通过对NSS这种“特征标志”的研究，一方面有助于我们认识精神疾病行为的表现， 另一方面也有助于我们识别精神疾病相关的基因。从基因遗传的角度来看，神经软体征很可 能是精神分裂症的一种内表型(Chan and Gottesman,2008)。 8.2.3精神分裂症谱系神经软体征脑功能和结构基础 传统上一般认为，神经硬体征是与特定的脑区相联系，而神经软体征很难找到特定的脑 区定位。然而，随着脑成像技术的发展，近年来的研究提出了一些初步的证据，表明某些大 脑结构也和运动协调、感觉整合和抑制功能相对应。NSS高分的精神分裂症志者与NSS低 分的患者相比，其皮层下结构的灰质减少(Dazzan,ctal,2004)。另有研究发现，NSS分数 越高，基底神经节、丘脑和小脑的体积越小(P.Dazzan and R.M.Murray,2002:Bottmer,ctal 2005;Thomann,et al,2009). 除了结构像的研究，一些MR研究也对NSS的神经机制进行了探讨。研究发现精神 疾病患者在进行手指敲击任务时，其初级运动皮层、小脑和尾状核等区域的活动比正常对照 组的激活更弱(Kodama,.ctal,200L;Mule,ctal,2002,Rogowska,etal,2004)。另有研究采 用GoNo-g0任务考察NSS中的去抑制项目，当精神病人作抑制反应时，激活异常的脑区包 话前扣带回(BA24,BA3L,BA32)(Rubia.etal,.2001;AItshuler,.ctal,2005:Arce,ctaL,2006), 左侧海马旁回(BA34、中脑(0oyal,ctal,2007)以及杏仁核(Kaladjian,.ctal,2009)等。 随着NSS神经机制的相关研究慢慢增多，Zhao,ctal.(2013)从脑结构和功能两个角度 对现有精神疾病NSS神经机制的研究进行了元分析。对NSS相关脑结构的分析显示，与 NSS相关的脑区主要包括小脑、中央前回(BA4/6、额下回和丘脑。Mouchet~Mages,.ctal (201I)认为小脑是NSS“额叶-丘脑-小脑”结构模型中非常重要的一个部分。小脑接受从皮 层以及感觉系统输入的信号，通过对运动进行监控，进而比较运动计划和运动实际结果，从 而减小运动错误(Ho,ctal,2004,Bersani,.ctal,2007)。因此，NSS的行为表现受损可能是由 于小脑萎缩而降低运动监控和调整能力导致的。另外，中央前回(BA4/6)是运动皮层区域， 是运动信息在小脑、前额叶皮层、基底神经节以及感觉皮层之间进行传递的重要环节。 Zha0,ctal.(2013)对MRI研究的元分析结果显示，精神疾病患者在额下回(BA45)、额 上回(BA34)、小脑以及壳核的激活异常与NSS有关。结合脑结构和脑功能元分析的结果发 现，NSS涉及的脑区应该包括小脑、额叶、颗叶、中央前后回、海马旁回和丘脑等多个脑 区域。这进一步验证了NSS的“额叶-丘脑-小脑”模型，尤其是额叶和小脑。 8.3精神分裂症谱系障碍快感缺失与社会认知缺陷的神经机制
通过对 NSS 这种“特征标志”的研究，一方面有助于我们认识精神疾病行为的表现， 另一方面也有助于我们识别精神疾病相关的基因。从基因遗传的角度来看，神经软体征很可 能是精神分裂症的一种内表型 (Chan and Gottesman, 2008)。 8.2.3 精神分裂症谱系神经软体征脑功能和结构基础 传统上一般认为，神经硬体征是与特定的脑区相联系，而神经软体征很难找到特定的脑 区定位。然而，随着脑成像技术的发展，近年来的研究提出了一些初步的证据，表明某些大 脑结构也和运动协调、感觉整合和抑制功能相对应。NSS 高分的精神分裂症患者与 NSS 低 分的患者相比，其皮层下结构的灰质减少 (Dazzan, et al., 2004)。另有研究发现，NSS 分数 越高，基底神经节、丘脑和小脑的体积越小(P. Dazzan and R. M. Murray, 2002; Bottmer, et al., 2005; Thomann, et al., 2009)。 除了结构像的研究，一些 fMRI 研究也对 NSS 的神经机制进行了探讨。研究发现精神 疾病患者在进行手指敲击任务时，其初级运动皮层、小脑和尾状核等区域的活动比正常对照 组的激活更弱 (Kodama, et al., 2001; Müller, et al., 2002; Rogowska, et al., 2004)。