网上辅导8(第16-18章) 第十六章药物制剂分析 药物制剂分析根据制剂中所含有的有效成分的多少,可分为单方制剂和复方制剂。单方 制剂即含有一种有效成分的制剂,复方制剂是指含有两种或两种以上有效成分的制剂,如复 方阿司匹林片、复方新诺明片等 第一节概述 制剂分析的特点(重点) 1.制剂分析与原料分析方法不同 在拟定制剂分析方法时,除了设计主药的分析方法外,还要考虑到附加成分有无干扰; 干扰的程度如何:如何设法消除或防止这些干扰。 对于复方制剂,情况更为复杂,不仅要考虑附加剂等对主药分析方法的影响,还要考虑 有效成分之间可能存在的相互干扰。 2.分析项目的要求不同 3.含量测定结果的表示方法不同 原料药的含量测定结果一般以百分含量来表示。而制剂则一般用含量占标示量的百分率 来表示。标示量是每单位成药所含有效成分(主成分)的重量,用g或mg表示。含量占标 示量的百分率,即为测得的单个制剂的实际含量占标示量的百分率。 含量限度的要求不同 一般对原料药要求严格,对制剂分析相对要求较宽。 二、含量的计算(重点) 1.片剂按标示量计算百分含量 2.注射剂含量测定结果计算 第二节片剂的分析 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术制成片状或异形片状的制剂。 分析的基本步骤 一般片剂的分析步骤,首先对其进行外观、色泽、臭味等检查,然后进行鉴别试验,其 次进行常规检査和杂质检査以及细菌数、霉菌数及活螨检査,最后进行含量测定。 、片剂的常规检查 中国药典附录制剂通则的片剂项下规定片剂的常规检查项目有:重量差异试验;崩解时
1 网上辅导 8（第 16-18 章） 第十六章 药物制剂分析 药物制剂分析根据制剂中所含有的有效成分的多少，可分为单方制剂和复方制剂。单方 制剂即含有一种有效成分的制剂，复方制剂是指含有两种或两种以上有效成分的制剂，如复 方阿司匹林片、复方新诺明片等。 第一节 概 述 一、制剂分析的特点（重点） 1．制剂分析与原料分析方法不同 在拟定制剂分析方法时，除了设计主药的分析方法外，还要考虑到附加成分有无干扰； 干扰的程度如何；如何设法消除或防止这些干扰。 对于复方制剂，情况更为复杂，不仅要考虑附加剂等对主药分析方法的影响，还要考虑 有效成分之间可能存在的相互干扰。 2．分析项目的要求不同 3．含量测定结果的表示方法不同 原料药的含量测定结果一般以百分含量来表示。而制剂则一般用含量占标示量的百分率 来表示。标示量是每单位成药所含有效成分（主成分）的重量，用 g 或 mg 表示。含量占标 示量的百分率，即为测得的单个制剂的实际含量占标示量的百分率。 4．含量限度的要求不同 一般对原料药要求严格，对制剂分析相对要求较宽。 二、含量的计算（重点） 1．片剂按标示量计算百分含量 2．注射剂含量测定结果计算 第二节 片剂的分析 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术制成片状或异形片状的制剂。 一、分析的基本步骤 一般片剂的分析步骤，首先对其进行外观、色泽、臭味等检查，然后进行鉴别试验，其 次进行常规检查和杂质检查以及细菌数、霉菌数及活螨检查，最后进行含量测定。 二、片剂的常规检查 中国药典附录制剂通则的片剂项下规定片剂的常规检查项目有：重量差异试验；崩解时
限检查;片剂的厚度与直径均匀度试验;硬度试验。 近年来,由于对药物质量要求的不断提高,中国药典和其他国家药典(USP、BP等) 对一些片剂增加了“溶出度测定法”和“含量均匀度检查法 三、片剂的含量均匀度和溶出度检查 1.片剂含量均匀度的检查 含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂中单剂含量偏离标 示量的程度。凡检查含量均匀度的制剂不再检查重(装)量差异。 中国药典收载的含量均匀度检查法是用两次抽检法,以标示量为参照值,以标示量(100) 和样本均值(X)之差的绝对值A及标准差(S)这两个统计参数为判定标准的计量抽检法。 