讲稿课程名称：职业卫生与职业医学课程编号：y100103授课学期：2013-2014学年秋（学期)授课班级：09 预防沈福海任课教师：河北联合大学公共卫生学院1
1 讲 稿 课程名称： 职业卫生与职业医学 课程编号： y100103 授课学期：2013-2014 学年秋(学期) 授课班级： 09 预防 任课教师： 沈福海 河北联合大学公共卫生学院
1首页格式及要求课程名称：《职业卫生与职业医学》第13周，第25讲次摘要第二章职业性有害因素与健康损害第五节职业性有害因素所致其他职业病授课题目（章、节）三、职业性肿瘤本讲目的要求及重点难点：【目的要求】通过本讲课程的学习，了解职业性肿瘤的发展历史、掌握职业性致癌因素与职业性肿瘤的有关概念、职业危害因素的来源、分类、致癌机制、职业性肿瘤的特点及诊断原则。【重点】职业性的特点及诊断原则。【难点】职业肿瘤的预防控制内容2
2 1 首页格式及要求 课程名称：《职业卫生与职业医学》 第 13 周，第 25 讲次 摘 要 授课题目（章、节） 第二章 职业性有害因素与健康损害 第五节 职业性有害因素所致其他职业病 三、职业性肿瘤 本讲目的要求及重点难点： 【目的要求】通过本讲课程的学习，了解职业性肿瘤的发展历史、掌握职业性致癌因素与职业 性肿瘤的有关概念、职业危害因素的来源、分类、致癌机制、职业性肿瘤的特点及诊断原则。 【重 点】职业性的特点及诊断原则。 【难 点】职业肿瘤的预防控制 内 容
【本讲课程的引入】职业肿瘤的历史可追溯到1775年，英国外科医生Pott发现扫烟工人阴囊癌的高发病率，并认为可能与接触烟肉中的烟尘有关。首次提出了化学物与癌症以及职业与癌症的关系。1895年，德国外科医生Rehn首次报告染料厂工人（芳香胺类）发生职业性膀胱癌。在这一时期还发现砷化合物（1822年）、煤焦油（1876年）、X射线（1879年）、紫外线（1894年）与皮肤癌，苯（1897年）与白血病的关系。1922年，英国化学家Kennway从煤焦油中分离出多种多环芳烃，其中有几种诱发出动物的皮肤癌，证实了化学物的致癌性。1945年，英国学者Case对染料行业的膀胱癌进行了流行病学调查，结果证实了β-萘胺及联苯胺的致癌性。1967年英国制订了有关致癌物的法规。世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）报告2008年新发癌症病例1240万（约男性665万，女性575万），死亡760万，预测癌症将成为新世纪人类的第一杀手，并成为全球最大的公共卫生问题之一。根据目前肿瘤发病情况，并结合人口统计学发展规律，WHO预测世界的肿瘤发病率将会以每年1%的速度增长，那么到2030年新发癌症病例将会达到2640万，死亡1700万。职业肿瘤占全部肿瘤的2%8%，WH0报道每年全世界至此栏为教学组少20万人死于职业性肿瘤，肺癌、恶性间皮瘤和膀胱癌是职业性肿瘤中最常见的织中的备注肿瘤类型。近1/10的肺癌死亡患者可能是由于职业暴露致癌物所致，自前世界暴露于石棉的工人数量大约为1.25亿，其中每年至少9万人死于石棉相关疾病。板书“职业性肿瘤”。【本讲课程的内容】下面我们通过以下案例来了解本讲课程的知识体系。患者，男，51岁，1992年5月～2002年5月在某铁合金厂铬分厂原焙车间任焙烧工，主要工作为生产金属铬。生产过程中接触六价铬化合物。每天工作4一5小时，每周工作5天。工作时戴普通纱布口罩。2003年2月开始出现无明显诱因咳嗽，并咳中等量白色泡沫痰，3月在某医院行线电子计算机断层扫描（）检查时发现右肺6×5.5大小团块影，并有胸腔积液，胸水检查可见癌细胞（腺癌），此后口服抗癌中药。