另有研究采 用 Go/No-go 任务考察 NSS 中的去抑制项目，当精神病人作抑制反应时，激活异常的脑区包 括前扣带回 (BA24,BA 31, BA32) (Rubia, et al., 2001; Altshuler, et al., 2005; Arce, et al., 2006)、 左侧海马旁回 (BA34)、中脑 (Joyal, et al., 2007) 以及杏仁核 (Kaladjian, et al., 2009) 等。 随着 NSS 神经机制的相关研究慢慢增多，Zhao, et al. (2013) 从脑结构和功能两个角度 对现有精神疾病 NSS 神经机制的研究进行了元分析。对 NSS 相关脑结构的分析显示，与 NSS 相关的脑区主要包括小脑、中央前回(BA4/6)、额下回和丘脑。Mouchet‐Mages, et al. (2011) 认为小脑是 NSS“额叶-丘脑-小脑”结构模型中非常重要的一个部分。小脑接受从皮 层以及感觉系统输入的信号，通过对运动进行监控，进而比较运动计划和运动实际结果，从 而减小运动错误 (Ho, et al., 2004; Bersani, et al., 2007)。因此，NSS 的行为表现受损可能是由 于小脑萎缩而降低运动监控和调整能力导致的。另外，中央前回 (BA4/6) 是运动皮层区域， 是运动信息在小脑、前额叶皮层、基底神经节以及感觉皮层之间进行传递的重要环节。 Zhao, et al. (2013) 对 fMRI 研究的元分析结果显示，精神疾病患者在额下回(BA45)、额 上回 (BA34)、小脑以及壳核的激活异常与 NSS 有关。结合脑结构和脑功能元分析的结果发 现，NSS 涉及的脑区应该包括小脑、额叶、颞叶、中央前后回、海马旁回和丘脑等多个脑 区域。这进一步验证了 NSS 的“额叶-丘脑-小脑”模型，尤其是额叶和小脑。 8.3 精神分裂症谱系障碍快感缺失与社会认知缺陷的神经机制
8.3.1精神分裂症谱系障碍的快感缺失 8.3.1.1快感缺失的概念及评估方法 快感缺失指的是体验愉快的能力降低(APA,20OO),最初由Ribot在1896年提出(Ribot 1897).快感缺失被认为是精神分裂症阴性症状中的核心表现之一(Pelizza and Ferrari,2009)。 己有研究表明，快感缺失与精神分裂症患者的生活质量(Ritsner,.ctal,201)、社会功能缺损 (Chapman,ctal,1994,Blanchard,etal,1998,Cohen,etal,2005,Tully,.etal,2012)、人际交往 (Keltner and Kring,.1998,Crespo--Facorro,ctal,2001;Kwapil,ctal,2009,和提高的攻击行为 (Fanning,.ctal,2012)有关。 目前，研究精神分裂症快感缺失的方法主要有三类：基于临床访谈的方法，基于自我报 告问卷的方法和基于实验室实验的方法(Horan,etal,2006b,严超，2013)： 基于临床访谈的方法 临床上，快感缺失的评估主要通过半结构化的访谈。几种常用的量表主要包括：阴性症 状量表(Andreasen,.l984)、阳性和阴性症状评估量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS(Kay,ctal,l987)、缺损症状量表(Schedule for Deficit Syndrome(SDS)(Kirkpatrick ctal,989)和情感淡漠量表(the Scale for Emotional Blunting,SEB)(Abrams and Taylor,. 1978)。其中，SANS是使用最频繁的评估精神分裂症阴性症状的量表(Horan,.ctal,2006a). 在SANS中，快感缺乏-社会退缩分量表(Anhedonia-Asociality subscale)用于评估体验愉快 或者兴趣的降低减退。在PANSS中，共有7个项目测量阴性症状，其中主要用来评估快感 缺乏症状的项目有情感退缩(Emotional Withdrawal)和被动/淡漠社交退缩(Passive/ Apathetic Social Withdrawal)。在SDS中，临床医生通过询问患者在12个月中对于某些社会 交情境或者其他情境中的情绪体验来评估忠者的快感缺乏程度，分数越高表示症状程度越严 重(Kirkpatrick,ctal,1989)。在SEB中，从对家人的感情缺失以及对于目前情境和未来的漠 不关心三个方面评估淡漠程度，而这些行为表现可能是快感缺失的结果(Abrams and Taylor,., 1978)。 基于自我报告问卷的方法 采用自我报告的方式评估快感缺失，常用的问卷包括Chapman精神疾病倾向量表 (Chapman Psychosis Proneness Scales,.CPpS)(Chapman,etal,I976)、时间性愉快体验量表 (Temporal Experience of Pleasure Scale,.TEPS(Gard,etal,2006、Fawcett-Clark愉快量表 (Fawcett-Clark Pleasure Scale,FCPS)(Fawcett,etal.,l983)、Snaith-Hamilton愉快量表
