《转化医学杂志》2014年4月第3卷第2期 Translational Medicine Journal,vol.3No.2,Apr2014 79 Aurora-A激酶及其抑制剂研究进展 许晓辉,孙陶利,朱玉婷 [摘要] aurora-A是 aurora激酶家族中的重要成员之一,在细胞有丝分裂过程中发挥着重要功能 Aurora-A的过度表达与人类多种恶性肿瘤紧密相关。鉴于 Aurora-A的重要作用,其被作为一个设计抗肿瘤药 物的新靶点。目前已有几种选择性 aurora-A激酶抑制剂进入到临床研究中,并且表现出良好的治疗效果。 本文从 aurora-A激酶的生物学、与肿瘤的密切关系及其抑制剂的研发状况进行综述 [关键词] aurora-A;有丝分裂;抗肿瘤;激酶抑制剂 [中图分类号]R284.1;R914.5 [文献标志码]A[文章编号]2095-3097(2014)02-0079-05 doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2014.02.004 The research progress of a Aurora-a kinase and its inhibitors XU Xiaohui, SUN Taoli, ZHU Yuting (1. Pingliang Centre for Drug Inspection, Pingliang Gansu 744000, China 2. The Basical Department of Medicine, Xiangnan University, Binzhou Hunan 423000, China; 3. Department of Pharmacy, Peoples Hospital of Hanzhong, Hanzhong Shanxi 723000, China) [Abstract] Aurora-A is an important member of Aurora kinase family, which plays a signifi cant function in cell mitosis process. The overexpression of Aurora-A is closely associated with a va- riety of human tumors. Aurora-A is designed as a new target for anticancer drugs, owing to its major function in cell mitosis. At present, a few selective inhibitors of Aurora-A kinase have entered the clinical study and showed good therapeutic effect. In this article, we will state the biological proper- ties of Aurora-A kinase. At the same time, we will introduce the close relationship between Aurora A kinase and tumor, and further outline the development status of Aurora-A kinase inhibitors I Key words Aurora-A; Mitosis; Antitumor: Kinase inhibitors 近几年来,人们发现一种新的能调节中心体和成,即 aurora-A、 Aurora-B和 Aurora-C。这3个亚群 微管功能的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶- Aurora蛋白家的蛋白质的一级结构均含有一个N-端调控区和 族, aurora激酶的突变会导致中心体分离异常,形成C端催化区,且催化区序列相似度达71%,具有 单极纺锤体。 aurora-A是 Aurora激酶家族中最重高度的保守性,然而它们三者的N末端却不相同 要的成员,是有丝分裂过程中最主要的调节器,与人(图1)。这种催化区结构的保守性表明 aurora激酶 类多种恶性肿瘤紧密相关。 Aurora-A激酶独特的药的底物在结构上具有特异性,而Ama激酶异常表 理作用机制以及与恶性肿瘤的关系,使得它成为抗达则可能导致遗传不稳定或者诱发肿瘤的增长。 肿瘤药物研究的重要靶点,而其抑制剂也被认为是 KEN motif 具有良好开发前景的新型抗肿瘤药物。 D-box(PxxRrrL) 1 Aurora激酶概述 Aurora-A H OOH Aurora激酶是中心体相关激酶,存在于真核细 胞内,在中心体复制、两极纺锤体形成、染色体重排 和染色体检查点监测等重要的有丝分裂过程中发挥 Aurora-B COOH 着至关重要的作用。 aurora激酶由3个亚群组 [作者单位]74400甘肃平凉,平凉市药品检验检测中心(许晓 Aurora-C - COOH 辉);423000湖南郴州,湘南学院基础医学部(孙陶利);723000陕 西汉中,汉中市人民医院药剂科(朱玉婷) 图1 Aurora-A、Auoa-B和 aurora-C的结构
书 ＡｕｒｏｒａＡ激酶及其抑制剂研究进展 许晓辉，孙陶利，朱玉婷 ［摘要］ＡｕｒｏｒａＡ是 Ａｕｒｏｒａ激酶家族中的重要成员之一，在细胞有丝分裂过程中发挥着重要功能， ＡｕｒｏｒａＡ的过度表达与人类多种恶性肿瘤紧密相关。鉴于 ＡｕｒｏｒａＡ的重要作用，其被作为一个设计抗肿瘤药 物的新靶点。目前已有几种选择性 ＡｕｒｏｒａＡ激酶抑制剂进入到临床研究中，并且表现出良好的治疗效果。 本文从 ＡｕｒｏｒａＡ激酶的生物学、与肿瘤的密切关系及其抑制剂的研发状况进行综述。 ［关键词］ＡｕｒｏｒａＡ；有丝分裂；抗肿瘤；激酶抑制剂 ［中图分类号］Ｒ２８４１；Ｒ９１４５ ［文献标志码］Ａ ［文章编号］２０９５３０９７（２０１４）０２００７９０５ ｄｏｉ：１０３９６９／ｊｉｓｓｎ２０９５３０９７２０１４０２００４ ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａＡｕｒｏｒａＡｋｉｎａｓｅａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＸＵＸｉａｏｈｕｉ１ ，ＳＵＮＴａｏｌｉ２ ，ＺＨＵＹｕｔｉｎｇ３ （１ＰｉｎｇｌｉａｎｇＣｅｎｔｒｅｆｏｒＤｒｕｇＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎ，ＰｉｎｇｌｉａｎｇＧａｎｓｕ７４４０００，Ｃｈｉｎａ； ２ＴｈｅＢａｓｉｃａｌＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＸｉａｎｇｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＢｉｎｚｈｏｕＨｕｎａｎ４２３０００，Ｃｈｉｎａ； ３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｐｅｏｐｌｅ′ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｎｚｈｏｎｇ，ＨａｎｚｈｏｎｇＳｈａｎｘｉ７２３０００，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＡｕｒｏｒａＡｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｍｅｍｂｅｒｏｆＡｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｆａｍｉｌｙ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｓｉｇｎｉｆｉ ｃａｎｔｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｃｅｌｌｍｉｔｏｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓ．ＴｈｅｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｕｒｏｒａＡｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｖａ ｒｉｅｔｙｏｆｈｕｍａｎｔｕｍｏｒｓ．ＡｕｒｏｒａＡｉｓｄｅｓｉｇｎｅｄａｓａｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ，ｏｗｉｎｇｔｏｉｔｓｍａｊｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｃｅｌｌｍｉｔｏｓｉｓ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ａｆｅｗｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＡｕｒｏｒａＡｋｉｎａｓｅｈａｖｅｅｎｔｅｒｅｄｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙａｎｄｓｈｏｗｅｄｇｏｏｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅｗｉｌｌｓｔａｔｅｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒ ｔｉｅｓｏｆＡｕｒｏｒａＡｋｉｎａｓｅ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ，ｗｅｗｉｌｌｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅｃｌｏｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＡｕｒｏｒａ Ａｋｉｎａｓｅａｎｄｔｕｍｏｒ，ａｎｄｆｕｒｔｈｅｒｏｕｔｌｉｎｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆＡｕｒｏｒａＡｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ＡｕｒｏｒａＡ；Ｍｉｔｏｓｉｓ；Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ；Ｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ［作者单位］７４４０００甘肃 平凉，平凉市药品检验检测中心（许晓 辉）；４２３０００湖南 郴州，湘南学院基础医学部（孙陶利）；７２３０００陕 西 汉中，汉中市人民医院药剂科（朱玉婷） 近几年来，人们发现一种新的能调节中心体和 微管功能的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶Ａｕｒｏｒａ蛋白家 族，Ａｕｒｏｒａ激酶的突变会导致中心体分离异常，形成 单极纺锤体。ＡｕｒｏｒａＡ是 Ａｕｒｏｒａ激酶家族中最重 要的成员，是有丝分裂过程中最主要的调节器，与人 类多种恶性肿瘤紧密相关。ＡｕｒｏｒａＡ激酶独特的药 理作用机制以及与恶性肿瘤的关系，使得它成为抗 肿瘤药物研究的重要靶点，而其抑制剂也被认为是 具有良好开发前景的新型抗肿瘤药物。 １ Ａｕｒｏｒａ激酶概述 Ａｕｒｏｒａ激酶是中心体相关激酶，存在于真核细 胞内，在中心体复制、两极纺锤体形成、染色体重排 和染色体检查点监测等重要的有丝分裂过程中发挥 着至关重要的作用［１］ 。Ａｕｒｏｒａ激酶由 ３个亚群组 成，即 ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ和 ＡｕｒｏｒａＣ。这 ３个亚群 的蛋白质的一级结构均含有一个 Ｎ端调控区和一 个 Ｃ端催化区，且催化区序列相似度达 ７１％，具有 高度的保守性，然而它们三者的 Ｎ末端却不相同［２］ （图 １）。这种催化区结构的保守性表明 Ａｕｒｏｒａ激酶 的底物在结构上具有特异性，而 Ａｕｒｏｒａ激酶异常表 达则可能导致遗传不稳定或者诱发肿瘤的增长。 图 １ ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ和 ＡｕｒｏｒａＣ的结构 《转化医学杂志》２０１４年 ４月 第 ３卷 第 ２期 ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．３Ｎｏ．２，Ａｐｒ２０１４ ·７９·
《转化医学杂志》2014年4月第3卷第2期 Translational Medicine Journal,vol.3No.2,Apr2014 2 Aurora-A激酶生物学 3 aurora-A激酶与恶性肿瘤 2.1 Aurora-A激酶结构 Aurora-A激酶的编码基 aurora-A激酶的编码基因,定位在20q13.2,该 因定位于人第20号染色体20q13.2,全长cDNA包区段染色体具有易位、缺失或扩增活跃的特点), 含1209kb的开放阅读框,有9个外显子,编码一种表明它具有天然的不稳定性。这些研究表明,当 相对分子质量为46×103、403个氨基酸组成的丝氨Aua-A过度表达时,它是一种潜在的致癌基因。 酸和苏氨酸激酶。 Aurora-A激酶具有一个高度保 Aurora-A的过度表达可能是由于扩增的基因,诱导 守的C末端催化结构域,其由一个N端β链结构域基因的转录及翻译后的不稳定性引起的。研究 和一个C端α螺旋结构域组成。另外,C端的催化发现, Aurora-A普遍存在于人类恶性肿瘤中并有扩 结构域中包括2个保守的序列即活化环和降解盒。增的现象,如结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌 Aurora-A的N端是定位结构域,它的功能是将Au-以及甲状腺癌等{。 rora-A以依赖微管的方式定位于中心体上 晶体结构研究表明, Aurora激酶的活性位点可4 Aurora-A激酶抑制剂 以划分成4个部分5:①溶剂暴露前口袋区;②铰链 作为一个重要的抗癌药物新靶标, Aurora激酶 区;③疏水的后口袋区;④磷酸盐结合区域。结构分已经吸引了很多制药公司和科研机构对其抑制剂进 析硏究表明,溶剂暴露前口袋区和磷酸盐结合区都行研究、开发和结构改造。目前,已经有大量关于 在ATP键合口袋的外部并且高度暴露在溶剂中,Auma激酶小分子抑制剂的报道,其作用机制主要 因此可以根据这两个区域的特性来对候选药物进行 是通过竞争性的作用于疏水性的ATP结合口袋从 结构修饰,从而改善其药代动力学性质。 而发挥抑制作用5。总结目前已报道的 aurora激 2.2 aurora-A激酶的功能与激活有研究表明,酶抑制剂,其中大部分抑制剂属于 aurora激酶多重 Aurora-A I的 mRNA、蛋白水平、激酶活性及在细胞内抑制剂,鉴于多重抑制剂存在较大的不良反应,使得 的分布,其动态随细胞周期各时相的转换而改变 发现高效、低毒的选择性抑制剂成为当前 Aurora激 AuaA在细胞分裂的前期主要定位于中心体周酶类药物研究的必然趋势。 围,中期在纺锤体极附近的微管上,后期和末期位于 目前,选择性 Aurora激酶抑制剂的研究主要是 极性微管上,主要负责中心体的繁殖和分离双极纺针对Am.B激酶的,针对Aora-A激酶的选择性 锤体的聚集,以及有丝分裂进入和退出,对中心体的 抑制剂则很少。但相对于 aurora-B而言, aurora-A 成熟和纺锤体的装配起着重要作用。 Aurora-A激在结肠癌卵巢癌、胃癌以及乳腺癌等许多肿瘤中均 酶的扩增和过度表达帮助创造了遗传改变所必要的过量表达,并且 Aurora-A激酶的过度表达使细胞 条件从而使肿瘤发生。 有丝分裂检测点的监测功能失控,导致有丝分裂异 Aurora-A激酶通过与其底物结合,发生自身磷常,癌基因扩增,正常细胞转化为癌细胞。由此 酸化从而被激活。被激活后的 aurora-A可以防止可见, Aurora-A能更加有效地引起细胞有丝分裂停 其被激酶相关联的Ⅰ型磷酸酶去磷酸化nAm滞并快速诱导细胞凋亡,因而以 Aurora-A为靶点 的抗肿瘤药物治疗在一定程度上将优于选择性Au- ra-A的底物包括TPX2、Ajba、EC5、CDC25B、p53和 BRCA-1等。激活 aurora-A激酶的底物和Auo rora-B激酶抑制剂。 ra-A激酶抑制剂之间的平衡对正常的有丝分裂是 4.1选择性 aurora-A激酶抑制剂 非常重要的。因此,提高以及降低 Aurora-A激酶的 4.1.1MLN8054MIN8054( Millennium,图3A,化 活性都可能会导致错误的有丝分裂 合物1)是第一个口服有效并且具有选择性的苯并 总结AmaA激酶在有丝分裂中的功能和其氮杂类 Aurora-A激酶抑制剂,对 Aurora-A和mB 相应底物与其作用的结果,如图2所示。 的半抑制浓度(50% inhibitory concentration,Cs0)分 别为4mmo/L和172mmol/L,对 aurora-A的选择性 KEGS (TACC 比 Aurora-B高出40倍左右1,属于ATP竞争性可 重由p逆抑制剂。MLN8054对人类结肠癌、前列腺癌和非 小细胞肺癌均表现出抗肿瘤活性。在体内模型中 用低浓度的MIN8054抑制 Aurora-A会导致有丝分 etoclxre functor 裂纺锤体形成异常,而高浓度的MLN8054会造成组 蛋白邗的磷酸化缺失。在I期临床研究中,MLN8054 以口服给药,能被快速吸收,消除半衰期大约为35 图2 Aurora-A的功能和底物的相互作用 h。MIN8054的耐受性良好,大剂量给药没出现骨