2003年7月咳嗽，略痰加重，并偶有痰中带血，明显呼吸困难。体格检查：消瘦，气管轻度左偏，右侧胸壁塌陷，右肺语颤音减弱，叩诊广泛实音，呼吸音消失，左肺呼吸音增粗。复查示右肺癌，右胸腔积液，左肺转移。患者曾吸烟1年，每天5～6支（已戒烟15年）。既往身体健康。患者于2004年9月死亡。该厂1992年开始生产金属铬以来该工种共430人，已有5人（工龄分别为6～9年）被诊断为“铬酸盐制造业工人肺癌”，其中3人已经死亡。1999年及2001年焙烧岗位空气中铬化合物浓度检测结果分别为0.062及0.058/。问题：1.你认为该患者所患癌症与职业有关吗？2.诊断为职业癌的依据是什么？职业性肿瘤（occupationaltumor），又称职业癌（occupationalcancer），是在工作环境中接触致癌因素（carcinogen），经过较长的潜隐期而患的某种特定肿瘤。能引起职业性肿瘤的因素，称职业性致癌因素（occupationalcarcinogen）。国际癌症研究机构（InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC）每年发表一些全球性的肿瘤病因研究进展与评审结果，目前，IARC确认与工农业生产有关的人类化学致癌物或生产过程有40多种，包括化学因素、物理因素和生物因素，其中最多见的为化学因素。3
3 【本讲课程的引入】职业肿瘤的历史可追溯到 1775 年，英国外科医生 Pott 发现扫烟囱工人阴囊癌的高发病率，并认为可能与接触烟囱中的烟尘有关。首次提 出了化学物与癌症以及职业与癌症的关系。1895 年，德国外科医生 Rehn 首次报告 染料厂工人（芳香胺类）发生职业性膀胱癌。在这一时期还发现砷化合物（1822 年）、煤焦油（1876 年）、X 射线（1879 年）、紫外线（1894 年）与皮肤癌，苯 （1897 年）与白血病的关系。1922 年，英国化学家 Kennway 从煤焦油中分离出多 种多环芳烃，其中有几种诱发出动物的皮肤癌，证实了化学物的致癌性。1945 年， 英国学者 Case 对染料行业的膀胱癌进行了流行病学调查，结果证实了 β-萘胺及联 苯胺的致癌性。1967 年英国制订了有关致癌物的法规。世界卫生组织（World Health Organization , WHO）报告 2008 年新发癌症病例 1240 万（约男性 665 万，女性 575 万），死亡 760 万，预测癌症将成为新世纪人类的第一杀手，并成为全球最大的公 共卫生问题之一。根据目前肿瘤发病情况，并结合人口统计学发展规律，WHO 预测 世界的肿瘤发病率将会以每年 1%的速度增长，那么到 2030 年新发癌症病例将会达 到 2640 万，死亡 1700 万。职业肿瘤占全部肿瘤的 2%~8%，WHO 报道每年全世界至 少 20 万人死于职业性肿瘤，肺癌、恶性间皮瘤和膀胱癌是职业性肿瘤中最常见的 肿瘤类型。近 1/10 的肺癌死亡患者可能是由于职业暴露致癌物所致，目前世界暴 露于石棉的工人数量大约为 1.25 亿，其中每年至少 9 万人死于石棉相关疾病。板 书“职业性肿瘤”。 【本讲课程的内容】 下面我们通过以下案例来了解本讲课程的知识体系。 患者，男，51 岁，1992 年 5 月～2002 年 5 月在某铁合金厂铬分厂原焙车间任 焙烧工，主要工作为生产金属铬。生产过程中接触六价铬化合物。每天工作 4—5 小时，每周工作 5 天。工作时戴普通纱布口罩。