第一章绪论3最优秀的重磅炸弹式的药物。据20世纪90年代末统计，心脑血管疾病新药研究占全世界新药研制的30%以上内源性活性物质的研究与使用是19世纪的事情，但真正取得进展是在20世纪30年代，这有赖于分离手段及结构阐明方法的发展。维生素以辅酶的形式参与生物催化剂酶系活动，由于它化学结构的保守性，因而至今仍主要使用它们的原形物质，很少有它们的结构类似物及衍生的新化合物。留体激素在体内含量极微，卓期利用性器官和孕妇尿作为原料来提取制得，价格昂贵。20世纪50年代，随着皮质激素用作抗炎，免疫抑制等用途的广泛发现，60年代，备体口服避孕药对皮质激素构效关系的研究使新的高效皮质激素药物代替了天然来源的药物，留体激素成为一类重要的药物。用薯芋皂苷半合成留体激素的成功，显示出药物合成的重要性，它在留体激素药物发展上作出了重要贡献，该类药物几乎已全部用合成法获得。抗肿瘤药物研究一直是人们最热衷的研究领域。20世纪初主要用外科手术及X或射线治疗肿瘤，直到20世纪40年代第一个抗肿瘤药物盐酸氮芥（chlormethinehydrochloride）作为生物烷化剂用于临床，开始了肿瘤化学治疗历程。之后抗代谢类药物如甲氨蝶呤问世，主要用于治疗白血病，20世纪50年代中期又将它用于治疗绒毛膜上皮癌，对未转移癌疗效可达到治愈水平。抗肿瘤抗生素、含金属的抗肿瘤药物、天然有效成分紫杉醇以及其他多种多样抗肿瘤药物的问世丰富了药物化学的内容。20世纪90年代随着分子生物学的发展，人们认识到体内的蛋白激酶可催化磷酸基团从ATP转移到底物蛋白的受体氨基酸上，在调节代谢、基因表达、细胞生长、细胞分裂和细胞分化等方面起关键性作用。通过抑制蛋白激酶可以干扰肿瘤细胞信号传导通路，选择性抑制肿瘤细胞的生长，达到抗肿瘤的目的。首个蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）选择性抑制剂伊马替尼（imatinib）于2001年批准上市，用于治疗慢性髓细胞样白血病（CML）。伊马替尼的成功上市，带动了一批激酶类抑制剂的靶向抗肿瘤药物的研发，在抗肿瘤药物开发历史上具有重要的意义。从20世纪50年代到现在为止，全世界科学家致力的抗肿瘤药物的研究，可以说是规模最大、投资最多的药物研究及开发项目。人们寞思苦想，几乎可以涉及的药物化学理论、方法、技术都已用尽，但目前尚未最终达到目的。现在人们把很大希望寄托在人类基因组学及人类疾病基因组学上，希望这种真正的“分子病”通过对基因组的研究寻找出治疗的药物。在药物化学及新药研究的盛行时代，获得非凡成就的过程中，也不是没有遇到过挫折，其中沙利度胺（thalidomide）事件给人们留下特别深刻记忆。20世纪60年代一种镇静药沙利度胺，它不但是良好的镇静药物，而且孕妇服用它之后可以减轻妊娠期呕吐反应而被广泛使用。但很快发现（特别是欧洲）其中一部分生产的婴儿是缺乏上肢、手掌直接连在肩上的畸胎（亦称为海豹畸形）。这一现象震动了医学界。后来发现造成畸胎是由于当时使用的药物是消旋化合物，而问题就出在代谢转化产物。S-（-）-沙利度胺的二酰亚胺在体内经酶促水解生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎；而R-（+）-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。两个对映体都有镇静作用，若当初研发该药物时将旋光异构体分开，去除S-（-）-异构体，单用R-（+）-异构体治疗妊娠期呕吐，就可以避免产生畸胎。虽然这一事件为人类带来了灾难，但是顽强不屈的科学家们也从中吸取了深刻的教训，促使各国政府在制定药事管理条例时规定，在上市前必须进行特殊药理实验（致癌、致畸、致突变）项目，也促进了手性药物及手性药理学的发展。研制的新药在上市前，只要发现分子有手性时，尽可能以单个对映体上市，一定将它们对应的化学及生物活性研究得十分清楚。据报道，在现存的1500种左右的化学药物中，有528种是具有手性结构的药物，虽然目前还只有60多种以单个对映体供给药用，相信不久将会有更多的单个对映体作为上市药物使用。笔记近代药物化学的进展十分迅速。药物化学家们一直在研究如何能够通过合理药物设计而