２ ＡｕｒｏｒａＡ激酶生物学 ２１ ＡｕｒｏｒａＡ激酶结构 ＡｕｒｏｒａＡ激酶的编码基 因定位于人第 ２０号染色体 ２０ｑ１３２，全长 ｃＤＮＡ包 含１２０９ｋｂ的开放阅读框，有 ９个外显子，编码一种 相对分子质量为 ４６×１０３ 、４０３个氨基酸组成的丝氨 酸和苏氨酸激酶［３］ 。ＡｕｒｏｒａＡ激酶具有一个高度保 守的 Ｃ末端催化结构域，其由一个 Ｎ端 β链结构域 和一个 Ｃ端 α螺旋结构域组成。另外，Ｃ端的催化 结构域中包括 ２个保守的序列即活化环和降解盒。 ＡｕｒｏｒａＡ的 Ｎ端是定位结构域，它的功能是将 Ａｕ ｒｏｒａＡ以依赖微管的方式定位于中心体上［４］ 。 晶体结构研究表明，Ａｕｒｏｒａ激酶的活性位点可 以划分成 ４个部分［５］ ：①溶剂暴露前口袋区；②铰链 区；③疏水的后口袋区；④磷酸盐结合区域。结构分 析研究表明，溶剂暴露前口袋区和磷酸盐结合区都 在 ＡＴＰ键合口袋的外部，并且高度暴露在溶剂中， 因此可以根据这两个区域的特性来对候选药物进行 结构修饰，从而改善其药代动力学性质。 ２２ ＡｕｒｏｒａＡ激酶的功能与激活 有研究表明， ＡｕｒｏｒａＡ的 ｍＲＮＡ、蛋白水平、激酶活性及在细胞内 的分布，其动态随细胞周期各时相的转换而改变。 ＡｕｒｏｒａＡ在细胞分裂的前期主要定位于中心体周 围，中期在纺锤体极附近的微管上，后期和末期位于 极性微管上，主要负责中心体的繁殖和分离，双极纺 锤体的聚集，以及有丝分裂进入和退出，对中心体的 成熟和纺锤体的装配起着重要作用［６］ 。ＡｕｒｏｒａＡ激 酶的扩增和过度表达帮助创造了遗传改变所必要的 条件从而使肿瘤发生。 ＡｕｒｏｒａＡ激酶通过与其底物结合，发生自身磷 酸化从而被激活。被激活后的 ＡｕｒｏｒａＡ可以防止 其被激酶相关联的Ⅰ型磷酸酶去磷酸化［７］ 。Ａｕｒｏ ｒａＡ的底物包括 ＴＰＸ２、Ａｊｕｂａ、ＥＧ５、ＣＤＣ２５Ｂ、ｐ５３和 ＢＲＣＡ１等［８］ 。激活 ＡｕｒｏｒａＡ激酶的底物和 Ａｕｒｏ ｒａＡ激酶抑制剂之间的平衡对正常的有丝分裂是 非常重要的。因此，提高以及降低 ＡｕｒｏｒａＡ激酶的 活性都可能会导致错误的有丝分裂。 总结 ＡｕｒｏｒａＡ激酶在有丝分裂中的功能和其 相应底物与其作用的结果，如图 ２所示。 图 ２ ＡｕｒｏｒａＡ的功能和底物的相互作用 ３ ＡｕｒｏｒａＡ激酶与恶性肿瘤 ＡｕｒｏｒａＡ激酶的编码基因，定位在 ２０ｑ１３２，该 区段染色体具有易位、缺失或扩增活跃的特点［３］ ， 表明它具有天然的不稳定性。这些研究表明，当 ＡｕｒｏｒａＡ过度表达时，它是一种潜在的致癌基因。 ＡｕｒｏｒａＡ的过度表达可能是由于扩增的基因，诱导 基因的转录及翻译后的不稳定性引起的［９］ 。研究 发现，ＡｕｒｏｒａＡ普遍存在于人类恶性肿瘤中并有扩 增的现象，如结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌 以及甲状腺癌等［１０］ 。 ４ ＡｕｒｏｒａＡ激酶抑制剂 作为一个重要的抗癌药物新靶标，Ａｕｒｏｒａ激酶 已经吸引了很多制药公司和科研机构对其抑制剂进 行研究、开发和结构改造。目前，已经有大量关于 Ａｕｒｏｒａ激酶小分子抑制剂的报道，其作用机制主要 是通过竞争性的作用于疏水性的 ＡＴＰ结合口袋从 而发挥抑制作用［５］ 。总结目前已报道的 Ａｕｒｏｒａ激 酶抑制剂，其中大部分抑制剂属于 Ａｕｒｏｒａ激酶多重 抑制剂，鉴于多重抑制剂存在较大的不良反应，使得 发现高效、低毒的选择性抑制剂成为当前 Ａｕｒｏｒａ激 酶类药物研究的必然趋势。 目前，选择性 Ａｕｒｏｒａ激酶抑制剂的研究主要是 针对 ＡｕｒｏｒａＢ激酶的，针对 ＡｕｒｏｒａＡ激酶的选择性 抑制剂则很少。但相对于 ＡｕｒｏｒａＢ而言，ＡｕｒｏｒａＡ 在结肠癌、卵巢癌、胃癌以及乳腺癌等许多肿瘤中均 过量表达［１０］ ，并且 ＡｕｒｏｒａＡ激酶的过度表达使细胞 有丝分裂检测点的监测功能失控，导致有丝分裂异 常，癌基因扩增，正常细胞转化为癌细胞［１１］ 。由此 可见，ＡｕｒｏｒａＡ能更加有效地引起细胞有丝分裂停 滞并快速诱导细胞凋亡［１２］ ，因而以 ＡｕｒｏｒａＡ为靶点 的抗肿瘤药物治疗在一定程度上将优于选择性 Ａｕ ｒｏｒａＢ激酶抑制剂。 ４１ 选择性 ＡｕｒｏｒａＡ激酶抑制剂 ４１１ ＭＬＮ８０５４ ＭＬＮ８０５４（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ，图 ３Ａ，化 合物 １）是第一个口服有效并且具有选择性的苯并 氮杂类 ＡｕｒｏｒａＡ激酶抑制剂，对 ＡｕｒｏｒａＡ和 ｕｒｏｒａＢ 的半抑制浓度（５０％ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＩＣ５０）分 别为 ４ｎｍｏｌ／Ｌ和 １７２ｎｍｏｌ／Ｌ，对 ＡｕｒｏｒａＡ的选择性 比 ＡｕｒｏｒａＢ高出 ４０倍左右［１３］ ，属于 ＡＴＰ竞争性可 逆抑制剂。ＭＬＮ８０５４对人类结肠癌、前列腺癌和非 小细胞肺癌均表现出抗肿瘤活性。在体内模型中， 用低浓度的 ＭＬＮ８０５４抑制 ＡｕｒｏｒａＡ会导致有丝分 裂纺锤体形成异常，而高浓度的 ＭＬＮ８０５４会造成组 蛋白 Ｈ３的磷酸化缺失。在Ⅰ期临床研究中，ＭＬＮ８０５４ 以口服给药，能被快速吸收，消除半衰期大约为 ３５ ｈ。ＭＬＮ８０５４的耐受性良好，大剂量给药没出现骨 ·８０· 《转化医学杂志》２０１４年 ４月 第 ３卷 第 ２期 ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．３Ｎｏ．２，Ａｐｒ２０１４
《转化医学杂志》2014年4月第3卷第2期 Translational Medicine Journal,vol.3No.2,Apr2014 81 髓抑制和黏膜毒性,但出现了嗜睡的不良反应。近致细胞凋亡。动物实验研究显示,ENMD-2076 期MIN8054的2个Ⅰ期临床研究都已被中止。 具有抗血管生成、阻碍细胞周期以及抗增殖活性,这 4.1.2MLN8237MLN8237(图3B,化合物2)是为该化合物用于治疗包括多发性骨髓瘤在内的血液 由MIN8054改良而来的第二代 Aurora-A选择性抑癌提供了支持。ENMD-2076的Ⅰ期临床研究始于 制剂。在体外酶活性筛选中,MLN8237对 aurora-A2008年3月,用于治疗实体肿瘤,目前已经制定了 的IC为1mol/L,比对 aurora-B的抑制效果强治疗血液瘤的I期临床研究计划 200倍。MIN8237能抑制多种癌细胞的增殖,如4.1.4其他 Aliagas- Martin报道1了一种嘧啶类 HCT-116、PC3、SK-0V-3和LY-3等。MIN8237和尼的 Aurora-A激酶的选择性抑制剂(图3D,化合物 罗替尼的联合治疗还能增强尼罗替尼的抗肿瘤效4),它抑制 aurora-A、 aurora-B的ICs分别为34 果,MLN8237和多西他赛的联合治疗也能增强多西mo/L、34000mmo/L,对 aurora-A的选择性是Au 他赛的抗套细胞淋巴瘤的效果,I期临床主要用oa-B的1000倍。此化合物虽然对 aurora-A的选 于实体肿瘤以及血液瘤的治疗。 择性很高,但是抗肿瘤细胞增殖的能力却不是特别 4.1.3ENMD2076ENMD-2076(图3C,化合物强,可能与其自身较差的透膜能力有关。 