本世纪初即已发现，在不同种属或同种不同系的动物个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥，它是供者与受者组织不相容的反映。其后证明，排斥反应本质上是一种免疫反应，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织兼容性抗原（histocompatibilityantigen）或移植抗原（transplantationantigen）。机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织兼容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群称为主要组织兼容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）。现已证明，控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（immuneuesponsegene,Irgene）也存在于MHC内。因此，MHC不仅与移植排反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。不同种属的哺乳类动物其MHC及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H-2系统，人的则称为人白细胞抗原系统（humanleucocyteantigen,HLA）。但它们的组成结构、分布和功能等却很相似。小鼠由于具有繁殖快、易于饲养等特点成为进行MHC研究的最重要动物。迄今对人类MHC的认识在很大程度上也来自对小鼠MHC即H-2复合体的研究。第一节MHC基因结构一、小鼠H-2基因复合体（一）H-2复合体的结构本世纪30年代，Gorer在鉴定近交系小鼠血型抗原时曾发现4组红细胞抗原，命名为抗原I、Ⅱ、Ⅲ和IV。其中抗原Ⅱ只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠中。其后，Snell等用近交系小鼠中生长的肿瘤分别移植于其杂交子代，肿瘤只能在抗原工阳性小鼠体内生长，在抗原工阴性小鼠体内则被排斥，证明了抗原工是一种组织兼容性抗原，故称小鼠的组织兼容性抗原为H-2(histocompatibilityantigen-2,H2）。以后，相继证明编码H-2抗原的基因定位于小鼠第17对染色体上，并证明是由多基因座组成，故称此基因群为主要组织相容性基因复合体。这是一组紧密连锁的基因群，位于第17对染色体上的一个狭窄的区段内，它是由4个遗传区域（uegion）组成，即K区、I区、S区和D区。其中I区又可分为二个亚区subrugion）即l-A和l-B亚区。在每区或亚区内至少包括一个基因座，如K区基因称
本世纪初即已发现，在不同种属或同种不同系的动物个体间进行正常组织或肿瘤 移植会出现排斥，它是供者与受者组织不相容的反映。其后证明，排斥反应本质上是 一种免疫反应，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种 抗 原 称 为 组 织 兼 容 性 抗 原 （ histocompatibility antigen ） 或 移 植 抗 原 （transplantation antigen）。机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上，其 中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织兼容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁 的 基 因 群 ， 称 为 主 要 组 织 兼 容 性 复 合 体 （ major histocompatibilitycomplex,MHC）。现已证明，控制机体免疫应答能力与调节功能 的基因（immune uesponse gene,Ir gene）也存在于MHC内。因此，MHC不仅与 移植排斥反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。不同种属的哺乳类动物其 MHC及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H-2系 统，人的则称为人白细胞抗原系统（human leucocyte antigen,HLA）。但它们的组 成结构、分布和功能等却很相似。小鼠由于具有繁殖快、易于饲养等特点成为进行 MHC研究的最重要动物。迄今对人类MHC的认识在很大程度上也来自对小鼠MHC即 H-2复合体的研究。 第一节MHC基因结构 一、小鼠H-2基因复合体 （一）H-2复合体的结构 本世纪30年代，Gorer在鉴定近交系小鼠血型抗原时曾发现4组红细胞抗原，命名 为抗原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ。其中抗原Ⅱ只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠 中。其后，Snell等用近交系小鼠中生长的肿瘤分别移植于其杂交子代，肿瘤只能在抗 原Ⅱ阳性小鼠体内生长，在抗原Ⅱ阴性小鼠体内则被排斥，证明了抗原Ⅱ是一种组织 兼容性抗原，故称小鼠的组织兼容性抗原为H-2(histocompatibility antigen-2,H- 2)。以后，相继证明编码H-2抗原的基因定位于小鼠第17对染色体上，并证明是由多 基因座组成，故称此基因群为主要组织相容性基因复合体。 这是一组紧密连锁的基因群，位于第17对染色体上的一个狭窄的区段内，它是由 4个遗传区域（uegion）组成，即K区、I区、S区和D区。其中I区又可分为二个亚区 （subrugion）即I-A和I-B亚区。在每区或亚区内至少包括一个基因座，如K区基因称
为H-2K座。D区至少含有二个座，即H-2D座和H-2L座。1-A亚区含有Aα和Bβ二个座，1-E亚区含E-α和E-β二个座，S区含有6个座。K和D区基因可编码H-2抗原系，1区基因编码的分子称为I区相关抗原或la抗原系（l-regionassociatedantigen,la）。S区基因可分别编码补体成分（C4和B因子等）、性限制蛋白(sex-limitedprotem,SIP)以及TNF等因子（图5-1）11-2淞丝点第17号染色体0TMHC-I+MIICI→MIH-I-→一MUIC-L-→图5-1小鼠H-2复合体结构示意图（二）H-2复合体的功能Kiein于1981年按其功能将MHC基因座分为4类，即I类座包括K、D和L座，其编码的分子称为I类分子，即K、D和L分子。Ⅱ类座其编码的分子称为Ⅱ类分子即la抗原。Ⅱ类座其编码的分子称为Ⅲ类分子（包括血清因子、补体分子及TNF等）。IV类座位于D座右侧，是否属于H-2复合体尚未确定，但与H-2连锁，它包括Tla座和Qa座，其编码的分子称为IV类分子（Tla分子和Qa分子）。1.I类基因（H-2K，H-2D基因）Snell于50年代偶然发现H-2基因座不是由一个基因组成，他观察到二个品系小鼠（k/k和d/d)杂交的子代（F1：k/d）鼠能接受第三个品系小鼠，（a/a)的肿瘤移植，他对这种意外结果解释为H-2基因座含有二个基因（K/D），a/a品系小鼠具有来自k/k小鼠的一个基因（K）和来自d/d小鼠的另一个基因（D）。这种组合衍生自二个染色体上的相应位置分别称为K座（Klocus）和D座(DLoCus),二个座分别编码不同的H-2抗原（K分子和T分子）即I类分子。在不同的品系中，K和D分子可能具有不同的抗原特异性称之为特有抗原（prviateantigen）。在K和D分子之间也存在一引些共同的抗原特异性称之为共有
为H-2K座。D区至少含有二个座，即H-2D座和H-2L座。I-A亚区含有Aα和Bβ二个 座，I-E亚区含E-α和E-β二个座，S区含有6个座。 K和D区基因可编码H-2抗原系，I区基因编码的分子称为I区相关抗原或Ia抗原系 （I-region associated antigen,Ia）。S区基因可分别编码补体成分（C4和B因子 等）、性限制蛋白(sex-Iimited protem,SIP)以及TNF等因子（图5-1） 图5-1小鼠H-2复合体结构示意图 （二）H-2复合体的功能 Kiein于1981年按其功能将MHC基因座分为4类，即Ⅰ类座包括K、D和L座，其 编码的分子称为Ⅰ类分子，即K、D和L分子。Ⅱ类座其编码的分子称为Ⅱ类分子即Ia 抗原。Ⅲ类座其编码的分子称为Ⅲ类分子（包括血清因子、补体分子及TNF等）。Ⅳ 类座位于D座右侧，是否属于H-2复合体尚未确定，但与H-2连锁，它包括Tla座和Qa 座，其编码的分子称为Ⅳ类分子（Tla分子和Qa分子）。 1．Ⅰ类基因（H-2K，H-2D基因）Snell于50年代偶然发现H-2基因座不是由一 个基因组成，他观察到二个品系小鼠(k/k和d/d)杂交的子代（F1：k/d）鼠能接受第 三个品系小鼠，(a/a)的肿瘤移植，他对这种意外结果解释为H-2基因座含有二个基因 （K/D）,a/a品系小鼠具有来自k/k小鼠的一个基因（K）和来自d/d小鼠的另一个基因 （D）。这种组合衍生自二个染色体上的相应位置分别称为K座（K locus）和D座 (DLocus),二个座分别编码不同的H-2抗原（K分子和T分子）即Ⅰ类分子。 在不同的品系中，K和D分子可能具有不同的抗原特异性称之为特有抗原 （prviate antigen）。在K和D分子之间也存在一引些共同的抗原特异性称之为共有