2003 年 2 月开始出现无明显诱因咳 嗽，并咳中等量白色泡沫痰，3 月在某医院行线电子计算机断层扫描（）检查时发 现右肺 6×5.5 大小团块影，并有胸腔积液，胸水检查可见癌细胞（腺癌），此后 口服抗癌中药。2003 年 7 月咳嗽，略痰加重，并偶有痰中带血，明显呼吸困难。 体格检查：消瘦，气管轻度左偏，右侧胸壁塌陷，右肺语颤音减弱，叩诊广泛 实音，呼吸音消失，左肺呼吸音增粗。复查示右肺癌，右胸腔积液，左肺转移。患 者曾吸烟 1 年，每天 5～6 支（已戒烟 15 年）。既往身体健康。患者于 2004 年 9 月死亡。 该厂 1992 年开始生产金属铬以来该工种共 430 人，已有 5 人（工龄分别为 6～ 9 年）被诊断为“铬酸盐制造业工人肺癌”，其中 3 人已经死亡。1999 年及 2001 年焙烧岗位空气中铬化合物浓度检测结果分别为 0.062 及 0.058/'。 问题:1.你认为该患者所患癌症与职业有关吗？ 2.诊断为职业癌的依据是什么？ 职业性肿瘤（occupational tumor），又称职业癌（occupational cancer），是在工 作环境中接触致癌因素（carcinogen），经过较长的潜隐期而患的某种特定肿瘤。能 引起职业性肿瘤的因素，称职业性致癌因素（occupational carcinogen）。国际癌症研 究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）每年发表一些全球性的 肿瘤病因研究进展与评审结果，目前，IARC 确认与工农业生产有关的人类化学致 癌物或生产过程有 40 多种，包括化学因素、物理因素和生物因素，其中最多见的 为化学因素。 此栏为教学组 织中的备注
（一）职业性致癌因素的识别和确认国际癌症研究中心（IARC）在判定致癌因素对人类的致癌性并进行分组时，制定出套指导方针，见表3-22。表3-22IARC评价人类致癌因素的指导方针分各组的证据组合各组数对各组的描述组目*流行病学证据动物证据其他证据竟充足任何一个任何一个因素、混合物或暴露环境1107充足强阳性对人类有致癌性比较充足有限充足阳性2A因素、混合物或暴露环境63充足强阳性很可能对人类有致癌性不足或无有限比较充足任何一个2B因素、混合物或暴露环境阳性不足或无充足271可能对人类有致癌性不足或无有限强阳性有限阳性因素、混合物或暴露环境意不足或无3509未分类对人类致癌性不能分类任何一个4因素、混合物或暴露环境提示无致癌性提示无致癌性1强阴性可能对人类没有致癌性不足或无提示无致癌性注：本表显示IARC在识别和判定人类致癌因素时依据来自流行病学、动物实验和其他证据进行综合整体评价。但是在个别情况下，IARC工作组在对某因素做整体致癌评价时可脱离该指导方针（IARC2003）。例如，如果没有充足的流行病学证据且有强有力的证据证明动物体内的机制与人不同，那么整体评价将被降级。*为参考2012年3月IARC公布资料。识别职业因素的致癌作用主要通过3种途径：1．临床观察通过肿瘤的临床诊断和认真观察、探索、分析肿瘤发生的环境因素，这是识别和判定职业性致癌因素的重要方法。许多职业肿瘤的发现都是来自临床观察和病例分析的结果，如1775年英国外科医生Pott揭示出阴囊癌与扫烟工间的关系；1895年德国外科医生Rehn报告生产品红工人中膀胱癌多，并认为与苯胺有关：1964年，英国耳鼻喉科医生Hadifield发现老年家具制作工多发鼻窦癌等。这些临床观察结果可为肿瘤病因的探索提供第一条线索，但往往带有偶然性，因此不能成为确定病因的依据，尚需流行病学调查研究进一步证实。2.实验研究（1）动物实验：设计良好的动物实验可获得可靠的实验结果，可用以判定某种物质是否对被试动物具有致癌性。