Notch Delta Notch Fringe A.Inductive signaling B.Gradient signaling C.Antagonist signaling D. Cascade signaling E.Combinatorial signaling F.Lateral signaling 图14-6诱导信号的作用方式引自Thomas Edlund and Thomas M.Jessell1999 级联信号：初级诱导产生的组织又可以诱导其他组织的分化，产生逐级的诱导过程，最 典型的事例是视胞可诱导其外面的外胚层形成晶体，而晶体又可诱导外胚层形成角膜。 梯度信号：外界信号呈梯度分布，细胞具有不同的响应阈浓度，导致不同的分化命运 随着外界信号浓度高低的不同，细胞的分化结果也不同，通常把在一个细胞或一个形态发生场 中，按浓度梯度决定胚胎分化形式的信号分子叫做成形素(morphogen)。在果蝇中，胚胎的 前后轴和背腹轴就是通过这种梯度信号来控制的。 拮抗信号：细胞分泌物能与某些信号途径的配体或受体结合，阻断信号途径。令人感到 惊讶的是，许多形态发生的事件竟然是由信号系统的拮抗分子引起的，例如蛙类神经系统的形 态发生场，即可发育为神经细胞、也可发育为上皮细胞，其诱导者释放Chordin,能促进神经 细胞的分化，但是Chordin并没有自己的信号途径，而是抑制BMP/TGFB信号途径，后者能 促进上皮细胞的发育
Notch Delta Notch Fringe 图 14-6 诱导信号的作用方式 引自 Thomas Edlund and Thomas M. Jessell 1999 级联信号：初级诱导产生的组织又可以诱导其他组织的分化，产生逐级的诱导过程，最 典型的事例是视胞可诱导其外面的外胚层形成晶体，而晶体又可诱导外胚层形成角膜。 梯度信号：外界信号呈梯度分布，细胞具有不同的响应阈浓度，导致不同的分化命运， 随着外界信号浓度高低的不同，细胞的分化结果也不同，通常把在一个细胞或一个形态发生场 中，按浓度梯度决定胚胎分化形式的信号分子叫做成形素（morphogen）。在果蝇中，胚胎的 前后轴和背腹轴就是通过这种梯度信号来控制的。 拮抗信号：细胞分泌物能与某些信号途径的配体或受体结合，阻断信号途径。令人感到 惊讶的是，许多形态发生的事件竟然是由信号系统的拮抗分子引起的，例如蛙类神经系统的形 态发生场，即可发育为神经细胞、也可发育为上皮细胞，其诱导者释放 Chordin，能促进神经 细胞的分化，但是 Chordin 并没有自己的信号途径，而是抑制 BMP/TGFβ 信号途径，后者能 促进上皮细胞的发育
组合信号：一种信号分子决定靶细胞的一种分化命运，而两种信号分子则引起另外一种 分化途径。 侧向信号：细胞间的信号分子只有细微水平的差别，通过快速的反馈调节，使信号放 大，决定了细胞的分化特性。如Notch信号途径在果蝇中可以触发侧向抑制(lateral inhibition),使正在分化的神经元周围的前体细胞不再分化为神经元，而发育成上皮细胞。当 Notch或其配体功能缺陷时，这种侧向抑制消失，神经元产生过多，导致胚胎死亡。 必须说明的是并不是所有的分化事件都是诱导（或细胞的环境信号）引起的，有些和细 胞自身的特性有关，也就是自发机制(autonomous mechanism)。譬如，前边提到的卵的异 质性和不对称分裂，就是典型的事例；还有一种情况是细胞的随机状态不同，也会造就分化命 运的不同，例如哺乳动物胚胎直到8细胞期，各个细胞在形态和分化潜能上没有本质的区别， 紧密化后处于内部的细胞将来形成内细胞团，进一步发育为胚胎，而处于外部的只能发育为滋 养层。将小鼠4细胞期的分裂球，移植到紧密化后的细胞团外部，这些细胞也只能发育为滋养 层。从这个例子上我们不难推测在组织和器官的构建中，可能也存在着同样的现象。 三、细胞数量控制 我们很容易回答人比老鼠大是因为人的细胞多，但却很难回答为什么人的细胞多，以及 不同的器官为什么具有各自相对恒定的细胞数目？细胞数量控制不仅是发育中形态构建的重要 机制，也是成体形态维持的重要机制。