表14-1某些CDK与周期蛋白的配对关系及执行功能的时期 CDK种类 可能结合的周期蛋白 执行功能的可能时期 CDK1(p342) A,B1,B2,B3 G2/M CDK2 A,D1,D2,D3,E G/S,S CDK3 G,/S CDK4 D1,D2,D3 G,/S CDK5 D1,D3 CDK6 D1,D2,D3 G,/S CDK7 H CDK8 CDK9 T1,T2a,T2b,K CDK10 G2/M CDK11p58 G,/M CDK11p110 CDK12L L1,L2 CDK12S L1,L2 不同的周期蛋白可以和同一CDK结合，不同的CDK也可能和一种周期蛋白 结合，可见同一类型的某些周期蛋白、CDK之间有代偿作用。 08
• 不同的周期蛋白可以和同一CDK结合，不同的CDK也可能和一种周期蛋白 结合，可见同一类型的某些周期蛋白、CDK之间有代偿作用
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDKI) CDKI对细胞周期起负调控作用，分为： ①Ink4家族蛋白：抑制cdk4 cyclin D,Cdk6·cyclin D。抑制 细胞进入S期。 ②Cip/Kip家族蛋白：主要抑制G1期cDK。抑制细胞进入 S期。其中p21eip1还能与DNA聚合酶6的辅助因子PCNA结 合，直接抑制DNA的合成。 D74208
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKI） • CDKI对细胞周期起负调控作用，分为： – ①Ink4家族蛋白: 抑制Cdk4·cyclin D, Cdk6·cyclin D。抑制 细胞进入S期。 – ②Cip/Kip家族蛋白：主要抑制G1期CDK。抑制细胞进入 S期。其中p21cip1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA结 合，直接抑制DNA的合成
cyclin inhibitory phosphate Weel kinase Cde25 Cdk活性可被CDKI和抑制性磷酸 phosphatase Cdk activating 化所抑制。 phosphate ACTIVE INACTIVE Figure 17-18 The regulation of Cdk activity by inhibitory Wee1是负责磷酸化Tyrl5,Thr14的蛋白激酶； phosphorylation.The active cyclin-Cdk complex is turned off when the kinase Weel phosphorylates two closely spaced Cdc25是负责Tyr15,Thr14去磷酸化的磷酸酶； sites above the active site.Removal of these phosphates by the phosphatase CAK使Thrl61磷酸化。 Cdc25 results in activation of the cyclin-Cdk complex.For simplicity,only one inhibitory phosphate is shown.The P27-Cdkl(Cip/Kip家族) activating phosphate is added by CAK.as shown in Figure 17-17. Figure 17-19 The inhibition of a cyclin cyclin-Cdk complex by a CKI.This Cdk drawing is based on the three-dimensional structure of the human cyclin A-Cdk2 complex bound to the CKI p27,as determined by x-ray crystallography.The p27 binds to both the cyclin and Cdk in active inactive the complex.distorting the active site of cyclin-Cdk p27-cyclin-Cdk the Cdk.It also inserts into the complex p27 complex ATP-binding site,further inhibiting the enzyme activity
P27—CdkI （Cip/Kip家族） Wee1 是负责磷酸化Tyr15, Thr14的蛋白激酶； Cdc25是负责Tyr15, Thr14去磷酸化的磷酸酶； CAK使Thr161磷酸化。 Cdk 活性可被CDKI和抑制性磷酸 化所抑制
细胞周期的主要调控因子 周期蛋白A,B1,B2,C,D1,D2,D3,E1,E2,F,G1,G2,H,l,K,T1,T2,CIb,CIn Cdk Cdk1(Cdc2),Cdk2,Cdk3,Cdk4,Cdk5,Cdk6,Cdk7,Cdk8,Cdk9, Cdk10,Cdk11,Cdk12,Cdk13 CDK激酶抑制因子 KIP/CP家族： p21,p27,p57 Ink4家族： p14,p15,p16,p18,p19 >周期蛋白：11个亚型，其表达均受转录调控，在细胞周期中呈规律性波动。 >Cdk激酶有13种，均为小分子蛋白，300氨基酸，分子量33-44kD,通过1：1比 例与特异的周期蛋白非共价结合的方式被激活，调控周期时相转换， >CDK激酶抑制物：根据同源序列和底物不同，分为2个家族。KIP1CIP抑制所有 G1和S期cdk酶；Ink4特异性抑制cyclinD/Cdk类复合物
细胞周期的主要调控因子 周期蛋白 A, B1,B2,C,D1,D2,D3,E1,E2,F,G1,G2,H,I,K,T1,T2,Clb,Cln Cdk激酶 Cdk1(Cdc2),Cdk2,Cdk3,Cdk4,Cdk5,Cdk6,Cdk7,Cdk8,Cdk9， Cdk10，Cdk11，Cdk12，Cdk13等 CDK激酶抑制因子 KIP/CIP家族： p21, p27, p57 Ink4家族： p14, p15, p16, p18, p19 ➢周期蛋白: 11个亚型，其表达均受转录调控，在细胞周期中呈规律性波动。 ➢Cdk激酶有13种，均为小分子蛋白，300氨基酸，分子量33-44 kD, 通过1 : 1 比 例与特异的周期蛋白非共价结合的方式被激活, 调控周期时相转换. ➢CDK激酶抑制物: 根据同源序列和底物不同，分为 2 个家族。 KIP/CIP抑制所有 G1 和 S 期Cdk酶； Ink4 特异性抑制 cyclinD/Cdk类复合物
五、细胞周期运转调控 CDK激酶是细胞周期运转的引擎分子，对细胞周期起着核心调控作用 G1期，在生长因子的刺激下，周期蛋白D表达，并与CDK4、CDK6结合，使 下游的蛋白质如b磷酸化，释放转录因子E2F,促进许多基因的转录，如 编码周期蛋白E、A和CDK1的基因。 G1/S期，周期蛋白E与CDK2结合，激活DNA复制。 G2/M期，周期蛋白A、周期蛋白B与CDK1结合，CDK1引起染色体凝缩、核膜 解体等。 中期当MPF活性达到最高时，激活APC,通过泛素化途径降解cycl in B,完 成细胞周期。 分裂期周期蛋白N端具有降解盒（破坏框） 泛素由76个氨基酸组成，高度保守。共价结合泛素的蛋白能被蛋白酶 体识别和降解，是细胞内短寿命蛋白和异常蛋白降解的普遍途径 D72008
• G1期，在生长因子的刺激下，周期蛋白D表达，并与CDK4、CDK6结合，使 下游的蛋白质如Rb磷酸化，释放转录因子E2F，促进许多基因的转录，如 编码周期蛋白E、A和CDK1的基因。 • G1/S期，周期蛋白E与CDK2结合，激活DNA复制。 • G2/M期，周期蛋白A、周期蛋白B与CDK1结合，CDK1引起染色体凝缩、核膜 解体等。 • 中期当MPF活性达到最高时，激活APC，通过泛素化途径降解cyclin B，完 成细胞周期。 – 分裂期周期蛋白N端具有降解盒（破坏框）。 – 泛素由76个氨基酸组成，高度保守。共价结合泛素的蛋白能被蛋白酶 体识别和降解，是细胞内短寿命蛋白和异常蛋白降解的普遍途径。 五、细胞周期运转调控 CDK激酶是细胞周期运转的引擎分子，对细胞周期起着核心调控作用