抗原（publicantigen)。不同的抗原特异性可用编码抗原基因座名称和按检出顺序标明之，如K33、D2等。在一条染色体上K和D座存在的基因总合称为H-2的单体型（haplotype），不同的单体型可用小写字母表示之。如C57BL品系小鼠的H-2单体型为H-2b，它的二个基因座编码的抗原特异性为K33和D2。2.工类基因（免疫应答基因）近年来对免疫应答的遗传控制进行了系统研究，证明运动对许多抗原的免疫应答是受常染色体显性基因控制，称此基因为免疫应答基因（immuneresponsegene,Ir基因）。McDevitt等研究了小鼠对人工合成多肽体抗原的免疫应答，首先证明了Ir基因与H-2复合体呈连锁关系，定位于H-2K和H-2D座之间，因与免疫应答相关，故称此区段为区。通过不同品系小鼠之间交配获得一种具有相同K和D基因的特殊重组体。有这种重组体小鼠进行相互免疫，惊奇地发现在K和D基因之间的染色体区段也控制细胞膜表面的同种异型抗原，将这种新发现的同种异型抗原称为I区相关抗原，即la抗原。这种抗原与K和D分子不同，它主要存在于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及活化的T细胞上，而在其它组织上均未能发现la抗原的存在。其后证明la分子与多肽抗原呈递相关。3.Ⅲ类类基（系指H-2S区的基因）此区含有6个座，包括C4、C2、Bf、Slp、TNF等基因。分别编码C4分子、C2分子、补体B因子，性限制蛋白及肿瘤坏死因子（TNF）等。二、人类HLA基因复合体对人主要组织兼容性抗原系统及其基因复合体的认识比小鼠约晚10年，法国学者Dausset在1958年首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者以及多次输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的抗体。后者所针对的抗原即人类主要组织相溶性抗原。由于该抗原首先在白细胞表面被发现且含量最高，而且白细胞抗原（humanleucocyteantigen,HAL)；人类MHC，即编码HLA的基因群自然数为HAL复合体。（一）HLA复合体定位及结构
抗原(public antigen)。不同的抗原特异性可用编码抗原基因座名称和按检出顺序标明 之，如K33、D2等。 在一条染色体上K和D座存在的基因总合称为H-2的单体型（haplotype）,不同的 单体型可用小写字母表示之。如C57BL品系小鼠的H-2单体型为H-2b,它的二个基因座 编码的抗原特异性为K33和D2。 2．Ⅱ类基因（免疫应答基因）近年来对免疫应答的遗传控制进行了系统研究，证 明运动对许多抗原的免疫应答是受常染色体显性基因控制，称此基因为免疫应答基因 （immune response gene,Ir基因）。McDevitt等研究了小鼠对人工合成多肽体抗原 的免疫应答，首先证明了Ir基因与H-2复合体呈连锁关系，定位于H-2K和H-2D座之 间，因与免疫应答相关，故称此区段为I区。 通过不同品系小鼠之间交配获得一种具有相同K和D基因的特殊重组体。有这种重 组体小鼠进行相互免疫，惊奇地发现在K和D基因之间的染色体区段也控制细胞膜表面 的同种异型抗原，将这种新发现的同种异型抗原称为I区相关抗原，即Ia抗原。这种抗 原与K和D分子不同，它主要存在于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及活化的T细胞 上，而在其它组织上均未能发现Ia抗原的存在。其后证明Ia分子与多肽抗原呈递相 关。 3．Ⅲ类类基（系指H-2S区的基因）此区含有6个座，包括C4、C2、Bf、Slp、 TNF等基因。分别编码C4分子、C2分子、补体B因子，性限制蛋白及肿瘤坏死因子 （TNF）等。 二、人类HLA基因复合体 对人主要组织兼容性抗原系统及其基因复合体的认识比小鼠约晚10年，法国学者 Dausset在1958年首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者以及多次输血的患者血清 中含有能与供者白细胞发生反应的抗体。后者所针对的抗原即人类主要组织相溶性抗 原。由于该抗原首先在白细胞表面被发现且含量最高，而且白细胞抗原(human leucocyte antigen,HAL)；人类MHC，即编码HLA的基因群自然数为HAL复合体。 （一）HLA复合体定位及结构
HLA复合体位于人第6号染色体的短臂上。该区DNA片段长度约3.5~4.0×干个碱基对，占人体整个基因组的1/3000。图5-2显示HLA复合体结构。HLA复合体共有数十个座，传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因座分为三类。HLA复合体卷丝点第六号菜包伪补体基因D区HLA-IHL.A-1c00~1200kb1030kl1500-2030kb3503-4300kb图5-2人类HLA复合体结构示意图1.HLA-I类基因在I基因区内存在多达31个有关的I类基因座,其中HLA-A、HLA-B和HLA-C为经典的HLA-I类基因,其它基因的产物分布有限,且其功能不明,另外还有许多伪基因2.HLA-Ⅱ类基因HLA-Ⅱ类基因区包括近30个基因座,其中经典的Ⅱ类基因一般指DR、DP和DQ，它们编码的产物均为双肽链（α、β）分子。近年来，陆续发现了一些位于工类基因区的新基因座，其中某些基因的产物与内源性抗原的处理与呈递有关。3.HLA-Ⅲ类基因HLA-Ⅱ类基因区域至少已发现36个基因座，其中C2、C4、Bf座编码相应的补体成分，另外还有21羧化酶基因（CYP21A、B）肿瘤坏死因子基因（TNFA、B）以及热休克蛋白70（heatshockprotein70,HSP70）基因。补体C4由二个不同的基因（C4A与C4B）编码。HLA-类基因区结构见图5-3