3)是一个口服有效的乙烯嘧啶碱类化合物,选择性 另外,挪威学者 Prime等t报道的一类新型吡 的抑制 aurora-A,对 aurora-A和 aurora-B抑制活性唑取代的酞嗪酮类化合物(图3E,化合物5),对Au- 的ICs分别为14mmo/L和290mmo/L。研究表明,rora-A激酶抑制的选择性大于1000,目前是否进入 ENMD-2076能使细胞周期停滞在C2/M期,最终导临床前研究尚不清楚。 A: MLN8054 B: MIN8237 C:ENMD-2076 图3化合物1-5结构式 4.2Auna-A、 Aurora-B和 Aurora-C多重激酶抑制剂MAPK、 cyclinB等。目前,ZM447439已进入I期临 4.2.1MKo457(VX-680)MK0457(VX680,图4A,床研究阶段。 化合物6)是靶向ATP结合位点的嘧啶类 aurora激4.2.3PHA-739358PHA-739358(图4C,化合物 酶抑制剂,对3类 aurora激酶均有抑制作用,抑制8)是一个吡咯并吡唑类的ATP竞争性抑制剂,对 Aurora-A、 Aurora-B和 Aurora-C的IC0分别为0.6、 aurora-A、 Aurora-B、 Aurora-C的抑制ICs分别为13 184.6mmL1。Vx-680在I期临床试验中主要79、61mmo/。临床前研究中PHA-739358能够 用于治疗慢性髓细胞白血病以及T315IBcr-A突变诱导肿瘤细胞多倍性的产生。目前PHA-739358已 的急性淋巴细胞性白血病。由于可能引起的QTe经进入Ⅱ期临床研究,用于治疗伊马替尼耐药的慢 间期延长风险,ⅤX-680的Ⅱ期临床并未进行。 性粒细胞白血病以及靶向治疗服用c-Ah抑制剂之 4.2.2ZM447439ZM447439(图4B,化合物7)是后癌细胞转移的前列腺癌。 种ATP竞争性 aurora激酶抑制剂,是喹唑啉衍生4.2.4其他对 aurora激酶有多重抑制效果的化 物对 aurora-A和 Aurora-B的抑制ICs分别为110合物还有SNs3142、AT.9283(21、CCr13769021 molL、130mmL。zM447439能调控细胞中AC081等,它们对 aurora-A都有很明显的抑制效 的染色体排列、细胞分裂和有丝分裂检查点,但不影果,并且也都进入到临床研究阶段,有望寻找出更加 响许多基本的细胞周期调节因子的活动,如CDC5、高效低毒的 aurora-A激酶抑制剂
髓抑制和黏膜毒性，但出现了嗜睡的不良反应。近 期 ＭＬＮ８０５４的 ２个Ⅰ期临床研究都已被中止。 ４１２ ＭＬＮ８２３７ ＭＬＮ８２３７（图 ３Ｂ，化合物 ２）是 由 ＭＬＮ８０５４改良而来的第二代 ＡｕｒｏｒａＡ选择性抑 制剂。在体外酶活性筛选中，ＭＬＮ８２３７对 ＡｕｒｏｒａＡ 的 ＩＣ５０为 １ｎｍｏｌ／Ｌ，比对 ＡｕｒｏｒａＢ的抑制效果强 ２００倍。ＭＬＮ８２３７能抑制多种癌细胞的增殖，如 ＨＣＴ１１６、ＰＣ３、ＳＫＯＶ３和 ＬＹ３等。ＭＬＮ８２３７和尼 罗替尼的联合治疗还能增强尼罗替尼的抗肿瘤效 果，ＭＬＮ８２３７和多西他赛的联合治疗也能增强多西 他赛的抗套细胞淋巴瘤的效果［１４］ ，Ⅰ期临床主要用 于实体肿瘤以及血液瘤的治疗。 ４１３ ＥＮＭＤ２０７６ ＥＮＭＤ２０７６（图 ３Ｃ，化合物 ３）是一个口服有效的乙烯嘧啶碱类化合物，选择性 的抑制 ＡｕｒｏｒａＡ，对 ＡｕｒｏｒａＡ和 ＡｕｒｏｒａＢ抑制活性 的 ＩＣ５０分别为 １４ｎｍｏｌ／Ｌ和 ２９０ｎｍｏｌ／Ｌ。研究表明， ＥＮＭＤ２０７６能使细胞周期停滞在 Ｇ２／Ｍ期，最终导 致细胞凋亡［１５］ 。动物实验研究显示，ＥＮＭＤ２０７６ 具有抗血管生成、阻碍细胞周期以及抗增殖活性，这 为该化合物用于治疗包括多发性骨髓瘤在内的血液 癌提供了支持。ＥＮＭＤ２０７６的Ⅰ期临床研究始于 ２００８年 ３月，用于治疗实体肿瘤，目前已经制定了 治疗血液瘤的Ⅰ期临床研究计划。 ４１４ 其他 ＡｌｉａｇａｓＭａｒｔｉｎ报道［１６］ 了一种嘧啶类 的 ＡｕｒｏｒａＡ激酶的选择性抑制剂（图 ３Ｄ，化合物 ４），它 抑 制 ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ的 ＩＣ５０分 别 为 ３４ ｎｍｏｌ／Ｌ、３４０００ｎｍｏｌ／Ｌ，对 ＡｕｒｏｒａＡ的选择性是 Ａｕ ｒｏｒａＢ的１０００倍。此化合物虽然对 ＡｕｒｏｒａＡ的选 择性很高，但是抗肿瘤细胞增殖的能力却不是特别 强，可能与其自身较差的透膜能力有关。 另外，挪威学者 Ｐｒｉｍｅ等［１７］ 报道的一类新型吡 唑取代的酞嗪酮类化合物（图 ３Ｅ，化合物 ５），对 Ａｕ ｒｏｒａＡ激酶抑制的选择性大于１０００，目前是否进入 临床前研究尚不清楚。 图 ３ 化合物 １～５结构式 ４２ ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ和 ＡｕｒｏｒａＣ多重激酶抑制剂 ４２１ ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０） ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０，图 ４Ａ， 化合物 ６）是靶向 ＡＴＰ结合位点的嘧啶类 Ａｕｒｏｒａ激 酶抑制剂，对 ３类 Ａｕｒｏｒａ激酶均有抑制作用，抑制 ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ和 ＡｕｒｏｒａＣ的 ＩＣ５０分别为 ０６、 １８、４６ｎｍｏｌ／Ｌ［１８］ 。ＶＸ６８０在Ⅰ期临床试验中主要 用于治疗慢性髓细胞白血病以及 Ｔ３１５ＩＢｃｒＡｂｌ突变 的急性淋巴细胞性白血病。由于可能引起的 ＱＴｃ 间期延长风险，ＶＸ６８０的Ⅱ期临床并未进行。 ４２２ ＺＭ４４７４３９ ＺＭ４４７４３９（图 ４Ｂ，化合物 ７）是 一种 ＡＴＰ竞争性 Ａｕｒｏｒａ激酶抑制剂，是喹唑啉衍生 物对 ＡｕｒｏｒａＡ和 ＡｕｒｏｒａＢ的抑制 ＩＣ５０分别为 １１０ ｎｍｏｌ／Ｌ、１３０ｎｍｏｌ／Ｌ［１９］ 。ＺＭ４４７４３９能调控细胞中 的染色体排列、细胞分裂和有丝分裂检查点，但不影 响许多基本的细胞周期调节因子的活动，如 ＣＤＣ２５、 ＭＡＰＫ、ｃｙｃｌｉｎＢ等。目前，ＺＭ４４７４３９已进入Ⅰ期临 床研究阶段。 ４２３ ＰＨＡ７３９３５８ ＰＨＡ７３９３５８（图 ４Ｃ，化合物 ８）是一个吡咯并吡唑类的 ＡＴＰ竞争性抑制剂，对 ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ、ＡｕｒｏｒａＣ的抑制 ＩＣ５０分别为 １３、 ７９、６１ｎｍｏｌ／Ｌ［２０］ 。临床前研究中 ＰＨＡ７３９３５８能够 诱导肿瘤细胞多倍性的产生。目前 ＰＨＡ７３９３５８已 经进入Ⅱ期临床研究，用于治疗伊马替尼耐药的慢 性粒细胞白血病以及靶向治疗服用 ｃＡｂｌ抑制剂之 后癌细胞转移的前列腺癌。 ４２４ 其他 对 Ａｕｒｏｒａ激酶有多重抑制效果的化 合物还有 ＳＮＳ３１４［２１］ 、ＡＴ９２８３［２２］ 、ＣＣＴ１３７６９０［２３］ 、 ＡＣ０８１［２４］ 等，它们对 ＡｕｒｏｒａＡ都有很明显的抑制效 果，并且也都进入到临床研究阶段，有望寻找出更加 高效低毒的 ＡｕｒｏｒａＡ激酶抑制剂。 《转化医学杂志》２０１４年 ４月 第 ３卷 第 ２期 ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．３Ｎｏ．２，Ａｐｒ２０１４ ·８１·