例如氯乙烯、氯甲甲醚、煤焦沥青所致的职业肿瘤都是经动物实验得到肯定结果，通过接触人群的流行病学调查得到了证实。目前已有标准化的动物诱癌实验研究程序，IARC对动物实验设计的基本要求如下。1）要用2种动物（一般为小鼠和大鼠），每组雌雄各半。2）每个实验组和相应对照组要有足够的动物数，每种性别至少50只。3）投药和观察时间必须能够超过该种动物期望寿命的大部分（大鼠和小鼠一般为2年)。4）在实验组中，施加的剂量至少有2个，高剂量组和低剂量组，高剂量组剂量应接近最大耐受剂量（maximumtolerateddose，MTD）；如条件允许最好设3个剂量组。5）结果的确定要有足够量的病理学检查。6）用恰当的方法对资料进行统计学分析。4
4 （一）职业性致癌因素的识别和确认 国际癌症研究中心（IARC）在判定致癌因素对人类的致癌性并进行分组时，制定出 一套指导方针，见表3-22。 表3-22 IARC评价人类致癌因素的指导方针 分 组 对各组的描述 各组的证据组合 各组数 流行病学证据 动物证据 其他证据 目* 1 因素、混合物或暴露环境 对人类有致癌性 充足 比较充足 任何一个 充足 任何一个 强阳性 107 2A 因素、混合物或暴露环境 很可能对人类有致癌性 有限 不足或无 充足 充足 阳性 强阳性 63 2B 因素、混合物或暴露环境 可能对人类有致癌性 有限 不足或无 不足或无 比较充足 充足 有限 任何一个 阳性 强阳性 271 3 因素、混合物或暴露环境 对人类致癌性不能分类 不足或无 有限 未分类 阳性 509 4 因素、混合物或暴露环境 可能对人类没有致癌性 提示无致癌性 不足或无 提示无致癌性 提示无致癌性 任何一个 强阴性 1 注：本表显示IARC在识别和判定人类致癌因素时依据来自流行病学、动物实验和其他证据进行综 合整体评价。但是在个别情况下，IARC工作组在对某因素做整体致癌评价时可脱离该指导方针 （IARC2003）。例如，如果没有充足的流行病学证据且有强有力的证据证明动物体内的机制与人不同， 那么整体评价将被降级。* 为参考2012年3月IARC公布资料。 识别职业因素的致癌作用主要通过3种途径： 1．临床观察 通过肿瘤的临床诊断和认真观察、探索、分析肿瘤发生的环境因素， 这是识别和判定职业性致癌因素的重要方法。许多职业肿瘤的发现都是来自临床观察和 病例分析的结果，如1775年英国外科医生Pott揭示出阴囊癌与扫烟囱工间的关系；1895年 德国外科医生Rehn报告生产品红工人中膀胱癌多，并认为与苯胺有关；1964年，英国耳 鼻喉科医生Hadifield发现老年家具制作工多发鼻窦癌等。这些临床观察结果可为肿瘤病因 的探索提供第一条线索，但往往带有偶然性，因此不能成为确定病因的依据，尚需流行 病学调查研究进一步证实。 2．实验研究 （1）动物实验：设计良好的动物实验可获得可靠的实验结果，可用以判定某种物质 是否对被试动物具有致癌性。例如氯乙烯、氯甲甲醚、煤焦沥青所致的职业肿瘤都是经 动物实验得到肯定结果，通过接触人群的流行病学调查得到了证实。目前已有标准化的 动物诱癌实验研究程序，IARC对动物实验设计的基本要求如下。 1）要用2种动物（一般为小鼠和大鼠），每组雌雄各半。 2）每个实验组和相应对照组要有足够的动物数，每种性别至少50只。 3）投药和观察时间必须能够超过该种动物期望寿命的大部分(大鼠和小鼠一般为2 年)。 4）在实验组中，施加的剂量至少有2个，高剂量组和低剂量组，高剂量组剂量应接 近最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）；如条件允许最好设3个剂量组。 5）结果的确定要有足够量的病理学检查。 6）用恰当的方法对资料进行统计学分析