第一章绪论发现新药，尤其是在结构生物学、分子生物学、计算机科学等学科及生物技术、合成及分离技术高度发展的今天，人们更希望能够通过对生物靶分子结构的了解，用计算机模拟设计、高效合成技术加快新药发现的速度，降低新药开发的成本。但这一理想目前离现实还有一段距离。为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均要实验10000个合成或天然化合物，耗资数亿美元。开发新药成为一项科学技术含量极高的十分艰难的任务。现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制的药物设计（mechanismbaseddrugdesign）和基于药物作用靶点结构的药物设计（structurebaseddrugdesign）。据统计，现有已知的药物作用靶点有480多个，其中受体占45%酶占28%，但由于这些靶点的三维结构和功能的复杂性，特别是众多的受体是跨膜蛋白和糖蛋白，其三维结构清楚的不多，从而使新药的合理设计受到限制。1.以受体作为药物的作用靶点只要有可能，尽可能都把药物与特定的受体联系起来，或者根本就以受体作为靶标进行新药研究。与受体有关的药物可区分为激动剂（agonist）和拮抗剂(antagonist)（表1-1）。表1-1常见与受体有关的药物受体药物用途激动或抑制氯贝胆碱激动胃肠道痉挛M型乙酰胆碱受体异丙基阿托品拮抗支气管哮喘肾上腺素能受体β,拮抗阿替洛尔心律失常激动高血压肾上腺素能受体α2可乐定（氯压定）激动镇静药盐酸右美托咪定拮抗肾上腺素能受体β/B普萘洛尔（心得安）心律失常肾上腺素能受体α特拉唑嗪抗高血压激动肾上腺素能受体β沙丁胺醇（舒喘灵）支气管哮喘拮抗高血压肾上腺素能受体α,/β/β卡维地洛血管紧张素受体 AT,氯沙坦拮抗高血压抗依普沙坦高血压激动降钙素受体降钙素骨质疏松多巴胺受体D抗精神病氟哌啶醇戈那瑞林拮抗肿瘤促性腺激素释放因子受体组胺受体H拮抗晕动症茶苯海明组胺受体H,雷尼替丁拮抗胃肠道溃疡5-羟色胺受体5-HT利坦色林拮抗镇吐药激动5-羟色胺受体5-HT莫沙必利胃肠运动障碍5-羟色胺受体5-HTB激动曲唑酮抑郁症5-羟色胺受体5-HT2V/2x氯氮平拮抗精神病白三烯受体普仑司特过敏、哮喘激动中枢镇痛阿片受体k丁丙诺啡布托啡诺激动中枢镇痛阿芬他尼激动中枢镇痛笔记吗啡激动中枢镇痛阿片受体μ
5第一章绪论5续表受体药物激动或抑制用途催产素受体催产素激动分娩前列环素激动血栓性疾病前列腺素受体激动米索前列醇胃肠道溃疡奥曲肽激动肿瘤抑生长素受体胰岛素激动降血糖胰岛素受体雕激素受体雌二醇激动性激素拮抗肿瘤他莫昔芬拮抗雷洛昔芬骨质疏松孕激素受体米非司酮抗避孕2.以酶作为药物的作用靶点酶是一种维持“生命正常运转”的重要催化剂，酶的功能情况与许多疾病有关。随着生物化学与分子技术的进步、衍射技术的精细，至今已分离出许多酶并能够测定出它们的三维结构，通过计算机应用能够清楚地知道酶的活性部位，因而酶成为一类重要的药物作用靶点，特别是酶抑制剂，高度亲和力和特异性酶抑制作用将使药物具有更-专一的治疗价值。在世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂（表1-2）。表1-2常见与酶有关的药物用途酶药物卡托普利降血压血管紧张素转化酶（ACE）HMG-CoA还原酶洛伐他汀降血脂环氧化酶-2（COX，）阿司匹林抗炎氨鲁米特芳构化酶乳腺瘤二氢叶酸还原酶甲氧芋啶抗菌二氢叶酸合成酶抗菌磺胺甲基异嗯唑抗菌β-内酰胺酶舒巴坦碳酸酐酶氢氯噻嗪利尿Na*/K+-ATP酶强心苷心脏病H+/K*-ATP酶奥美拉唑抗溃疡留醇-14α-脱甲基酶咪康唑抗真菌单胺氧化酶托洛沙酮抗抑郁黄嘌呤氧化酶别嘌醇抗痛风胸苷激酶、胸苷酸激酶阿糖胞苷抗肿瘤、抗病毒氟尿嘧啶抗肿瘤胸苷酸合成酶阿苯达唑延胡索酸合成酶抗寄生虫RNA聚合酶利福霉素抗结核降血脂胆固醇合成酶美格鲁特醛糖还原酶依帕司他糖尿病乙酰胆碱酯酶重症肌无力溴新斯的明加兰他敏阿尔茨海默病磷酸二酯酶米力农强心药笔记5-磷酸二酯酶西地那非促勃起药
第一章绪论.续表酶药物用途GABA转氨酶丙戊酸钠抗癫痫神经氨酸酶扎那米韦流感氨普那韦蛋白酶人类免疫缺陷综合征核糖基转酰胺酶巯嘌岭抗肿瘤蛋白酪氨酸激酶伊马替尼抗肿瘤自从发现二氢吡啶类化合物硝苯地平用于高血压有3.以离子通道作为药物作用的靶点良好效果，钙离子通道剂作为一类新作用靶点药物迅速地发展起来，至今已上市的“地平”类药物已不下几十种，同时也促进离子通道的生物学、细胞学的深入研究，成为新药的新作用靶点除钙离子通道外，钾离子通道、钠离子通道及氯离子通道的研究也越来越多，并且已联系着重要的适应证。4.以核酸作为药物的作用靶点核酸（RNA和DNA）是人类基因的基本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，提供产生蛋白质的信息、模板和工具。肿瘤主要是由于基因突变导致基因表达失调而引起细胞无序增殖。以核酸为靶点的新药开发主要是开发新的抗肿瘤及抗病毒药。反义技术（antisensetechnology）是以核酸DNA或RNA为模板寻找能反向互补结合的核苷酸片段，是以核苷酸为靶点的新药设计的体现，被认为是真正分子水平的工作。药物化学的进展，还包括合理药物设计、化学合成技术、受体筛选模型、转基因动物等，应用于新药研究的情况见图1-2。先导化合物临床前研究天然产物、大量筛选、文献专利基本循环如有可能新化合物的合成生物活性测定及药效学试验来源以小分子为基础的循环结构分析和理化性质、3D小分子库化合物设计配体3D结构QSARSA推测受体模建新类似物的预测3D-QSAR全新设计3D蛋白质结构、序列库以蛋白质结构模型为基础的循环配体-受体三维结构分子生物学同源蛋白模建受体蛋白质克隆、表达等以受体实验结构为基础的循环配体-受体三维结构生物化学X-RAY受体蛋白质的纯化、结构表征NMR生物信息学和组合化学图1-2现代的新药开发与研究的内容笔记