82 《转化医学杂志》2014年4月第3卷第2期 Translational Medicine Journal,vol.3No.2,Apr2014 C:PHA739358 D: SNS-314 E:At G: ACO81 图4化合物6-12结构式 4.3 Aurora-A激酶抑制剂的结构修饰在寻找高因此,开发更加髙效低毒的选择性 Aurora-A激酶抑 效低毒的选择性 aurora-A激酶抑制剂过程中,有很制剂,必将为研发新型抗肿瘤药物提供一条新的思 多化合物会因为临床前研究或临床试验阶段出现某路,也可为肿瘤的靶向治疗作出一定的贡献。 种缺点而失去进一步研究的价值,比如MIN8054引 起了嗜睡的不良反应,临床研究已被终止;化合物4【参考文献】 虽然对 aurora-A的选择性是 Aurora-B的1000倍, 但由于自身的透膜能力低而导致了其抗肿瘤细胞增1]IiQ, Ruderman JV. Aurora, mitotic entry, and spindle 值能力弱,阻碍了它的成药性。 bipolarity[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103( 15) 为了更快更好的发现新型的选择性 Aurora-A 激酶抑制剂,在已知化合物结构的基础上,对其进行 [2] Katayama H, Sen S Aurora kinase inhibitors as anticancer 进一步的结构修饰,使其成药性增加不失为一条发 molecules[J]. Biochim Biophys Acta, 2010, 1799(10/ 现新药的途径。进行化合物结构优化时,主要可以 [3 Fu J, Bian M, Jiang Q, et al. Roles of Aurora kinases in mi 从以下两个大方面进行:①保留具有选择性的母核 tosis and tumorigenesis[ J]. Mol Cancer Res, 2007, 5(1) 结构,使化合物在保持对 aurora-A激酶高度选择性 的基础上,引入其他取代基团,改变化合物的性质;[4] Mountzios g, Terpos E, Dimopoulos MA. Aurora kinases as ②发现新的母核结构,提高化合物对 Aurora-A激酶 targets for cancer therapy [ J]. Cancer Treat Rev, 2008, 34 的选择性。 (2):175-182 在结构修饰的第一方面中,通过引入新的取代 [5 Vulpetti A, Bosotti R Sequence and structural analysis of 基团,可以改善化合物的以下性质:①提高化合物的 kinase ATP pocket residues[J]. Farmaco, 2004, 59(10) 759-765 抑酶活性;2改善化合物的溶解性;3提高化合物的[61 MarumotoT, Zhang D. Saya H. aurora-A- a guardian of 透膜能力;④提高化合物的稳定性;⑤改善化合物药 poles[J]. Nat Rev Cancer, 2005, 5(1): 42-50 代动力学性质;⑥降低化合物的不良反应 [7 Karthigeyan D, Prasad SB, Shandilya J, et al. Biology of Aurora A kinase: implications in cancer manifestation and 5展望 therapy[ J]. Med Res Rev, 2011, 31(5): 757-79 目前已进入临床研究阶段的 aurora激酶多重8] Jackson JR, Patrick DR,DmMM, et al. Targeted anti-n 抑制剂,有很多都引起了不同程度的不良反应,不利 totic therapies, can we improve on tubulin agents [J].Nat 于进一步的研究。而随着 Aurora-A激酶生物结构 Rey Cancer,2007,7(2):107-117 和功能研究的逐渐深入,研究者们对选择性 aurora- [9] Andrews P Aurora kinases, shining lights on the therapeu- tic horizon[J].Oncogene, 2005, 24(32): 5005-5015 A激酶抑制剂的研发也有了很大的进步。这些具有 10] Green MR, Woolery JE, Mahadevan D Update on aurora 选择性的 Aurora-A激酶抑制剂具有靶向治疗的作 kinase targeted therapeutics in oncology [J]. Expert Opin 用,可以有效的减少临床应用阶段出现的不良反应。 Drug discov,201l,6(3):291-307
图 ４ 化合物 ６～１２结构式 ４３ ＡｕｒｏｒａＡ激酶抑制剂的结构修饰 在寻找高 效低毒的选择性 ＡｕｒｏｒａＡ激酶抑制剂过程中，有很 多化合物会因为临床前研究或临床试验阶段出现某 种缺点而失去进一步研究的价值，比如 ＭＬＮ８０５４引 起了嗜睡的不良反应，临床研究已被终止；化合物 ４ 虽然对 ＡｕｒｏｒａＡ的选择性是 ＡｕｒｏｒａＢ的１０００倍， 但由于自身的透膜能力低而导致了其抗肿瘤细胞增 值能力弱，阻碍了它的成药性。 为了更快更好的发现新型的选择性 ＡｕｒｏｒａＡ 激酶抑制剂，在已知化合物结构的基础上，对其进行 进一步的结构修饰，使其成药性增加不失为一条发 现新药的途径。进行化合物结构优化时，主要可以 从以下两个大方面进行：①保留具有选择性的母核 结构，使化合物在保持对 ＡｕｒｏｒａＡ激酶高度选择性 的基础上，引入其他取代基团，改变化合物的性质； ②发现新的母核结构，提高化合物对 ＡｕｒｏｒａＡ激酶 的选择性。 在结构修饰的第一方面中，通过引入新的取代 基团，可以改善化合物的以下性质：①提高化合物的 抑酶活性；②改善化合物的溶解性；③提高化合物的 透膜能力；④提高化合物的稳定性；⑤改善化合物药 代动力学性质；⑥降低化合物的不良反应。 ５ 展望 目前已进入临床研究阶段的 Ａｕｒｏｒａ激酶多重 抑制剂，有很多都引起了不同程度的不良反应，不利 于进一步的研究。而随着 ＡｕｒｏｒａＡ激酶生物结构 和功能研究的逐渐深入，研究者们对选择性 Ａｕｒｏｒａ Ａ激酶抑制剂的研发也有了很大的进步。这些具有 选择性的 ＡｕｒｏｒａＡ激酶抑制剂具有靶向治疗的作 用，可以有效的减少临床应用阶段出现的不良反应。 因此，开发更加高效低毒的选择性 ＡｕｒｏｒａＡ激酶抑 制剂，必将为研发新型抗肿瘤药物提供一条新的思 路，也可为肿瘤的靶向治疗作出一定的贡献。 【参考文献】 ［１］ＬｉｕＱ，ＲｕｄｅｒｍａｎＪＶ．ＡｕｒｏｒａＡ，ｍｉｔｏｔｉｃｅｎｔｒｙ，ａｎｄｓｐｉｎｄｌｅ ｂｉｐｏｌａｒｉｔｙ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００６，１０３（１５）： ５８１１５８１６． ［２］ＫａｔａｙａｍａＨ，ＳｅｎＳ．Ａｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ ＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２０１０，１７９９（１０／ １２）：８２９８３９． ［３］ＦｕＪ，ＢｉａｎＭ，ＪｉａｎｇＱ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｓｏｆＡｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｓｉｎｍｉ ｔｏｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，５（１）： １１０． ［４］ＭｏｕｎｔｚｉｏｓＧ，ＴｅｒｐｏｓＥ，ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡ．Ａｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｓａｓ ｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔＲｅｖ，２００８，３４ （２）：１７５１８２． ［５］ＶｕｌｐｅｔｔｉＡ，ＢｏｓｏｔｔｉＲ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆ ｋｉｎａｓｅＡＴＰｐｏｃｋｅｔｒｅｓｉｄｕｅｓ［Ｊ］．Ｆａｒｍａｃｏ，２００４，５９（１０）： ７５９７６５． ［６］ＭａｒｕｍｏｔｏＴ，ＺｈａｎｇＤ，ＳａｙａＨ．