某些蛋白质须在结合了非蛋白质的辅基( prosthetic group)或辅助 因子( cofactor)后才获得其生物学活性,例如珠蛋白仅在与血红素结 合后才能形成具有携带O2或CO2能力的血红蛋白。凡影响到多肽链与 辅助因子结合、去除的多肽链突变,或使辅助因子形成、转运发生缺 陷的突变都构成了遗传病发生的分子机制 1.影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变同型脱氨酸尿症 ( homo cystinuria,OMIM#220100)是一种由脱硫醚合成酶 ( cystathionine synthase)缺陷引起的氨基酸代谢疾病,呈常染色体隐 性遗传,致病基因定位于2p16.3,临床上表现为多器官损害。事实上, 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致该酶与辅助因子磷酸吡哆醛 ( pyridoxal phosphate)的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维 生素B6)具有一定的治疗作用(图4-3)。 图4-3脱硫醚合成酶缺陷与同型胱氨酸尿通 影响辅助因子与蛋白质分子结合或去除的继发因素在另一些 情况下,催化蛋白质分子的辅助因子合成、转运的酶或催化辅助因子 与蛋白质结合或从结合蛋白质上去除辅助因子的酶发生了缺陷,间接 地影响到蛋白质与辅助因子的结合,继而影响着该蛋白质的生物活性。 (六)结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 许多结构基因的突变者导致由它所编码的蛋白质的稳定性降低, 严重时,甚至检测不到在正常情况可被检测的蛋白质分子。这些不稳 定性可能直接成为某些遗传病发生的原因或分子机制。 二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应 突变对蛋白质功能的影响可产生多种不同的效应(图4-4)。主要 包括:①功能丢失的突变;②功能加强的突变;③新特性的突变等三 种形式
6 某些蛋白质须在结合了非蛋白质的辅基（prosthetic group）或辅助 因子（cofactor）后才获得其生物学活性，例如珠蛋白仅在与血红素结 合后才能形成具有携带O2或CO2能力的血红蛋白。凡影响到多肽链与 辅助因子结合、去除的多肽链突变，或使辅助因子形成、转运发生缺 陷的突变都构成了遗传病发生的分子机制。 1．影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变 同型脱氨酸尿症 （ homo cystinuria ，OMIM #220100 ）是 一 种由 脱 硫醚 合 成酶 （cystathionine synthase）缺陷引起的氨基酸代谢疾病，呈常染色体隐 性遗传，致病基因定位于2p16.3，临床上表现为多器官损害。事实上， 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致该酶与辅助因子磷酸吡哆醛 （pyridoxal phosphate）的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛（维 生素B6）具有一定的治疗作用（图4-3）。 图4-3 脱硫醚合成酶缺陷与同型胱氨酸尿症 2．影响辅助因子与蛋白质分子结合或去除的继发因素 在另一些 情况下，催化蛋白质分子的辅助因子合成、转运的酶或催化辅助因子 与蛋白质结合或从结合蛋白质上去除辅助因子的酶发生了缺陷，间接 地影响到蛋白质与辅助因子的结合，继而影响着该蛋白质的生物活性。 （六）结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 许多结构基因的突变者导致由它所编码的蛋白质的稳定性降低， 严重时，甚至检测不到在正常情况可被检测的蛋白质分子。这些不稳 定性可能直接成为某些遗传病发生的原因或分子机制。 二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应 突变对蛋白质功能的影响可产生多种不同的效应（图4-4）。主要 包括：①功能丢失的突变；②功能加强的突变；③新特性的突变等三 种形式
14突变对蛋白质功能的效网 (一)功能丢失突变 功能丢失的突变( loss-of- function mutation)是一种最常见的突变 形式。不论是编码区域的突变,还是调节区域的突变,多数发生了突 变的蛋白质都失去了正常功能。此外,由于突变蛋白往往稳定性差 所以,其在细胞内的含量也相应下降。 (二)功能加强突变 在不太多的情况下,突变也可能因增强了突变蛋白的活性而改变 了杋体的生化表型,这种现象称为功能加强突变(gain。 of-function mutation)。导致突变蛋白活性增加的原因有二:一是蛋白质结构的改 变使该蛋白质活性增强;另一是调节区域突变,使该蛋白质合成的数 量增加,活性也相应増强,但活性増强同样可导致疾病的发生。Vo Willebrand病( on willebrand disease,OMIM#193400)是一种常染色 体显性遗传病,致病基因定位于12p13.3。编码 von Willebrand因子(von Willebrand factor,wWF)的基因存在有许多突变,部分为表型正常的 个体,部分为以损伤后出血不止的患者,总频率为1125。当VWF的活 性增强时,它与血小板的结合能力相应增强,也就不易于从血小板上 分离。当该个体因损伤而出血时,带有vWF的血小板不便于与血管内 皮接触、依附而起到止血作用。 (三)形成新特征的突变 与上述功能加强突变一样,形成新特征突变( novel property mutation)是一种不常见的突变类型。这一类型的突变使突变蛋白具有 了新的特性,并因此导致疾病的发生。例如在第11章将要讨论的镰状 细胞贫血因B链基因突变形成HbS,这种血红蛋白具有相对正常的运
7 图4-4 突变对蛋白质功能的效应 （一）功能丢失突变 功能丢失的突变（loss-of-function mutation）是一种最常见的突变 形式。不论是编码区域的突变，还是调节区域的突变，多数发生了突 变的蛋白质都失去了正常功能。此外，由于突变蛋白往往稳定性差， 所以，其在细胞内的含量也相应下降。 （二）功能加强突变 在不太多的情况下，突变也可能因增强了突变蛋白的活性而改变 了机体的生化表型，这种现象称为功能加强突变（gain-of-function mutation）。导致突变蛋白活性增加的原因有二：一是蛋白质结构的改 变使该蛋白质活性增强；另一是调节区域突变，使该蛋白质合成的数 量增加，活性也相应增强，但活性增强同样可导致疾病的发生。von Willebrand病（von Willebrand disease，OMIM #193400）是一种常染色 体显性遗传病，致病基因定位于12p13.3。编码von Willebrand因子（von Willebrand factor，vWF）的基因存在有许多突变，部分为表型正常的 个体，部分为以损伤后出血不止的患者，总频率为1/125。当vWF的活 性增强时，它与血小板的结合能力相应增强，也就不易于从血小板上 分离。当该个体因损伤而出血时，带有vWF的血小板不便于与血管内 皮接触、依附而起到止血作用。 （三）形成新特征的突变 与上述功能加强突变一样，形成新特征突变（novel property mutation）是一种不常见的突变类型。这一类型的突变使突变蛋白具有 了新的特性，并因此导致疾病的发生。例如在第11章将要讨论的镰状 细胞贫血因β链基因突变形成HbS，这种血红蛋白具有相对正常的运