8.3.1 精神分裂症谱系障碍的快感缺失 8.3.1.1 快感缺失的概念及评估方法 快感缺失指的是体验愉快的能力降低 (APA, 2000)，最初由 Ribot 在 1896 年提出 (Ribot, 1897)。快感缺失被认为是精神分裂症阴性症状中的核心表现之一 (Pelizza and Ferrari, 2009)。 已有研究表明，快感缺失与精神分裂症患者的生活质量 (Ritsner, et al., 2011)、社会功能缺损 (Chapman, et al., 1994; Blanchard, et al., 1998; Cohen, et al., 2005; Tully, et al., 2012)、人际交往 (Keltner and Kring, 1998; Crespo-Facorro, et al., 2001; Kwapil, et al., 2009) 和提高的攻击行为 (Fanning, et al., 2012)有关。 目前，研究精神分裂症快感缺失的方法主要有三类：基于临床访谈的方法，基于自我报 告问卷的方法和基于实验室实验的方法 (Horan, et al., 2006b; 严超, 2013)。 基于临床访谈的方法 临床上，快感缺失的评估主要通过半结构化的访谈。几种常用的量表主要包括：阴性症 状量表(Andreasen, 1984)、阳性和阴性症状评估量表 (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)(Kay, et al., 1987)、缺损症状量表 (Schedule for Deficit Syndrome (SDS) (Kirkpatrick, et al., 1989) 和情感淡漠量表 (the Scale for Emotional Blunting, SEB)(Abrams and Taylor, 1978)。其中，SANS 是使用最频繁的评估精神分裂症阴性症状的量表(Horan, et al., 2006a)。 在 SANS 中，快感缺乏-社会退缩分量表(Anhedonia - Asociality subscale) 用于评估体验愉快 或者兴趣的降低减退。在 PANSS 中，共有 7 个项目测量阴性症状，其中主要用来评估快感 缺乏症状的项目有情感退缩 (Emotional Withdrawal) 和被动/淡漠社交退缩 (Passive/ Apathetic Social Withdrawal)。在 SDS 中，临床医生通过询问患者在 12 个月中对于某些社会 交情境或者其他情境中的情绪体验来评估患者的快感缺乏程度，分数越高表示症状程度越严 重 (Kirkpatrick, et al., 1989)。在 SEB 中，从对家人的感情缺失以及对于目前情境和未来的漠 不关心三个方面评估淡漠程度，而这些行为表现可能是快感缺失的结果(Abrams and Taylor, 1978)。 基于自我报告问卷的方法 采用自我报告的方式评估快感缺失，常用的问卷包括 Chapman 精神疾病倾向量表 (Chapman Psychosis Proneness Scales, CPPS)(Chapman, et al., 1976)、时间性愉快体验量表 (Temporal Experience of Pleasure Scale, TEPS)(Gard, et al., 2006)、Fawcett-Clark 愉快量表 (Fawcett-Clark Pleasure Scale, FCPS)(Fawcett, et al., 1983)、Snaith-Hamilton 愉快量表