当将动物致癌实验资料推及人的时候，还要注意两个问题，首先是是否已证实能使动物致癌的化学物质也能引起人类癌症，其次是致使动物致癌的剂量是否对人也同样致癌。如果能够满足这两点要求，表明动物实验结果与人类致癌有较好的相关性。但也有例外情况，如DDT可诱发动物肿瘤，但人群至今尚未见有关病例报告。而砷、苯流行病学已证实对人有致癌作用，而动物实验多年来诱发肿瘤未获得成功。在动物和人的致癌性上即使有较强的相关性，但靶器官及发癌部位在啮齿类动物与人中可能是不同的，如联苯胺可诱发大鼠、仓鼠及小鼠肝癌，对人和狗却诱发膀胱癌。目前种属差异和高剂量向低剂量推算是动物实验结果不能很好推及至人的两个主要原因，需进一步研究。（2）体外试验：是指用体外试验的方法，不需要长期观察或随访就可检测某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。其优点是快速、花费少。用这类试验判断和识别致癌物的依据是：由于DNA突变引起肿瘤，故可以用短期试验检测化学物是否具有致突变性，如有致突变性则可认为该化学物有致癌的可能性。至于该化学物是否能致癌尚需进一步用动物实验加以验证。常用的体外实验如Ames试验，可检测化学物质诱导DNA基因突变：DNA修复试验，可用来证明DNA暴露于一种化合物时发生的损伤：DNA加合物试验，用以检测和DNA共价结合的化学物质；染色体结构畸变分析，可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用：姐妹染色单体互换试验，用以判定化学物质对遗传物质的影响：哺乳细胞恶性转化试验，用手判定加入培养液中的化学物质是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。目前多主张用一组短期试验来测试化学物的致突变性，其选择原则应包括低等动物、高等动物实验，体内、体外试验，体细胞、生殖细胞试验。短期体外试验结果预测化学物对人的致癌性的价值以及体外试验和动物、人实验之间的相关性均难以确定。这类试验和动物实验结果的一致性大约为60%。短期体外试验中大量致DNA突变的物质，在动物实验中并不显示致癌性，自前尚无法解释这些假阳性结果。大多数研究者提出，判断某一化学物质是否有致癌性时，如果短期试验阳性，应在动物实验和接触人群中作进一步详细研究；当短期试验和动物实验都获得阳性结果，就可提供该物质为可疑致癌物的证据3.流行病学调查，流行病学调查的研究对象是人，所以其对于识别和判定某种因素对人的致癌性可提供最强有力的证据。其中癌症流行病学是研究癌症自然流行规律的学科，即研究癌症的人群分布与某些致癌因素间的关系，是从群体角度来寻找癌症发生的原因。这在职业性肿瘤中显得十分重要，要确定某种职业性致癌因素，仅靠临床观察和动物实验尚显不足，必须通过流行病学调查，在人群中取得确切的证据。（1）在流行病学调查中出现以下情况，提示可能存在某种致癌因素的危险：1）出现非正常集群肿瘤病例(abnormalclustercasesofcancer)，即出现较集中的发病人群。特别是同一单位接触同一物质的作业者出现较高的肿瘤发病率，则提示该物质的致癌作用。2）癌症高发年龄提前，一般可提前10~15年，发病年龄多在40岁左右，提示由于职业性接触程度较强而加速了致癌作用，例如我国湖南某砷矿职工中肺癌发病年龄比所在省居民小10~20岁。3）肿瘤发病性别比例异常。4）肿瘤的发病均与某一共同因素有关，特别是不同厂矿、不同地区接触同5