按药典规定,第一次抽样检査为初试,取小样本(10片),判定是否合格,如果判定不了, 就再抽取初试量2倍的样本(20片),进行复试,第二次抽样检查为复试。一般含量均匀度 很好或很差的药品,在第一次检查时就能作出判定,如果含量均匀度介于好坏之间的中等产 品,则需要进行复试 2.片剂溶出度的检查 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检査溶 出度的制剂,不再进行崩解时限的检查 溶出度是控制固体制剂内在质量的重要指标之一,是观察生物利用度的一种体外试验方 法。 片剂溶出度的测定主要用于一些难溶于水的药物,溶解度小于0.1%~1%的药物在体内 吸收一般受溶解速度的影响。虽然溶出度试验不一定和体内的生物利用度试验结果都有相 关性,但对控制处方和生产过程中各因素的变化是一种有效的方法,同时与药物在体内药效 的真实情况有一定的相关性 四、片剂中常见附加剂的干扰及排除(重点) (一)糖类的干扰及排除 赋形剂中如含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等,它们经水解最后产物均为葡萄糖。葡萄 糖为醛糖,可被强氧化剂氧化成葡萄糖酸,因此当用氧化还原滴定法测定药物含量时,会使 含量测定结果偏高。常用下列方法排除干扰。 1.改用弱氧化剂进行滴定2.氧化破坏法3.过滤去除法 (二)硬脂酸锳的干扰及排除 硬脂酸镁为片剂润滑剂,干扰配位滴定法或非水滴定法
2 限检查；片剂的厚度与直径均匀度试验；硬度试验。 近年来，由于对药物质量要求的不断提高，中国药典和其他国家药典（USP、BP 等） 对一些片剂增加了“溶出度测定法”和 “含量均匀度检查法”。 三、片剂的含量均匀度和溶出度检查 1．片剂含量均匀度的检查 含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂中单剂含量偏离标 示量的程度。凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异。 中国药典收载的含量均匀度检查法是用两次抽检法，以标示量为参照值，以标示量（100） 和样本均值（X）之差的绝对值 A 及标准差（S）这两个统计参数为判定标准的计量抽检法。 按药典规定，第一次抽样检查为初试，取小样本（10 片），判定是否合格，如果判定不了， 就再抽取初试量 2 倍的样本（20 片），进行复试，第二次抽样检查为复试。一般含量均匀度 很好或很差的药品，在第一次检查时就能作出判定，如果含量均匀度介于好坏之间的中等产 品，则需要进行复试。 2．片剂溶出度的检查 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶 出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 溶出度是控制固体制剂内在质量的重要指标之一，是观察生物利用度的一种体外试验方 法。 片剂溶出度的测定主要用于一些难溶于水的药物，溶解度小于 0.1％～1％的药物在体内 吸收一般受溶解速度的影响。虽然溶出度试验不一定和体内的生物利用度试验结果都有相 关性，但对控制处方和生产过程中各因素的变化是一种有效的方法，同时与药物在体内药效 的真实情况有一定的相关性。 四、片剂中常见附加剂的干扰及排除（重点） （一）糖类的干扰及排除 赋形剂中如含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，它们经水解最后产物均为葡萄糖。葡萄 糖为醛糖，可被强氧化剂氧化成葡萄糖酸，因此当用氧化还原滴定法测定药物含量时，会使 含量测定结果偏高。常用下列方法排除干扰。 1. 改用弱氧化剂进行滴定 2. 氧化破坏法 3. 过滤去除法 （二）硬脂酸镁的干扰及排除 硬脂酸镁为片剂润滑剂，干扰配位滴定法或非水滴定法