第一章绪论7第二节化学药物的质量与纯度The Quality and Purity of Synthetic Drugs新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的二个重要标准。由于药物是对疾病有预防、治疗、诊断等用途的物质，其质量的优劣与人们的身体健康有着密切的关系。评定药物质量主要须考虑以下两个方面。1.药物的疗效和不良反应药物的疗效和不良反应反映的是药物的内在质量，主要考虑药物对人体产生的作用。药物的质量首先取决于药物自身的疗效和不良反应，即药物的有效性和安全性。一个药物如果疗效差，达不到防病治病的目的，固然没有临床应用价值：而一个药物即使疗效很好，但若毒性或副作用很大，也不可用于临床。因此要求药物在治疗剂量范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。2.药物的纯度药物的纯度反映的是药物的外在质量，主要考虑药物的含量和杂质。药物有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致不良反应的产生。药物的杂质是指在生产贮存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的不良反应，必须加以控制。为了安全有效地使用药物，对药物的纯度和可能存在的杂质都有较为严格的规定，这些规定就构成了药物的质量标准。药物质量标准中，有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。药物的质量标准即在不影响药物的疗效，不产生严重不良反应的原则下制定，便于药物的制造、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限度指标。药物的纯度概念有别于其他化学品和试剂纯度概念，因为在一般化学品中，只考虑由杂质的存在可能引起的会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考虑这些杂质所引起的生理作用。从这个角度来讲化学药品和试剂不能作为药物直接使用。为确保药品的质量，各国对药品都制定了强制执行的质量标准，即国家药品标准。在国家药品标准中，不仅有药品的质量规格（包括检验的项目和限度要求），还规定了检验的方法，符合标准的药品才是合格的药品。我国的国家药品标准主要包括《中华人民共和国药典》《药品标准》和药品注册标准，由国家药典委员会负责制定和修订、国家食品药品监督管理部门颁布执行。药典就是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。不符合药典的规定或质量达不到药典要求的药品便不能生产、供应和使用。因此，药典对保障人民用药安全和有效保证和提高药品质量，促进药物研究等方面，都起着重要作用。《中华人民共和国药典》，简称《中国药典》，是由国家药典委员会（原名卫生部药典委员会，成立于1950年），根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，编制和修订，国家食品药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration，CFDA）颁布执行，是法定的国家药品标准。《中国药典》每5年出版1版，每年出版1本增补本。《中国药典》的版次以出版的年份表示，2015年版的药典记为《中国药典》（2015年版），英文表示为ChP（2015）。《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用，但现行版《中国药典》未收载的品种仍使用上版标准或国家标准。《药品标准》全称为《中华人民共和国卫生部药品标准》或《国家食品药品监督管理局药品标准》，亦简称为“部颁标准”或“局颁标准”：药品注册标准是指国家食品药品监督管理部门批笔记准给请人特定药品的标准，生产或销售该药品的企业必须执行该注册标准