5 当将动物致癌实验资料推及人的时候，还要注意两个问题，首先是是否已证 实能使动物致癌的化学物质也能引起人类癌症，其次是致使动物致癌的剂量是否 对人也同样致癌。如果能够满足这两点要求，表明动物实验结果与人类致癌有较 好的相关性。但也有例外情况，如 DDT 可诱发动物肿瘤，但人群至今尚未见有 关病例报告。而砷、苯流行病学已证实对人有致癌作用，而动物实验多年来诱发 肿瘤未获得成功。在动物和人的致癌性上即使有较强的相关性，但靶器官及发癌 部位在啮齿类动物与人中可能是不同的，如联苯胺可诱发大鼠、仓鼠及小鼠肝癌， 对人和狗却诱发膀胱癌。目前种属差异和高剂量向低剂量推算是动物实验结果不 能很好推及至人的两个主要原因，需进一步研究。 （2）体外试验：是指用体外试验的方法，不需要长期观察或随访就可检测 某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。其 优点是快速、花费少。用这类试验判断和识别致癌物的依据是：由于DNA突变 引起肿瘤，故可以用短期试验检测化学物是否具有致突变性，如有致突变性则可 认为该化学物有致癌的可能性。至于该化学物是否能致癌尚需进一步用动物实验 加以验证。常用的体外实验如Ames试验，可检测化学物质诱导DNA基因突变； DNA修复试验，可用来证明DNA暴露于一种化合物时发生的损伤；DNA加合物 试验，用以检测和DNA共价结合的化学物质；染色体结构畸变分析，可检测化 学物质对细胞染色体的损伤作用；姐妹染色单体互换试验，用以判定化学物质对 遗传物质的影响；哺乳细胞恶性转化试验，用于判定加入培养液中的化学物质是 否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。 目前多主张用一组短期试验来测试化学物的致突变性，其选择原则应包括低 等动物、高等动物实验，体内、体外试验，体细胞、生殖细胞试验。短期体外试 验结果预测化学物对人的致癌性的价值以及体外试验和动物、人实验之间的相关 性均难以确定。这类试验和动物实验结果的一致性大约为 60%。短期体外试验中 大量致 DNA 突变的物质，在动物实验中并不显示致癌性，目前尚无法解释这些 假阳性结果。大多数研究者提出，判断某一化学物质是否有致癌性时，如果短期 试验阳性，应在动物实验和接触人群中作进一步详细研究；当短期试验和动物实 验都获得阳性结果，就可提供该物质为可疑致癌物的证据。 3．流行病学调查 流行病学调查的研究对象是人，所以其对于识别和判定 某种因素对人的致癌性可提供最强有力的证据。其中癌症流行病学是研究癌症自 然流行规律的学科，即研究癌症的人群分布与某些致癌因素间的关系，是从群体 角度来寻找癌症发生的原因。这在职业性肿瘤中显得十分重要，要确定某种职业 性致癌因素，仅靠临床观察和动物实验尚显不足，必须通过流行病学调查，在人 群中取得确切的证据。 （1）在流行病学调查中出现以下情况，提示可能存在某种致癌因素的危险： 1）出现非正常集群肿瘤病例(abnormal cluster cases of cancer)， 即出现较集 中的发病人群。特别是同一单位接触同一物质的作业者出现较高的肿瘤发病率， 则提示该物质的致癌作用。 2）癌症高发年龄提前，一般可提前10~15年，发病年龄多在40岁左右，提示 由于职业性接触程度较强而加速了致癌作用，例如我国湖南某砷矿职工中肺癌发 病年龄比所在省居民小10~20岁。 3）肿瘤发病性别比例异常。 4）肿瘤的发病均与某一共同因素有关，特别是不同厂矿、不同地区接触同