ＡｕｒｏｒａＡａｇｕａｒｄｉａｎｏｆ ｐｏｌｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２００５，５（１）：４２５０． ［７］ＫａｒｔｈｉｇｅｙａｎＤ，ＰｒａｓａｄＳＢ，ＳｈａｎｄｉｌｙａＪ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙｏｆ ＡｕｒｏｒａＡｋｉｎａｓｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｃａｎｃｅｒｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＭｅｄＲｅｓＲｅｖ，２０１１，３１（５）：７５７７９３． ［８］ＪａｃｋｓｏｎＪＲ，ＰａｔｒｉｃｋＤＲ，ＤａｒＭＭ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄａｎｔｉｍｉ ｔｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｉｅｓ，ｃａｎｗｅｉｍｐｒｏｖｅｏｎｔｕｂｕｌｉｎａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎａｔ ＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２００７，７（２）：１０７１１７． ［９］ＡｎｄｒｅｗｓＰ．Ａｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｓ，ｓｈｉｎｉｎｇｌｉｇｈｔｓｏｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｈｏｒｉｚｏｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００５，２４（３２）：５００５５０１５． ［１０］ＧｒｅｅｎＭＲ，ＷｏｏｌｅｒｙＪＥ，ＭａｈａｄｅｖａｎＤ．Ｕｐｄａｔｅｏｎａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ，２０１１，６（３）：２９１３０７． ·８２· 《转化医学杂志》２０１４年 ４月 第 ３卷 第 ２期 ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．３Ｎｏ．２，Ａｐｒ２０１４
《转化医学杂志》2014年4月第3卷第2期 Translational Medicine Journal,vol.3No.2,Apr2014 83 [11 Foote KM, Mortlock AA, Heron NM, et al. Synthesis and [18] Tyler RK, Shpiro N, Marquez R, et al. VX-680 inhibits Au- SAR of l-acetanilide-4-aminopyrazole-substituted rora A and Aurora B kinase activity in human cells[J] lines: selective inhibitors of Aurora B kinase with potent Cell Cvcle,2007,6(22):2846-2854. anti-tumor activity[J] Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18 [19] Li M,, Jung A, Ganswindt U, et al.Aurora kinase inhibitor (6):1904-1909 ZM447439 induces apoptosis via mitochondrial pathways [12 Barr AR, Gergely F Aurora-A: the maker and breaker of [J. Biochem Pharmacol, 2010, 79(2): 122-129 spindle poles[JJ.J Cell Sci, 2007, 120( P117): 2987-2996. [20] Arpinelli P, Ceruti R, Giorgini ML, et al. PHA-739358, a [13 Manfredi MG, Ecsedy JA, Meetze KA, et al. Antitu-mor ac- potent inhibitor of Aurora kinases with a selective target tivity of MLN8054, an orally active small-molecule inhibi- inhibition profile relevant to cancer[J]. Mol Cancer Ther tor of Aurora A kinase [J]. Proc Natl Acad Sci USA 2007,6(12Pt1):3158-316 2007,104(10):4106-41l1 [21]Arbitrario JP, Belmont B], Evanchik MJ, et al. SNS-314 [14 Qi W, Cooke LS, Liu X, et al. Aurora inhibitor MLN8237 pan-Aurora kinase inhibitor, shows potent antitumor activi- in combination with docetaxel enhance anti-tumor activity in mantle cell lymphoma[ J].Biochemi- ty and dosing flexibility in vivo [J]. Cancer Chemother cal Pharmacology, 2011, 81(7): 881-890 Pharmacol,2010,65(4):707-717 [15] Wang S, Midgley CA, Scaerou F, et al. Discovery of N-phe. [22] Kimura S.AT-9283, a small-molecule multi-targeted kinase nyl-4-( thiazol-5-yl pyrimidin-2-amine aurora kinase in inhibitor for the potential treatment of cancer[J].Curr hibitors[J].J Med Chem, 2010, 53(11): 4367-4378 Opin Investig Drugs, 2010, 11( 12): 1442-1449. [16 Aliagas-Martin I, Burdick D, Corson L, et al. A class of 2. [23 Cee VJ, Schenkel LB, Hodous BL, et al. Discovery of a po- A inhibitors with unusuall nt,selective, and orally bioavailable pyridinyl-pyrimidine High selectivity against Aurora B[J].J Med Chem, 2009 phthalazine aurora kinase inhibitor[J].J Chem 52(10):3300-3307 2010,53(17):6368-6377 [17] Prime me, Courtney SM, Brookfield Fa,etal. Phthalazi[24]彭文,张小猛,张仓,等靶向非活性激酶DFG-out变构 none pyrazoles as potent, selective, and orally bioavailable 结合位点的研究进展[J]中国新药杂志,2012,1(8) inhibitors of Aurora-A kinase[J]. J Med Chem, 2011, 54 890-894 (1):312-319 (收稿日期:2014-02-25本文编辑:冯博) (上接第73页) [22]中国普通微生物菌种保藏管理中心中心介绍[ [29] Intermational Hap Map Consortium, Frazer KA, Ballinger Ol]-[2013-07-25].http://www.cgmce.net/index DG, et al. A second generation human haplotype map of Index/introduction over 3. 