(Snaith-Hamilton Pleasure Scale,.SHAPS)(Snaith,etal,I99s)和一般气质问卷(General Temperament Survey,GTS(Clark and Watson,l990)。其中，Chapman精神疾病顿向量表可 以评估躯体快感缺失和社会快感缺失。时间性愉快体验量表可以评估预期性和消费性愉快 体验。此外，Gooding and Pflum(2014)近期编制了预期和消费性人际愉快体验量表 (nticipatory and Consummatory Interpersonal Pleasure Scale,ACIPS)用以评估人际和社会 愉快体验。 基于实验室实验的方法 实验室主要采用情绪唤起的实验范式测量情绪体验，包括视觉、味觉、嗅觉和听觉等多 重感觉通道(Schlenker,.etal,1995,Crespo-Facorro,etal,200L;Horan,.ctal,2006b.至今，采 用视觉刺激的实验范式最多，刺激种类包括图片(Schlenker,.ctal,1995,Paradiso,ctal,2003) 电影(Kring and Eamst.199,Henry,ctal,2007)、面部表情(HabeI,.ctal,2000)、金钱等 (Juckel,.ctal,2006b,Simon,.ctal,2010).另外，味觉刺激主要包括饮料和食物(Berenbaum and Oltmanns,,1992,Horan,.ctal,2006b,嗅觉和听觉刺激分别为气味(Crespo-Facorro,.ctal,2001) 和声音(Burbridge and Barch,2007). Knutson发展了金钱奖励廷迟任务(Monetary Incentive Delay task,MD)来测量金钱带 来的期待性情绪体验和消费性情绪体验成分Knutson,etal,2001,Knutson,.ctal,2003)。另外， Spreckelmeyer,ctal.(2009)在MD任务的基础上，发展了社会奖励延迟任务，用以测评社 会刺激引起的期待和消费愉快体验(Rademacher,ctal,2010,Delmonte,.ctal,2012:Lin,ctal 2012:Richey,etal.2013). 8.3.1.2行为研究 根据测试手段的不同，愉快体验可分为两类：一类是特质性愉快体验能力(rait hedoni。 capacity),主要通过临床访谈和自我报告问卷的方式测量：一类是状态性愉快体验水平(stac hedonic experience,主要通过实验室实验来测量(Cohen,.ctal,201I). 己有大量研究表明，精神分裂症患者特质性愉快体验能力存在损伤(Berenbaum and Fujita,.1994 Horan,.etal,2008,Cohen,.ctal,201I),而状态性愉快体验能力完好(Kring and Moran,2008,Cohen and Minor,.2010)。另外，存在于健康人群的效价-唤醒度的情绪环路同时 也存在于精神分裂症患者中(Kring,.ctal,2003,Kring and Moran,,2008),但是对精神分裂症 情绪体验唤醒度的研究结果并不一致有些研究发现精神分裂症患者和健康对照组状态性情 绪唤醒水平没有显著差异(Hempel,.ctal,200s,Burbridge and Barch,2007,Hempel,.ctal 2007)。然而，另外一些研究表明精神分裂症患者主观的唤醒水平和生理唤醒反应（如皮肤
(Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS)(Snaith, et al., 1995) 和一般气质问卷 (General Temperament Survey, GTS)(Clark and Watson, 1990)。其中，Chapman 精神疾病倾向量表可 以评估躯体快感缺失和社会快感缺失。时间性愉快体验量表可以评估预期性和消费性愉快 体验。此外，Gooding and Pflum (2014) 近期编制了预期和消费性人际愉快体验量表 (Anticipatory and Consummatory Interpersonal Pleasure Scale, ACIPS) 用以评估人际和社会 愉快体验。 基于实验室实验的方法 实验室主要采用情绪唤起的实验范式测量情绪体验，包括视觉、味觉、嗅觉和听觉等多 重感觉通道(Schlenker, et al., 1995; Crespo-Facorro, et al., 2001; Horan, et al., 2006b)。至今，采 用视觉刺激的实验范式最多，刺激种类包括图片(Schlenker, et al., 1995; Paradiso, et al., 2003)、 电影 (Kring and Earnst, 1999; Henry, et al., 2007)、面部表情 (Habel, et al., 2000)、金钱等 (Juckel, et al., 2006b; Simon, et al., 2010)。