１２７)＋P１８８(F６８) 他克莫司微乳[１２] 眼部 P４０７＋P１８８ 紫杉醇微球[１３] 肿瘤治疗 壳聚糖是由甲壳素脱乙酰基所得,其分子内存在大量氨基,其溶解度与pH 有关．与人工合成的高分子 聚合物相比,具有较好的生物相容性和生物可降解性．其形成机制可能是,在温度升高时,壳聚糖链缠结聚 集,形成凝胶．但是单纯的壳聚糖温敏凝胶,凝胶速度不易控制,通过加入其他组分或对其结构进行修饰,可 以获得适宜的性能．此外,还有聚 NＧ异丙基丙烯酰胺类、聚氧乙烯ＧＧ聚乳酸羟基乙酸共聚物、纤维素类、木聚 糖等原位凝胶基质． 图１ 温敏型原位凝胶常用基质结构式 １．２ pH 敏感型原位凝胶 此类体系的聚合物分子骨架中,均含有大量的可解离基团,其胶凝行为是在电荷间的排斥作用下分子链 伸展与相互缠结的结果[１４]．常用基质有丙烯酸聚合物[Poly(Acrylicacid)]、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、 壳聚糖及其衍生物．常用pH 敏感型原位凝胶基质结构式如图２所示．丙烯酸聚合物的代表是卡波姆(AＧ crylicacidPolymers)系列产品．卡波姆分子中含有大量的羧基,因此用量较大时有刺激性,可配合羟丙甲基 纤维素使用,以调节凝胶温度、黏度等[１５]．以丙烯酸为载体的原位凝胶研究如表２． 前述的壳聚糖类,也可作为pH 敏感凝胶的基质．由于壳聚糖中碱性氨基的存在,在不同pH 下,能引起 电荷密度、分子间氢键、疏水作用的变化,进而形成凝胶．能够发生多种化学反应,从而改善性能,如生物适应 性、生物降解性等．引入硫醇可增强壳聚糖的黏膜黏附性、渗透性等．现在已有三种不同的壳聚糖硫醇化衍生 物(壳聚糖Ｇ２Ｇ巯基乙酸轭合物、壳聚糖Ｇ半胱氨酸轭合物、壳聚糖Ｇ２Ｇ亚氨硫醇轭合物)． 第５期 张翼,等:原位凝胶的研究及应用进展 ８９
0 聊城大学学报(自然科学版 表2卡波姆作为基质的原位凝胶应用 药物 氯霉素 眼部 卡波姆934+ 鸦胆子油 卡波姆940+HPMC 红鱼软骨多糖[1 眼部 黄芩苷 眼部 卡波姆 鼻用 R=H (a) Poly(Acry lic acid) (b) Cellulose Acetate Phthalate 图2pH敏感型原位凝胶常用基质结构式 1.3离子敏感型原位凝胶 离子敏感型凝胶的原理是某些多糖衍生物对人体体液中的阳离子产生响应,在局部用药部位形成凝 胶[0.代表基质是海藻酸盐和去乙酰结冷胶,结构式见图3. 去乙酰结冷胶( Low Acyl Gellan Gum),由一分子α-L-鼠李糖、一分子pD葡萄糖醛酸和二分子P-D葡 萄糖的四糖重复单元聚合而成,在有一定量阳离子存在的条件下转变成半固体状凝胶,凝胶强度和胶凝温度 与离子浓度及种类相关,对钙、镁离子特别敏感,是具有广阔前景的新型原位凝胶基质. 海藻酸盐是由α-L古罗糖醛酸(G)和β-D甘露糖醛酸(M)通过1,4-糖苷键连接而形成的线型多糖嵌段 共聚物.胶凝行为与G段相邻葡萄糖醛酸残基间的二聚作用、链间螯合、以及高价金属离子有关.凝胶的特 性取决于G、M嵌段的比例及离子交联剂的价态和浓度.以去乙酰结冷胶或海藻酸盐为基质的原位凝胶如 表3.