HLA复合体位于人第6号染色体的短臂上。该区DNA片段长度约3.5～4.0×千个碱 基对，占人体整个基因组的1/3000。图5-2显示HLA复合体结构。HLA复合体共有数 十个座，传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因座分为三 类。 图5-2人类HLA复合体结构示意图 1．HLA-Ⅰ类基因在Ⅰ基因区内存在多达31个有关的Ⅰ类基因座,其中HLA-A、 HLA-B和HLA-C为经典的HLA-Ⅰ类基因,其它基因的产物分布有限,且其功能不明,另外 还有许多伪基因. 2.HLA-Ⅱ类基因HLA-Ⅱ类基因区包括近30个基因座,其中经典的Ⅱ类基因一般指 DR、DP和DQ，它们编码的产物均为双肽链（α、β）分子。近年来，陆续发现了一 些位于Ⅱ类基因区的新基因座，其中某些基因的产物与内源性抗原的处理与呈递有 关。 3．HLA-Ⅲ类基因HLA-Ⅲ类基因区域至少已发现36个基因座，其中C2、C4、Bf 座编码相应的补体成分，另外还有21羧化酶基因（CYP21A、B）肿瘤坏死因子基因 （TNFA、B）以及热休克蛋白70（heat shock protein70,HSP70）基因。补体C4由 二个不同的基因（C4A与C4B）编码。HLA-Ⅲ类基因区结构见图5-3
CYPCYPTNEHSF7021AC4AC2C4BBfA218HHHOa图5-3HLA-Ⅱ基因区结构示意图(二）HLA等位基因及编码产物的命名按WHO-HLA命名委员会发布的资料，仅经典的HLA-I、Ⅱ类座（A、B、C、DR、DQ、DP）等位基因即达279个。表5-1列出了至1991年11月已识别的HLA特异性。根据该委员会制定的命名原则，凡确定新的HLA抗原特异性都要明确其DNA序列。此外，下列几种情况在HLA特异性编号后加W（workshop）标记。表5-1已识别的HLA特异性（1991）BcADDRDQDFA1Cw1Dw1DR1DQ1DPw1B5 B51 (5)A2Cw2Dw2DQ2B7B5102DR103DPw2A210B703B5103DR2Cw3Dw3DQ3DPw3(2)(7)A3Cw4Dw4DR3DQ4DPW4B8 B52 (5)A9B12B53Cw5Dw5DR4DQ5(1)DPw6B13B54A10Cw6Dw6DR5DQ6(1)(22)B14 B55A11Cw7Dw7DR6DQ7(22)B15B54A19DR7Cw8Dw8DQ18(3)(22)B16 B57DR8A23 (9)Cw9(w3)Dw10DQ19(3)(17)B17B54A24 (9)Cw1(w3)Dw11(w7)DR9(17)A2403DR10B18 B59Dw12(9)A25B21B60Dw13DR11(5)(10)(40)
图5-3 HLA-Ⅲ基因区结构示意图 （二）HLA等位基因及编码产物的命名 按WHO-HLA命名委员会发布的资料，仅经典的HLA-Ⅰ、Ⅱ类座（A、B、C、 DR、DQ、DP）等位基因即达279个。表5-1列出了至1991年11月已识别的HLA特异 性。根据该委员会制定的命名原则，凡确定新的HLA抗原特异性都要明确其DNA序 列。此外，下列几种情况在HLA特异性编号后加W（workshop）标记。 表5-1已识别的HLA特异性（1991） A B C D DR DQ DF A1 B5 B51（5） Cw1 Dw1 DR1 DQ1 DPw1 A2 B7 B5102 Cw2 Dw2 DR103 DQ2 DPw2 A210 （2） B703 B5103 （7） Cw3 Dw3 DR2 DQ3 DPw3 A3 B8 B52（5） Cw4 Dw4 DR3 DQ4 DPw4 A9 B12 B53 Cw5 Dw5 DR4 DQ5(1) DPw6 A10 B13 B54 （22） Cw6 Dw6 DR5 DQ6(1) A11 B14 B55 （22） Cw7 Dw7 DR6 DQ7 A19 B15 B54 （22） Cw8 Dw8 DR7 DQ18(3) A23（9） B16 B57 （17） Cw9(w3) Dw10 DR8 DQ19(3) A24（9） B17 B54 （17） Cw1(w3) Dw11(w7) DR9 A2403 （9） B18 B59 Dw12 DR10 A25 （10） B21 B60 （40） Dw13 DR11(5)