细胞数量主要取决于细胞分裂和细胞死亡，这两者都受 外界信号的调节。 (一)刺激细胞分裂 早期的卵裂可以看作是一种自发机制，但是大多数情况下细胞分裂都依赖于外界信号的 刺激，所以也属于诱导机制，这种方式意味着在一个细胞社会中，一个细胞只有在当别的细胞 (或者说社会)需要它增殖的时候，它才开始增殖。刺激细胞分裂的信号分子主要有：各类细 胞因子（如肽类生长因子）、激素和细胞外基质成分。在体外，细胞在没有生长因子的培养基 中周期将会停在G11S交界处(R点)，转变为G0期细胞。 1.肽类生长因子 肽类生长因子主要通过旁分泌的方式作用于靶细胞，最最有代表性的信号途径是RPTK ras途径，被激活的MAPK进入细胞核，促进细胞增殖相关基因的表达。Pulkkinen等 (2003)发现成纤维生长因子及其受体在胰腺原基的生长和分化中起重要的作用，敲除 Fgf2b(成纤维生长因子受体2)基因的小鼠，胰腺明显较小，导管发育受阻。在体外培养 时，加入外源的Fg「2b配体，则刺激胰腺导管细胞的增殖而抑制内分泌细胞的分化。 肽类生长因子可能也存在自分泌的方式作用于同类细胞。很早以前人们发现小鼠胚胎胰 腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成8小块分
组合信号：一种信号分子决定靶细胞的一种分化命运，而两种信号分子则引起另外一种 分化途径。 侧向信号：细胞间的信号分子只有细微水平的差别，通过快速的反馈调节，使信号放 大，决定了细胞的分化特性。如 Notch 信号途径在果蝇中可以触发侧向抑制（lateral inhibition），使正在分化的神经元周围的前体细胞不再分化为神经元，而发育成上皮细胞。当 Notch 或其配体功能缺陷时，这种侧向抑制消失，神经元产生过多，导致胚胎死亡。 必须说明的是并不是所有的分化事件都是诱导（或细胞的环境信号）引起的，有些和细 胞自身的特性有关，也就是自发机制（autonomous mechanism）。譬如，前边提到的卵的异 质性和不对称分裂，就是典型的事例；还有一种情况是细胞的随机状态不同，也会造就分化命 运的不同，例如哺乳动物胚胎直到 8 细胞期，各个细胞在形态和分化潜能上没有本质的区别， 紧密化后处于内部的细胞将来形成内细胞团，进一步发育为胚胎，而处于外部的只能发育为滋 养层。将小鼠 4 细胞期的分裂球，移植到紧密化后的细胞团外部，这些细胞也只能发育为滋养 层。从这个例子上我们不难推测在组织和器官的构建中，可能也存在着同样的现象。 三、细胞数量控制 我们很容易回答人比老鼠大是因为人的细胞多，但却很难回答为什么人的细胞多，以及 不同的器官为什么具有各自相对恒定的细胞数目？细胞数量控制不仅是发育中形态构建的重要 机制，也是成体形态维持的重要机制。细胞数量主要取决于细胞分裂和细胞死亡，这两者都受 外界信号的调节。 （一）刺激细胞分裂 早期的卵裂可以看作是一种自发机制，但是大多数情况下细胞分裂都依赖于外界信号的 刺激，所以也属于诱导机制，这种方式意味着在一个细胞社会中，一个细胞只有在当别的细胞 （或者说社会）需要它增殖的时候，它才开始增殖。刺激细胞分裂的信号分子主要有：各类细 胞因子（如肽类生长因子）、激素和细胞外基质成分。在体外，细胞在没有生长因子的培养基 中周期将会停在 G1/S 交界处(R 点)，转变为 G0期细胞。 1．肽类生长因子 肽类生长因子主要通过旁分泌的方式作用于靶细胞，最最有代表性的信号途径是 RPTKras 途径，被激活的 MAPK 进入细胞核，促进细胞增殖相关基因的表达。Pulkkinen 等 （2003）发现成纤维生长因子及其受体在胰腺原基的生长和分化中起重要的作用，敲除 Fgfr2b（成纤维生长因子受体 2）基因的小鼠，胰腺明显较小，导管发育受阻。在体外培养 时，加入外源的 Fgfr2b 配体，则刺激胰腺导管细胞的增殖而抑制内分泌细胞的分化。 肽类生长因子可能也存在自分泌的方式作用于同类细胞。很早以前人们发现小鼠胚胎胰 腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成 8 小块分