目前离子敏感型凝胶主要用于鼻腔和眼部用药,在制备或研究时需配置人工泪液、人工鼻液 表3去乙酰结冷胶或海藻酸盐作为基质的原位凝胶应用 处方 药物 给药部位/用途 去乙酰结冷胶+黄原胶 阿奇霉素[20 眼部 结冷胶 氟比洛芬酯纳米乳[21 眼部 海藻酸钠 利巴韦林[22 眼部 结冷胶 酸小檗碱[23] 结冷胶十海藻酸钠 蒿甲醚 口服 海藻酸钠 扑热息痛[25 服 COO-M G单元 M单元 (a)Low Acyl Gellan Gum (b) alginate 图3离子敏感型原位凝胶常用基质结构式
表２ 卡波姆作为基质的原位凝胶应用 处方 药物 给药途径 卡波姆＋HPMC 氯霉素[１４] 眼部 卡波姆９３４＋ HPMC 鸦胆子油[１６] 鼻用 卡波姆９４０＋HPMC 魟鱼软骨多糖[１７] 眼部 卡波姆＋HPMC 黄芩苷[１８] 眼部 卡波姆＋HPMC 磷酸川芎嗪[１９] 鼻用 图２ pH 敏感型原位凝胶常用基质结构式 １．３ 离子敏感型原位凝胶 离子敏感型凝胶的原理是某些多糖衍生物对人体体液中的阳离子产生响应,在局部用药部位形成凝 胶[２０]．代表基质是海藻酸盐和去乙酰结冷胶,结构式见图３． 去乙酰结冷胶(Low AcylGellanGum),由一分子αＧLＧ鼠李糖、一分子βＧDＧ葡萄糖醛酸和二分子βＧDＧ葡 萄糖的四糖重复单元聚合而成,在有一定量阳离子存在的条件下转变成半固体状凝胶,凝胶强度和胶凝温度 与离子浓度及种类相关,对钙、镁离子特别敏感,是具有广阔前景的新型原位凝胶基质． 海藻酸盐是由αＧLＧ古罗糖醛酸(G)和βＧDＧ甘露糖醛酸(M)通过１,４Ｇ糖苷键连接而形成的线型多糖嵌段 共聚物．胶凝行为与 G 段相邻葡萄糖醛酸残基间的二聚作用、链间螯合、以及高价金属离子有关．凝胶的特 性取决于 G、M 嵌段的比例及离子交联剂的价态和浓度．以去乙酰结冷胶或海藻酸盐为基质的原位凝胶如 表３．目前离子敏感型凝胶主要用于鼻腔和眼部用药,在制备或研究时需配置人工泪液、人工鼻液． 表３ 去乙酰结冷胶或海藻酸盐作为基质的原位凝胶应用 处方 药物 给药部位/用途 去乙酰结冷胶＋黄原胶 阿奇霉素[２０] 眼部 结冷胶 氟比洛芬酯纳米乳[２１] 眼部 海藻酸钠 利巴韦林[２２] 眼部 结冷胶 盐酸小檗碱[２３] 眼部 结冷胶＋海藻酸钠 蒿甲醚[２４] 口服 海藻酸钠 扑热息痛[２５] 口服 图３ 离子敏感型原位凝胶常用基质结构式 ９０ 聊 城 大 学 学 报(自 然 科 学 版) 第１卷
第5期 张翼,等:原位凝胶的研究及应用进展 91 2原位凝胶的给药途径 原位凝胶在载药系统中应用广泛,目前,其给药途径主要有黏膜给药、口服给药以及注射给药 2.1黏膜给药 黏膜给药部位有眼部、鼻腔、直肠、阴道和鼓室 2.1.1眼部給药.眼用原位凝胶以液体方式滴眼中后,在眼部温度或一定浓度离子的刺激下形成凝胶,可 显著提高药物在眼部的滞留时间,减少药物的损失,降低刺激性,提高生物利用度.如闫荟羽等以胶凝温 度、体外药物释放度等为考察指标,优化了吡嘧司特钾眼用原位温度敏感凝胶处方,以振荡器模拟凝胶在体 内的过程,考察了吡嘧司特钾在眼部的滞留时间 2.1.2鼻腔给药.由于鼻纤毛的清除功能及鼻黏液的运动,传统的滴鼻剂在鼻腔的滞留时间短,对药物的吸 收不利;而普通的鼻用凝胶剂,虽能延长药物在鼻腔的滞留时间,但给药剂量不准确.