2.固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 冷冻干燥蛋白质药物制剂 适宜的辅料 ·冻干的工艺参数 温度 时间 冷冻干燥过程中可能引起药物失活 从液态到固态的相变过程中,包在蛋白质周围的水分子被 除去而失活 高浓度的盐和缓冲组分的结晶或缓冲液pK对温度敏感而 导致pH变化、浓缩时蛋白质有限的溶解度等均能导致蛋白 质药物失活 16
2. 固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 – 冷冻干燥蛋白质药物制剂 • 适宜的辅料 • 冻干的工艺参数 – 温度 – 时间 • 冷冻干燥过程中可能引起药物失活 – 从液态到固态的相变过程中，包在蛋白质周围的水分子被 除去而失活 – 高浓度的盐和缓冲组分的结晶或缓冲液pKa对温度敏感而 导致pH变化、浓缩时蛋白质有限的溶解度等均能导致蛋白 质药物失活 复旦大学药剂学精品课程版权所有 16
喷雾干燥蛋白质药物制剂 ·加入稳定剂 蔗糖能提高血红蛋白的稳定性 控制喷雾过程中的工艺参数 最搅拌 柱塞泵 强立 蒸气 引风机 干鼓风机 17
– 喷雾干燥蛋白质药物制剂 • 加入稳定剂 – 蔗糖能提高血红蛋白的稳定性 • 控制喷雾过程中的工艺参数 复旦大学药剂学精品课程版权所有 17
蛋白质药物在高分子材料中的不稳定 蛋白质药物稳定的一般性规律 不稳定通常发生在制备、储存和释放过程中 体内释放 生理温度下的湿环境 聚合物降解形成的微酸环境 药物包封过程中的不稳定 ·儲存或干燥过程中,双糖(蔗糖)或多价离子(锌离子) 的存在有利于蛋白质稳定 蛋白质不稳定的机理有 蛋白分子的伸展 ·水溶性或水不溶性聚集 °水解 脱氨和氧化 加入稳定剂后可显著提高其稳定性
蛋白质药物在高分子材料中的不稳定 • 蛋白质药物稳定的一般性规律 – 不稳定通常发生在制备、储存和释放过程中 • 体内释放 – 生理温度下的湿环境 – 聚合物降解形成的微酸环境 • 药物包封过程中的不稳定 • 储存或干燥过程中，双糖（蔗糖）或多价离子（锌离子） 的存在有利于蛋白质稳定 – 蛋白质不稳定的机理有 • 蛋白分子的伸展 • 水溶性或水不溶性聚集 • 水解 • 脱氨和氧化 – 加入稳定剂后可显著提高其稳定性 复旦大学药剂学精品课程版权所有 18
聚合物中蛋白质释放过程中稳定性的影响因素 含水量 微环境pH值 聚合物表面吸附 ·由湿度引起的不稳定性 ·由酸诱导的蛋白不稳定
– 聚合物中蛋白质释放过程中稳定性的影响因素 • 含水量 • 微环境pH值 • 聚合物表面吸附 • 由湿度引起的不稳定性 • 由酸诱导的蛋白不稳定 复旦大学药剂学精品课程版权所有 19
使稳定性研究简化的途径和方法 模型蛋白的选用 适当的模型蛋白可以说明不稳定性机制 ·如核糖核酸酶 聚合物中蛋白质结构的模拟和修饰 选用不同的聚合物骨架
• 使稳定性研究简化的途径和方法 – 模型蛋白的选用 • 适当的模型蛋白可以说明不稳定性机制 • 如核糖核酸酶 – 聚合物中蛋白质结构的模拟和修饰 – 选用不同的聚合物骨架 复旦大学药剂学精品课程版权所有 20