另外，味觉刺激主要包括饮料和食物(Berenbaum and Oltmanns, 1992; Horan, et al., 2006b)，嗅觉和听觉刺激分别为气味(Crespo-Facorro, et al., 2001) 和声音(Burbridge and Barch, 2007)。 Knutson 发展了金钱奖励延迟任务（Monetary Incentive Delay task, MID）来测量金钱带 来的期待性情绪体验和消费性情绪体验成分(Knutson, et al., 2001; Knutson, et al., 2003)。另外， Spreckelmeyer, et al. (2009) 在 MID 任务的基础上，发展了社会奖励延迟任务，用以测评社 会刺激引起的期待和消费愉快体验(Rademacher, et al., 2010; Delmonte, et al., 2012; Lin, et al., 2012; Richey, et al., 2013)。 8.3.1.2 行为研究 根据测试手段的不同，愉快体验可分为两类：一类是特质性愉快体验能力 (trait hedonic capacity)，主要通过临床访谈和自我报告问卷的方式测量；一类是状态性愉快体验水平 (state hedonic experience)，主要通过实验室实验来测量(Cohen, et al., 2011)。 已有大量研究表明，精神分裂症患者特质性愉快体验能力存在损伤(Berenbaum and Fujita, 1994; Horan, et al., 2008; Cohen, et al., 2011)，而状态性愉快体验能力完好 (Kring and Moran, 2008; Cohen and Minor, 2010)。另外，存在于健康人群的效价-唤醒度的情绪环路同时 也存在于精神分裂症患者中 (Kring, et al., 2003; Kring and Moran, 2008)，但是对精神分裂症 情绪体验唤醒度的研究结果并不一致。有些研究发现精神分裂症患者和健康对照组状态性情 绪唤醒水平没有显著差异 (Hempel, et al., 2005; Burbridge and Barch, 2007; Hempel, et al., 2007)。然而，另外一些研究表明精神分裂症患者主观的唤醒水平和生理唤醒反应（如皮肤
电)存在异常(Kring and Neale,.1996,Simon,.ctal,2010)。基于此，Yan,ctal.(2012)对精神 分裂症患者特质和状态性愉快体验进行了元分析，结果发现，精神分裂症患者特质性愉快体 验能力比健康对照组降低，且对正性刺激报告更多的负性体验。然而，精神分裂症患者的状 态性愉快体验在效价和唤醒度上都没有表现出异常。此外，Yan,etal.(2012)发现阴性症状 和性别比例会影响精神分裂症患者特质愉快体验能力的高低。 对于精神分裂症在特质一状态愉快体验上的分离现象，Yan,ctal.(2012)认为Kring的 情绪时间进程模型(Kring and Elis,2013)可能是解释这一现象的一个理论模型.如前文所述 特质性愉快体验主要使用自我报告问卷进行测量，而状态性愉快体验主要以实验室实验进行 测量。人们在加工特质性愉快体验时，需要诸如表征、预测和记忆等认知加工的参与，而在 加工状态性愉快体验时则不需要。由于精神分裂症患者的情绪记忆，表征和预测功能存在受 损Heerey,.etal,2007,Gold,ctal,2008,Cohen,.ctal,201l),因此可能会影响到与这些认知加 工有关的情绪体验，导致精神分裂症患者表现出更少的特质性愉快体验。而状态愉快体验即 消费愉快体验不需要过多的认知加工参与，因此精神分裂症患者在这方面没有损伤。 目前，快感缺失的研究己经扩展到高危人群，如患者未患病一级家属和分裂型人格特质 群体。研究未服药的高危人群，有助于理解精神分裂症志者快感缺失的本质。在Mhl的精 神分裂症模型中，快感缺失被认为是精神分裂症重要的基因易感性指标，高危人群也表现出 愉快体验能力的缺损Meehl,1962)。已有研究发现社会快感缺失与阴性schizotypy有关 (Knutson and Greer,.2008)。Martin,.ctal.(201l)和Gooding and Pflum(2012)发现阴性SPD 特质群体在TEPS问卷中预期和消费性愉快体验得分都更低。