鼻用原位凝胶制剂则可 以克服上述两者的不足,以液体形式给药后,在鼻腔内转变为具有适宜生物黏附性的凝胶,黏附于鼻黏膜上, 降低了纤毛对药物的清除作用,延长了药物在鼻腔内的滞留时间,具有生物利用度高、提高脑靶向性等优点 如李楠等[制备黄芩苷磷脂复合物鼻用原位凝胶,以脑靶向指数(BTⅠ)和嗅区转移率评价凝胶的脑靶 向性,该凝胶的BTI值是混悬液的1.82倍,嗅区转移率(88.8%)较混悬液(79.1%)的高,结果表明该凝胶 可明显提高药物的脑靶向分布,增强治疗效果.程刚等[71研制的鼻用石杉碱甲微乳温度/pH原位凝胶,鼻腔 给药与静脉注射的脑靶向率相似,有效防止了药物的突释,生物利用度高. 2.1.3直肠给药.理论上认为,直肠给药可以有效避免首过作用,但这与栓剂纳入肛门的位置有关,如栓剂 滑动到结肠末端则不能避免首过效应;同时栓剂以固体形式给药,异物感强烈,软化或融化后又易造成药物 遗漏,病人顺应性差.将药物制备成原位凝胶后,以液体形式给药,降低了异物感;药物进入体内后形成凝胶, 黏附于直肠,不易造成遗漏或滑动,避免了首过效应,因此直肠用原位凝胶可使药物定位释放,大大提高了药 物的生物利用度 Iiu等[人研究了基于固体分散体(SD)的布洛芬(IBU)温敏原位凝胶经直肠给药后在雄性白化兔体内 的药动学及相对生物利用度.结果表明,布洛芬原位凝胶经直肠给药的生物利用度是传统固体栓剂的3.26 倍,具有一定的开发价值 2.1.4阴道给药.阴道内有丰富的毛细血管和淋巴管,且阴道内段2/3来自中胚层,没有神经末梢分布,因 此阴道给药药物对患者的剌激小,阴道对于特定的疾病而言是理想的给药部位.阴道给药制剂多为局部作 用,如治疗阴道炎、引产、避孕等,但某些作用强的激素类药物也可有效地通过阴道黏膜吸收,发挥全身作用 从而能够避免首过效应.原位凝胶具有良好的组织相容性和生物黏附性,且有控制药物释放、降低给药次数 等优点,将其应用于阴道给药,可大大提高患者的顺应性 张春燕等[用20.6%(w/v)的P407与5.7%(w/v)的P188制备了诺氟沙星阴道用温敏原位凝胶,采用 溶蚀法考察其体外释放度,符合零级模型方程,药物6h的累积释放量达到(87.5±5.4)%,结果表明该凝 胶可达到缓释效果.王秀清等以P407和P188为基质,制备了易黄汤阴道用原位凝胶,与其普通凝胶作对 比评价其流变学特性 2.1.5鼓室给药.治疗内耳疾病应用较多的是皮质类固醇激素、抗生素、细胞毒性药物等,常采用口服或静 脉滴注等全身给药途径,使药物随着血液循环到达内耳相应部位发挥作用,但由于血-迷路屏障的存在,使得 全身用药在内耳中达不到足够的浓度,影响了药物的治疗效果,而为了达到有效浓度增加全身用药的剂量和 时间,可能会引起较大的副作用,有时甚至是致命的.鼓室给药系统虽可避开血迷路屏障直接穿过圆窗膜到 达内耳靶区,使得外、内淋巴液内的药物浓度较高,但存在药液易损失、注入药量较多、反复穿刺造成手术创 伤等不利因素.采用原位凝胶制剂鼓室注射给药,可以在一定程度上改善这些不利因素 戴娟设计丹参-三七复方组分纳米粒-凝胶双相复合型释药系统,作为治疗内耳疾病的新型给药载体, 研究发现,鼓室注射该原位凝胶,能够在耳蜗 Corti器中检测出荧光分布信号.而且,当采用鼓室注射时,丹 参酮ⅡΔ的AUC高于游离药物溶液,药物的C-低于游离药物溶液.可见,经鼓室给药的丹参-三七复方组 分纳米粒-凝胶双相复合型释药系统对耳蜗具有明显的定位释药作用和缓释效果