1 million SNPs[J]. Nature, 2007, 449(7164) [23]中国海洋微生物菌种保藏管理中心中心介绍[EBOL] 851-861 [2013-07-25]htp://www. [30] Hindorff LA, Sethupathy P, Junkins HA, et al.Potential [24]上海芯超生物科技有限公司公司介绍[EBOL][2013- etiologic and functional implications of genome-wide asso- 07-25].http://superchip.biogo.net/introduce/. ciation loci for human diseases and traits[J]. Proc Natl [25]安怀杰,朱智明,赵晓航海军特勤人员生物样本库的建 Acad Sci usa,2009,106(23):9362-9367 立与功能思考[J转化医学杂志,2012,1(3):180-182. [31] Jenkins SL, Ma'ayan A Systems pharmacology meets pre- [26] Park A Ten ideas changing the world right now[J].Time dictive, preventive, personalized and participatory medi- 2009,173(11):63 [ 27] Genome-wide association studies( GWAS ). Genome-wide ine[ J]. Pharmacogenomics, 2013, 14(2): 119-122 association Studies(GWAS) NIH points to consider[EB/ 32]biomerieUx.NotresocieteEr/oL].[2013-07-25].http:// Ol]-[2008-08-22].http://gwas.nihgov/pdf/ptc_for www.biomerieux.fr/servlet/srt/bio/france/dynpage?nodes IRBs_and_Institutions_revised5-31-11. pdf. Notre societe [28 1000 Genomes Project Consortium, Abecasis GR, Altshuler [33] Visiongain[ eb/ol]-[2013-08-01].hTtp://wWw.vIsion- D, et al. A map of human genome variation from population- gain.com/. scale sequencing[J]. Nature, 2010. 467(7319): 1061-1073 (收稿日期:2013-08-12本文编辑:徐海琴)
［１１］ＦｏｏｔｅＫＭ，ＭｏｒｔｌｏｃｋＡＡ，ＨｅｒｏｎＮＭ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄ ＳＡＲｏｆ１ａｃｅｔａｎｉｌｉｄｅ４ａｍｉｎｏｐｙｒａｚｏｌｅｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｑｕｉｎａｚｏ ｌｉｎｅｓ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＡｕｒｏｒａＢｋｉｎａｓｅｗｉｔｈｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００８，１８ （６）：１９０４１９０９． ［１２］ＢａｒｒＡＲ，ＧｅｒｇｅｌｙＦ．ＡｕｒｏｒａＡ：ｔｈｅｍａｋｅｒａｎｄｂｒｅａｋｅｒｏｆ ｓｐｉｎｄｌｅｐｏｌｅｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＳｃｉ，２００７，１２０（Ｐｔ１７）：２９８７２９９６． ［１３］ＭａｎｆｒｅｄｉＭＧ，ＥｃｓｅｄｙＪＡ，ＭｅｅｔｚｅＫＡ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃ ｔｉｖｉｔｙｏｆＭＬＮ８０５４，ａｎｏｒａｌｌｙａｃｔｉｖｅｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉ ｔｏｒｏｆＡｕｒｏｒａＡ ｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ， ２００７，１０４（１０）：４１０６４１１１． ［１４］ＱｉＷ，ＣｏｏｋｅＬＳ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．ＡｕｒｏｒａｉｎｈｉｂｉｔｏｒＭＬＮ８２３７ ｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｄｏｃｅｔａｘｅｌｅｎｈａｎｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，８１（７）：８８１８９０． ［１５］ＷａｎｇＳ，ＭｉｄｇｌｅｙＣＡ，ＳｃａｒｏｕＦ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＮｐｈｅ ｎｙｌ４（ｔｈｉａｚｏｌ５ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ２ａｍｉｎｅａｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１０，５３（１１）：４３６７４３７８． ［１６］ＡｌｉａｇａｓＭａｒｔｉｎＩ，ＢｕｒｄｉｃｋＤ，ＣｏｒｓｏｎＬ，ｅｔａｌ．Ａｃｌａｓｓｏｆ２， ４ｂｉｓａｎｉｌｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅＡｕｒｏｒａＡｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｉｔｈｕｎｕｓｕａｌｌｙ ＨｉｇｈｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＡｕｒｏｒａＢ［Ｊ］．ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２００９， ５２（１０）：３３００３３０７． ［１７］ＰｒｉｍｅＭＥ，ＣｏｕｒｔｎｅｙＳＭ，ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＦＡ，ｅｔａｌ．Ｐｈｔｈａｌａｚｉ ｎｏｎｅｐｙｒａｚｏｌｅｓａｓｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＡｕｒｏｒａＡｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１１，５４ （１）：３１２３１９． ［１８］ＴｙｌｅｒＲＫ，ＳｈｐｉｒｏＮ，ＭａｒｑｕｅｚＲ，ｅｔａｌ．ＶＸ６８０ｉｎｈｉｂｉｔｓＡｕ ｒｏｒａＡａｎｄＡｕｒｏｒａＢｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｃｅｌｌｓ［Ｊ］． ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２００７，６（２２）：２８４６２８５４． ［１９］ＬｉＭ，ＪｕｎｇＡ，ＧａｎｓｗｉｎｄｔＵ，ｅｔａｌ．Ａｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＺＭ４４７４３９ｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐａｔｈｗａｙｓ ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，７９（２）：１２２１２９． ［２０］ＡｒｐｉｎｅｌｌｉＰ，ＣｅｒｕｔｉＲ，ＧｉｏｒｇｉｎｉＭＬ，ｅｔａｌ．