但是阳性SPD特质群体与对 照组相比没有显著差异。Shi,tl.(2012)也发现SPD组并不存在期待愉快体验的异常，但 当把分裂型人格障碍群体区分为阳性和阴性特质两类时，阴性特质的SPD组表现出期待愉 快体验的异常。至今，关于SPD特质群体愉快体验的实验研究还比较少。Yan,ctal.(201l)发 现SPD特质群体存在快感缺失，尤其是预期未来发生事件的愉快体验。Lui,ctal.(Submited) 发现首发精神分裂症患者和SPD特质群体期待性愉快体验的emotion--volition decoupling比 消费性愉快体验差。 8.3.1.3神经机制 随着脑成像技术的发展，研究发现纹状体(Knutson and Greer,2008:Kringelbach and Berridge,.2009),内侧前额叶(Tzschentke,.2000),眶额叶(Kringelbach,2004,;Barch and Dowd,. 2010),杏仁核(LeDoux,2003,E.A.Murray,.2007和脑岛(Craig,2002,2009)等脑区与正性 情绪或奖赏的加工有关
电）存在异常 (Kring and Neale, 1996; Simon, et al., 2010)。基于此，Yan, et al. (2012) 对精神 分裂症患者特质和状态性愉快体验进行了元分析，结果发现，精神分裂症患者特质性愉快体 验能力比健康对照组降低，且对正性刺激报告更多的负性体验。然而，精神分裂症患者的状 态性愉快体验在效价和唤醒度上都没有表现出异常。此外，Yan, et al. (2012) 发现阴性症状 和性别比例会影响精神分裂症患者特质愉快体验能力的高低。 对于精神分裂症在特质—状态愉快体验上的分离现象，Yan, et al. (2012) 认为 Kring 的 情绪时间进程模型 (Kring and Elis, 2013) 可能是解释这一现象的一个理论模型。如前文所述， 特质性愉快体验主要使用自我报告问卷进行测量，而状态性愉快体验主要以实验室实验进行 测量。人们在加工特质性愉快体验时，需要诸如表征、预测和记忆等认知加工的参与，而在 加工状态性愉快体验时则不需要。由于精神分裂症患者的情绪记忆，表征和预测功能存在受 损(Heerey, et al., 2007; Gold, et al., 2008; Cohen, et al., 2011)，因此可能会影响到与这些认知加 工有关的情绪体验，导致精神分裂症患者表现出更少的特质性愉快体验。而状态愉快体验即 消费愉快体验不需要过多的认知加工参与，因此精神分裂症患者在这方面没有损伤。 目前，快感缺失的研究已经扩展到高危人群，如患者未患病一级家属和分裂型人格特质 群体。研究未服药的高危人群，有助于理解精神分裂症患者快感缺失的本质。在 Meehl 的精 神分裂症模型中，快感缺失被认为是精神分裂症重要的基因易感性指标，高危人群也表现出 愉快体验能力的缺损 (Meehl, 1962)。已有研究发现社会快感缺失与阴性 schizotypy 有关 (Knutson and Greer, 2008)。Martin, et al. (2011) 和 Gooding and Pflum (2012) 发现阴性 SPD 特质群体在 TEPS 问卷中预期和消费性愉快体验得分都更低。但是阳性 SPD 特质群体与对 照组相比没有显著差异。Shi, et al. (2012) 也发现 SPD 组并不存在期待愉快体验的异常，但 当把分裂型人格障碍群体区分为阳性和阴性特质两类时，阴性特质的 SPD 组表现出期待愉 快体验的异常。至今，关于 SPD 特质群体愉快体验的实验研究还比较少。Yan, et al. (2011) 发 现 SPD 特质群体存在快感缺失，尤其是预期未来发生事件的愉快体验。Lui, et al. (Submitted) 发现首发精神分裂症患者和 SPD 特质群体期待性愉快体验的 emotion-volition decoupling 比 消费性愉快体验差。 8.3.1.3 神经机制 随着脑成像技术的发展，研究发现纹状体 (Knutson and Greer, 2008; Kringelbach and Berridge, 2009)，内侧前额叶 (Tzschentke, 2000)，眶额叶 (Kringelbach, 2004; Barch and Dowd, 2010)，杏仁核 (LeDoux, 2003; E. A. Murray, 2007) 和脑岛 (Craig, 2002, 2009) 等脑区与正性 情绪或奖赏的加工有关