２ 原位凝胶的给药途径 原位凝胶在载药系统中应用广泛,目前,其给药途径主要有黏膜给药、口服给药以及注射给药． ２．１ 黏膜给药 黏膜给药部位有眼部、鼻腔、直肠、阴道和鼓室． ２．１．１ 眼部给药．眼用原位凝胶以液体方式滴入眼中后,在眼部温度或一定浓度离子的刺激下形成凝胶,可 显著提高药物在眼部的滞留时间,减少药物的损失,降低刺激性,提高生物利用度．如闫荟羽等[９]以胶凝温 度、体外药物释放度等为考察指标,优化了吡嘧司特钾眼用原位温度敏感凝胶处方,以振荡器模拟凝胶在体 内的过程,考察了吡嘧司特钾在眼部的滞留时间． ２．１．２ 鼻腔给药．由于鼻纤毛的清除功能及鼻黏液的运动,传统的滴鼻剂在鼻腔的滞留时间短,对药物的吸 收不利;而普通的鼻用凝胶剂,虽能延长药物在鼻腔的滞留时间,但给药剂量不准确．鼻用原位凝胶制剂则可 以克服上述两者的不足,以液体形式给药后,在鼻腔内转变为具有适宜生物黏附性的凝胶,黏附于鼻黏膜上, 降低了纤毛对药物的清除作用,延长了药物在鼻腔内的滞留时间,具有生物利用度高、提高脑靶向性等优点． 如李楠等[２６]制备黄芩苷磷脂复合物鼻用原位凝胶,以脑靶向指数(BTI)和嗅区转移率评价凝胶的脑靶 向性,该凝胶的 BTI值是混悬液的１．８２倍,嗅区转移率(８８．８％)较混悬液(７９．１％)的高,结果表明该凝胶 可明显提高药物的脑靶向分布,增强治疗效果．程刚等[２７]研制的鼻用石杉碱甲微乳温度/pH 原位凝胶,鼻腔 给药与静脉注射的脑靶向率相似,有效防止了药物的突释,生物利用度高． ２．１．３ 直肠给药．理论上认为,直肠给药可以有效避免首过作用,但这与栓剂纳入肛门的位置有关,如栓剂 滑动到结肠末端则不能避免首过效应;同时栓剂以固体形式给药,异物感强烈,软化或融化后又易造成药物 遗漏,病人顺应性差．将药物制备成原位凝胶后,以液体形式给药,降低了异物感;药物进入体内后形成凝胶, 黏附于直肠,不易造成遗漏或滑动,避免了首过效应,因此直肠用原位凝胶可使药物定位释放,大大提高了药 物的生物利用度． Liu等[２８]人研究了基于固体分散体(SD)的布洛芬(IBU)温敏原位凝胶经直肠给药后在雄性白化兔体内 的药动学及相对生物利用度．结果表明,布洛芬原位凝胶经直肠给药的生物利用度是传统固体栓剂的３．２６ 倍,具有一定的开发价值． ２．１．４ 阴道给药．阴道内有丰富的毛细血管和淋巴管,且阴道内段２/３来自中胚层,没有神经末梢分布,因 此阴道给药药物对患者的刺激小,阴道对于特定的疾病而言是理想的给药部位．阴道给药制剂多为局部作 用,如治疗阴道炎、引产、避孕等,但某些作用强的激素类药物也可有效地通过阴道黏膜吸收,发挥全身作用, 从而能够避免首过效应．原位凝胶具有良好的组织相容性和生物黏附性,且有控制药物释放、降低给药次数 等优点,将其应用于阴道给药,可大大提高患者的顺应性． 张春燕等[４]用２０．６％(w/v)的P４０７与５．７％(w/v)的P１８８制备了诺氟沙星阴道用温敏原位凝胶,采用 溶蚀法考察其体外释放度,符合零级模型方程,药物６h的累积释放量达到(８７．５±５．４)％,结果表明该凝 胶可达到缓释效果．