侧链的结构改造 OH OH OH 母环 COOM 碳链5321 母环 碳链OO 彐3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团,手性碳原子 绝对构型需与洛伐他汀的构型一致,手性碳原子立 体构型(3R5S)和(3R,5R) 彐氟伐他汀为反式异构体,(3R,55)型有药理活性, (3S5R)无药理活性 彐开环形式的活性比内酯好
侧链的结构改造 3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子 绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立 体构型 (3R,5S)和(3R,5R) 氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性， (3S,5R)无药理活性 开环形式的活性比内酯好 OH OH COOM O O OH 碳 链 母环 碳 链 母环 1 2 3 4 5
药物发现及临床药物 1976年美伐他汀 mevastatin 洛伐他汀( lovastatin) 1989年 辛伐他汀( simvastatin) 青霉菌( Penicillium citricum培养液 抑制 HMG COA还原酶 土曲霉菌( Aspergillus terreus)培养液普伐他汀 药效比洛伐他汀增强一倍 降低狗和猕猴的血浆胆固醇水平 1987年,第一个上市药物 (pravastatin sodium) 狗试验中引起肠形态学停止临床剂量2080mg 自营诺卡菌( Nocardia autotrophic养液剂量2080mg 剂量:2040mg HO Ca H CH, CH3 氟伐他汀 西立伐他汀钠( Cerivastatin sodium 阿伐他汀 (atorvastatin calcium) 瑞舒伐他汀 匹伐他汀 剂量:0.20.8mg osuvastatin calcium) 剂量20-8mg与吉非齐合用发生橄纹肌溶解症量:1080mg (pitavastatin calcium) 剂量:1080 2001年8月,被撤销 剂量 1-2mg
药物发现及临床药物 H CH3 H3 C O O O HO O H3 C CH3 H CH3 H3 C O O HO O O H3 C H H3 C CH3 CH3 HO O O H3 C CH3 O O HO OH Na + H CH3 O O HO O O H3C CH3 N F O N H CH3 CH3 O O OH HO O O OH HO N N F CH3 CH3 N CH3 S O O H3 C N O O HO OH F Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Na + N F O N H CH3 CH3 O O OH HO Ca 2+ N CH3 CH3 O O OH F HO (lovastatin) 辛 伐他 汀 (simvastatin) 普 伐他 汀 R R R R R R 1976年 美 伐他 汀 (mevastatin) 青 霉菌 (Penicillium citricum)培 养 液 抑 制 HMG CoA 还 原 酶 降 低狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇 水 平 狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学 ,停止临 床 土曲 霉菌 (Aspergillus terreus)培 养 液 1987年 , 第 一 个上 市 药 物 1989年 , 药 效 比 洛 伐他 汀 增 强 一 倍 2 2 2 (atorvastatin calcium) (rosuvastatin calcium) (pitavastatin calcium) R R S R S R (fluvastatin sodium) R S (pravastatin sodium) 氟伐他 汀 阿 伐他 汀 瑞 舒 伐 他 汀 匹 伐他 汀 剂 量 :20-80mg 剂 量 :20-80mg 剂 量 :20-40mg 剂 量 :20-80mg 剂 量 :10-80mg 剂 量 :10-80mg 剂 量 :1-2mg 自 营 诺 卡菌 (Nocardia autotrophica)培 养 液 洛 伐他 汀 2 西立 伐他 汀 钠(Cerivastatin sodium) 剂 量 :0.2-0.8mg 与 吉 非贝齐 合用 发生 横纹 肌溶 解 症 2001年 8月 ，被撤 销
连接链的结构改造 OH OH COOM 母环—碳链 H3c a灬:口必须两个碳连接增加或减少活性 下降 Mevastatin CH2CH2,CH=CH,有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH,tans-活性优于cis-活性 结论:碳链可以是CH2CH2,CH=CH
连接链的结构改造 必须两个碳连接 增加或减少活性 下降 CH2CH2 , CH=CH, 有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH，trans-活性优于cis-活性 结论：碳链可以是CH2CH2 , CH=CH O H O H C O O M 母环 碳 链 H CH3 O O O HO O H3C CH3 Mevastatin
母环结构改造 OH OH 彐六氢萘环不是必需基团 母环 COOM 对氟苯基和异丙基或环 碳链 丙基等基团有利于亲合 力 肝脏选择性地抑制肝 脏 HMG COA还原酶, H3c 减少副作用 H3c 药物脂溶性越好,越能 通过被动扩散透过肝细~mmo 胞膜,使药物有选择性 地聚集在肝脏
母环结构改造 六氢萘环不是必需基团 对氟苯基和异丙基或环 丙基等基团有利于亲合 力 肝脏 选择性地抑制肝 脏HMG CoA还原酶， 减少副作用 药物脂溶性越好，越能 通过被动扩散透过肝细 胞膜，使药物有选择性 地聚集在肝脏 OH OH COOM 碳 链 母环 H CH3 H3C O O HO O O H3C CH3 N CH3 CH3 O O OH F HO Na+ N F O N H CH3 CH3 O O OH HO O O OH HO N N F CH3 CH3 N CH3 S O O H3C N O O HO OH F
氟伐他汀钠 Coo Na OH OH 3 CH 彐第一个全合成的 HMG COA还原酶扣制剂 彐消旋体cis上市,3R,5S有药理活性,3S,R无 药理活性 彐1994年胶囊上市,2001年缓释片剂上市 彐适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法
氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂 消旋体cis上市, 3R,5S有药理活性,3S,5R无 药理活性 1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市 适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法 N H3 C CH3 F OH OH COO Na - +