ＰＨＡ７３９３５８，ａ ｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＡｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｓｗｉｔｈａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｒｅｌｅｖａｎｔｔｏｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ， ２００７，６（１２Ｐｔ１）：３１５８３１６８． ［２１］ＡｒｂｉｔｒａｒｉｏＪＰ，ＢｅｌｍｏｎｔＢＪ，ＥｖａｎｃｈｉｋＭＪ，ｅｔａｌ．ＳＮＳ３１４，ａ ｐａｎＡｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓｐｏｔｅｎｔａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉ ｔｙａｎｄｄｏｓｉｎｇｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，６５（４）：７０７７１７． ［２２］ＫｉｍｕｒａＳ．ＡＴ９２８３，ａｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ ＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，２０１０，１１（１２）：１４４２１４４９． ［２３］ＣｅｅＶＪ，ＳｃｈｅｎｋｅｌＬＢ，ＨｏｄｏｕｓＢＬ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｐｏ ｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅｐｙｒｉｄｉｎｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅａｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．ＪＭｅｄＣｈｅｍ， ２０１０，５３（１７）：６３６８６３７７． ［２４］彭文，张小猛，张仓，等．靶向非活性激酶 ＤＦＧｏｕｔ变构 结合位点的研究进展［Ｊ］．中国新药杂志，２０１２，１（８）： ８９０８９４． （收稿日期：２０１４０２２５ 本文编辑：冯 博） （上接第 ７３页） ［２２］中国普通微生物菌种保藏管理中心．中心介绍［ＥＢ／ ＯＬ］．［２０１３０７２５］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｇｍｃｃ．ｎｅｔ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ／ Ｉｎｄｅｘ／ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． ［２３］中国海洋微生物菌种保藏管理中心．中心介绍［ＥＢ／ＯＬ］． ［２０１３０７２５］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｃｃｃ．ｏｒｇ．ｃｎ／ａｂｏｕｔ．ａｓｐ． ［２４］上海芯超生物科技有限公司．公司介绍［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１３ ０７２５］．ｈｔｔｐ：／／ｓｕｐｅｒｃｈｉｐ．ｂｉｏｇｏ．ｎｅｔ／ｉｎｔｒｏｄｕｃｅ／． ［２５］安怀杰，朱智明，赵晓航．海军特勤人员生物样本库的建 立与功能思考［Ｊ］．转化医学杂志，２０１２，１（３）：１８０１８２． ［２６］ＰａｒｋＡ．Ｔｅｎｉｄｅａｓｃｈａｎｇｉｎｇｔｈｅｗｏｒｌｄｒｉｇｈｔｎｏｗ［Ｊ］．Ｔｉｍｅ， ２００９，１７３（１１）：６３． ［２７］ Ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ（ＧＷＡＳ）．Ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＳｔｕｄｉｅｓ（ＧＷＡＳ）ＮＩＨｐｏｉｎｔｓｔｏｃｏｎｓｉｄｅｒ［ＥＢ／ ＯＬ］．［２００８０８２２］．ｈｔｔｐ：／／ｇｗａｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｄｆ／ＰＴＣ＿ｆｏｒ＿ ＩＲＢｓ＿ａｎｄ＿Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ＿ｒｅｖｉｓｅｄ５３１１１．ｐｄｆ． ［２８］１０００ＧｅｎｏｍｅｓＰｒｏｊｅｃｔＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，ＡｂｅｃａｓｉｓＧＲ，Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ Ｄ，ｅｔａｌ．Ａｍａｐｏｆｈｕｍａｎｇｅｎｏｍｅｖａｒｉａｔｉｏｎｆｒｏｍｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｃａｌｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６７（７３１９）：１０６１１０７３． ［２９］ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＨａｐＭａｐＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，ＦｒａｚｅｒＫＡ，Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ ＤＧ，ｅｔａｌ．Ａｓｅｃｏｎｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｈｕｍａｎｈａｐｌｏｔｙｐｅｍａｐｏｆ ｏｖｅｒ３１ｍｉｌｌｉｏｎＳＮＰｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４９（７１６４）： ８５１８６１． ［３０］ ＨｉｎｄｏｒｆｆＬＡ，ＳｅｔｈｕｐａｔｈｙＰ，ＪｕｎｋｉｎｓＨＡ，ｅｔａｌ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏ ｃｉａｔｉｏｎｌｏｃｉｆｏｒｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｒａｉｔｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌ ＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００９，１０６（２３）：９３６２９３６７． ［３１］ＪｅｎｋｉｎｓＳＬ，Ｍａ′ａｙａｎＡ．Ｓｙｓｔｅｍｓｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｍｅｅｔｓｐｒｅ ｄｉｃｔｉｖｅ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ，ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄａｎｄｐａｒｔｉｃｉｐａｔｏｒｙｍｅｄｉ ｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１３，１４（２）：１１９１２２． ［３２］ ｂｉｏＭéｒｉｅｕｘ．Ｎｏｔｒｅｓｏｃｉéｔé［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１３０７２５］．ｈｔｔｐ：／／ ｗｗｗ．ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ．ｆｒ／ｓｅｒｖｌｅｔ／ｓｒｔ／ｂｉｏ／ｆｒａｎｃｅ／ｄｙｎＰａｇｅ？ｎｏｄｅ＝ Ｎｏｔｒｅ＿ｓｏｃｉｅｔｅ． ［３３］ Ｖｉｓｉｏｎｇａｉｎ［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１３０８０１］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖｉｓｉｏｎ ｇａｉｎ．ｃｏｍ／． （收稿日期：２０１３０８１２ 本文编辑：徐海琴） 《转化医学杂志》２０１４年 ４月 第 ３卷 第 ２期 ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．３Ｎｏ．２，Ａｐｒ２０１４ ·８３·