王秀清等[８]以P４０７和P１８８为基质,制备了易黄汤阴道用原位凝胶,与其普通凝胶作对 比评价其流变学特性． ２．１．５ 鼓室给药．治疗内耳疾病应用较多的是皮质类固醇激素、抗生素、细胞毒性药物等,常采用口服或静 脉滴注等全身给药途径,使药物随着血液循环到达内耳相应部位发挥作用,但由于血Ｇ迷路屏障的存在,使得 全身用药在内耳中达不到足够的浓度,影响了药物的治疗效果,而为了达到有效浓度增加全身用药的剂量和 时间,可能会引起较大的副作用,有时甚至是致命的．鼓室给药系统虽可避开血Ｇ迷路屏障直接穿过圆窗膜到 达内耳靶区,使得外、内淋巴液内的药物浓度较高,但存在药液易损失、注入药量较多、反复穿刺造成手术创 伤等不利因素．采用原位凝胶制剂鼓室注射给药,可以在一定程度上改善这些不利因素． 戴娟[２９]设计丹参Ｇ三七复方组分纳米粒Ｇ凝胶双相复合型释药系统,作为治疗内耳疾病的新型给药载体, 研究发现,鼓室注射该原位凝胶,能够在耳蜗 Corti器中检测出荧光分布信号．而且,当采用鼓室注射时,丹 参酮ⅡA 的 AUC高于游离药物溶液,药物的 Cmax低于游离药物溶液．可见,经鼓室给药的丹参Ｇ三七复方组 分纳米粒Ｇ凝胶双相复合型释药系统对耳蜗具有明显的定位释药作用和缓释效果． 第５期 张翼,等:原位凝胶的研究及应用进展 ９１
聊城大学学报(自然科学版) 2.2口服给药 普通口服给药由于胃排空等因素而导致药物生物利用度低;或者由于局部浓度过高,容易刺激胃肠道而 引起不适.将药物制备成口服原位凝胶后可以延缓药物的释放,减少对胃肠道刺激;并能增加药物在胃肠道 的滞留时间,从而提高了药物的生物利用度. Sharma等以1.5%海藻酸钠,1.5%甲基纤维素,3%CaCO3 2%NaC1、0.05%PEG为凝胶材料,制备了口服扑热息痛原位凝胶,并以家兔为实验对象,研究了凝胶制剂和 市售混悬液的血药动力学,凝胶制剂显著降低了峰浓度,具有一定缓释效果,其在兔胃中的生物利用度比市 售混悬液更持久, Singhaⅵi等以结冷胶为凝胶材料,制备了口服法莫替丁-壳聚糖微球原位凝胶,考察了 凝胶制剂的药物释放动力学,药物释放速率随聚合物浓度的增加而降低,说明凝胶制剂具有一定缓释效果. 2.3注射给药 注射用原位凝胶目前广泛应用于抗肿瘤药物、抗感染药物、影响免疫功能药物,充当靶向给药系统载体. 注射给药包括两种,一种即治疗肿瘤的瘤内注射,一种即普通的局部注射.瘤内注射,比如在治疗肝癌时,考 虑到肝脏血流丰富,局部瘤内注射化疗药物会很快被血流稀释,难以在局部维持长时间高浓度,王伟伟③制 备了PTX/PECT纳米粒温敏型原位凝胶,瘤内注射后2、4、12h观察荧光信号分布状况,均发现凝胶弥散在 整个肿瘤内部;同时进行血药浓度与组织中紫杉醇浓度检测研究其代谢动力学和组织分布情况,表明瘤内注 射可有效降低紫杉醇的体循环浓度、降低毒副作用,适合于临床应用推广.局部注射,按部位不同有肌肉注 射、腹腔注射等.例如杨美燕等3用乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)制备了盐酸多西环素可生物降解的缓释 注射凝胶,注射到牙周袋中,考察其体外释放特性,研究发现该制剂抗菌药物可缓释10d,认为适用于成 人牙周病的治疗. Kakinoki等[研制出一种由人血清白蛋白(HSA)和酒石酸衍生物(TAD)组成的新型注 射用盐酸阿霉素原位凝胶,局部注射于免疫缺陷模型小鼠,注射后小鼠肿瘤体积显著减小,因而认为HAS- TAD有望应用于肿瘤治疗.此外还有关节腔注射、穴位注射、皮下注射等 2.4皮肤给药 杜丽娜等以P407、P-188、壳聚糖为基质研制了用于战伤急救的聚维酮碘原位凝胶抑菌实验结果表 明聚维酮碘原位凝胶的抑菌效果与溶液相当.研究者认为该凝胶适用于战伤急救、交通事故等条件下伤员自 救互救 3应用 3.1应用于原位凝胶的药物 3.1.1多肽及蛋白质类药物.该类药物目前临床多采用注射,比如重组人生长激素.目前临床主要用其注射 剂治疗垂体生长激素缺乏症.由于生物半衰期短,清除率快,为维持有效治疗须多次注射,患者依从性差,魏 刚等印将重组人生长激素r-hGH制成温度敏感型原位凝胶.大鼠体内试验证明,经注射给药后,TISG可延 缓r-hGH释放,较普通溶液制剂可获得更平缓且持久的血药浓度曲线. 3.1.2抗生素类.如诺氟沙星[、他克莫司[1、氯霉素、阿奇霉素、盐酸多西环素[323、盐酸阿霉素[33 盐酸米诺环素 3.1.3解热镇痛、抗炎类药物.如氟比洛芬酯[2、扑热息痛3、布洛芬[33 3.1.4激素类.如黄体酮、醋酸地塞米松 3.1.5抗肿瘤药类.如氟尿嘧啶 3.1.6中药.包括中药中的单体化合物和中药复方.首先,目前中药中有很多单体化合物用于制备凝胶,如 葛根素,葛根素有温度敏感型凝胶和pH敏感型,由于是用于治疗局部疾病,给药剂量小,所以采用了 环糊精包合增溶.此外还有黄芩苷、盐酸小襞碱、蒿甲醚[卲幻、石杉碱甲、磷酸川芎嗪τ、松果菊 苷[.其次,中药复方制剂也可应用于凝胶制备.中药复方用于制备凝胶的有,易黄汤阴道用温敏原位凝 胶、鼻用鸦胆子油pH敏感型原位凝胶1、丹参-三七复方组分纳米粒原位凝胶{2、梅归参原位凝胶 剂[、鼻用辛鹅(辛夷、鹅不食草挥发油复方提取物)温度敏感型原位凝胶、参黄阴道用温敏原位凝胶[等 3.2复合型载药系统 复合型载药系统主要是基于药物和药效两方面.一方面从药物角度,部分药物自身稳定性差、溶解度低
２．２ 口服给药 普通口服给药由于胃排空等因素而导致药物生物利用度低;或者由于局部浓度过高,容易刺激胃肠道而 引起不适．将药物制备成口服原位凝胶后可以延缓药物的释放,减少对胃肠道刺激;并能增加药物在胃肠道 的滞留时间,从而提高了药物的生物利用度．Sharma等[２５]以１．５％海藻酸钠,１．５％甲基纤维素,３％CaCO３、 ２％NaCl、０．０５％PEG 为凝胶材料,制备了口服扑热息痛原位凝胶,并以家兔为实验对象,研究了凝胶制剂和 市售混悬液的血药动力学,凝胶制剂显著降低了峰浓度,具有一定缓释效果,其在兔胃中的生物利用度比市 售混悬液更持久．Singhavi等[３０]以结冷胶为凝胶材料,制备了口服法莫替丁Ｇ壳聚糖微球原位凝胶,考察了 凝胶制剂的药物释放动力学,药物释放速率随聚合物浓度的增加而降低,说明凝胶制剂具有一定缓释效果． ２．３ 注射给药 注射用原位凝胶目前广泛应用于抗肿瘤药物、抗感染药物、影响免疫功能药物,充当靶向给药系统载体． 注射给药包括两种,一种即治疗肿瘤的瘤内注射,一种即普通的局部注射．瘤内注射,比如在治疗肝癌时,考 虑到肝脏血流丰富,局部瘤内注射化疗药物会很快被血流稀释,难以在局部维持长时间高浓度,王伟伟[３１]制 备了PTX/PECT 纳米粒温敏型原位凝胶,瘤内注射后２、４、１２h观察荧光信号分布状况,均发现凝胶弥散在 整个肿瘤内部;同时进行血药浓度与组织中紫杉醇浓度检测研究其代谢动力学和组织分布情况,表明瘤内注 射可有效降低紫杉醇的体循环浓度、降低毒副作用,适合于临床应用推广．局部注射,按部位不同有肌肉注 射、腹腔注射等．例如杨美燕等[３２]用乳酸Ｇ羟基乙酸共聚物(PLGA)制备了盐酸多西环素可生物降解的缓释 注射凝胶,注射到牙周袋中,考察其体外释放特性,研究发现该制剂抗菌药物可缓释１０ d,认为适用于成 人牙周病的治疗．Kakinoki等[３３]研制出一种由人血清白蛋白(HSA)和酒石酸衍生物(TAD)组成的新型注 射用盐酸阿霉素原位凝胶,局部注射于免疫缺陷模型小鼠,注射后小鼠肿瘤体积显著减小,因而认为 HASＧ TAD有望应用于肿瘤治疗．此外还有关节腔注射、穴位注射、皮下注射等． ２．４ 皮肤给药 杜丽娜等[３４]以 PＧ４０７、PＧ１８８、壳聚糖为基质研制了用于战伤急救的聚维酮碘原位凝胶．抑菌实验结果表 明聚维酮碘原位凝胶的抑菌效果与溶液相当．研究者认为该凝胶适用于战伤急救、交通事故等条件下伤员自 救互救． ３ 应用 ３．１ 应用于原位凝胶的药物 ３．１．１ 多肽及蛋白质类药物．该类药物目前临床多采用注射,比如重组人生长激素．目前临床主要用其注射 剂治疗垂体生长激素缺乏症．由于生物半衰期短,清除率快,为维持有效治疗须多次注射,患者依从性差,魏 刚等[５]将重组人生长激素rＧhGH 制成温度敏感型原位凝胶．大鼠体内试验证明,经注射给药后,TISG 可延 缓rＧhGH 释放,较普通溶液制剂可获得更平缓且持久的血药浓度曲线． ３．１．２ 抗生素类．如诺氟沙星[４]、他克莫司[１２]、氯霉素[１４]、阿奇霉素[２０]、盐酸多西环素[３２]、盐酸阿霉素[３３]、 盐酸米诺环素[３５]． ３．１．３ 解热镇痛、抗炎类药物．如氟比洛芬酯[２１]、扑热息痛[２５]、布洛芬[２８,３６]． ３．１．４ 激素类．如黄体酮[６]、醋酸地塞米松[３７]． ３．１．５ 抗肿瘤药类．如氟尿嘧啶[３８]． ３．１．６ 中药．包括中药中的单体化合物和中药复方．首先,目前中药中有很多单体化合物用于制备凝胶,如 葛根素,葛根素有温度敏感型凝胶[１０]和pH 敏感型[３９],由于是用于治疗局部疾病,给药剂量小,所以采用了 环糊精包合增 溶．此 外 还 有 黄 芩 苷[１８]、盐 酸 小 檗 碱[２３]、蒿 甲 醚[２４]、石 杉 碱 甲[２７]、磷 酸 川 芎 嗪[４０]、松 果 菊 苷[４１]．其次,中药复方制剂也可应用于凝胶制备．中药复方用于制备凝胶的有,易黄汤阴道用温敏原位凝 胶[８]、鼻用鸦胆子油 pH 敏感型原位凝胶[１６]、丹参Ｇ三七 复 方 组 分 纳 米 粒 原 位 凝 胶[２９]、梅 归 参 原 位 凝 胶 剂[４２]、鼻用辛鹅(辛夷、鹅不食草挥发油复方提取物)温度敏感型原位凝胶[４３]、参黄阴道用温敏原位凝胶[４４]等． ３．２ 复合型载药系统 复合型载药系统主要是基于药物和药效两方面．一方面从药物角度,部分药物自身稳定性差、溶解度低、 ９２ 聊 城 大 学 学 报(自 然 科 学 版) 第１卷