1.对配位滴定法的干扰及排除:在碱性溶液中(pH>97)用配位滴定法测定含量时, Mg2能对EDIA-2Na起配位作用,从而使结果偏高。通常采用掩蔽的方法消除干扰。 2.对非水滴定法的干扰及排除: (1)用有机溶剂(如氯仿、丙酮或乙醚等)进行提取蒸干或部分蒸去后再进行非水溶 液滴定 (2)加入掩蔽剂以排除干扰。如采用草酸或酒石酸等有机酸直接掩蔽。其机理为硬脂 酸镁与有机酸作用,生成在冰醋酸或醋酐中难溶的酒石酸镁沉淀,同时产生的硬脂酸对测定 无干扰。 3)若片剂主药含量很少时,为了消除硬脂酸镁的干扰,可采用分光光度法测定含量。 (三)滑石粉等的干扰及排除 赋形剂如有滑石粉、硫酸钙、淀粉等,因它们在水中不溶解,而使溶液发生混浊。所以 干扰比色法、比旋法和比浊法等。 排除干扰的方法可根据主药的溶解性确定。若为水溶性主药,可将片粉加水溶解后,过 滤,除去干扰物:主药不溶于水,可用有机溶剂提取主药后,再按规定方法测定 第三节注射剂的分析 、注射剂的常规检查 中国药典(2000年版)规定注射剂常规检查项目有:注射液的装量,注射用无菌粉末 的装量差异,注射剂的澄明度及无菌检查等。 注射剂中附加剂的干扰及排除 抗氧剂的干扰和排除注射剂中添加的抗氧剂一般常用:亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等。注射剂的含量采用氧化还原滴定法测定时,可按下述 方法进行排除 1.加掩蔽剂消除干扰常用丙酮和甲醛作掩蔽剂,可消除亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦 亚硫酸钠的干扰。 Na2S2O5+H,O- aHSO3 HCHO+ Nahc H 维生素C注射液中加入了亚硫酸氢钠作抗氧剂,由于亚硫酸氢钠也要消耗碘液,而使 测定结果偏高。中国药典规定,维生素￠注射液含量采用碘量法测定,需加丙酮作掩蔽剂, 消除亚硫酸氢钠的干扰
3 1. 对配位滴定法的干扰及排除：在碱性溶液中（pH>9.7）用配位滴定法测定含量时， Mg2+能对 EDTA-2Na 起配位作用，从而使结果偏高。通常采用掩蔽的方法消除干扰。 2. 对非水滴定法的干扰及排除： （1）用有机溶剂（如氯仿、丙酮或乙醚等）进行提取蒸干或部分蒸去后再进行非水溶 液滴定。 （2）加入掩蔽剂以排除干扰。如采用草酸或酒石酸等有机酸直接掩蔽。其机理为硬脂 酸镁与有机酸作用，生成在冰醋酸或醋酐中难溶的酒石酸镁沉淀，同时产生的硬脂酸对测定 无干扰。 （3）若片剂主药含量很少时，为了消除硬脂酸镁的干扰，可采用分光光度法测定含量。 （三）滑石粉等的干扰及排除 赋形剂如有滑石粉、硫酸钙、淀粉等，因它们在水中不溶解，而使溶液发生混浊。所以 干扰比色法、比旋法和比浊法等。 排除干扰的方法可根据主药的溶解性确定。若为水溶性主药，可将片粉加水溶解后，过 滤，除去干扰物；主药不溶于水，可用有机溶剂提取主药后，再按规定方法测定。 第三节 注射剂的分析 一、注射剂的常规检查 中国药典（2000 年版）规定注射剂常规检查项目有：注射液的装量，注射用无菌粉末 的装量差异，注射剂的澄明度及无菌检查等。 二、注射剂中附加剂的干扰及排除 抗氧剂的干扰和排除 注射剂中添加的抗氧剂一般常用：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素 C 等。注射剂的含量采用氧化还原滴定法测定时，可按下述 方法进行排除。 1．加掩蔽剂消除干扰 常用丙酮和甲醛作掩蔽剂，可消除亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦 亚硫酸钠的干扰。 Na2S2O5 + H2O 2NaHSO3 HCHO + NaHSO3 H C SO3Na H H 维生素 C 注射液中加入了亚硫酸氢钠作抗氧剂，由于亚硫酸氢钠也要消耗碘液，而使 测定结果偏高。中国药典规定，维生素 C 注射液含量采用碘量法测定，需加丙酮作掩蔽剂， 消除亚硫酸氢钠的干扰
2.加酸、加热使抗氧剂分解 3.加弱氧化剂消除干扰 如使SO2H2O2 SO4或 2NaHSO3+4HNO Na?SO4+4NO2T +2H20+H2SO4 第四节复方制剂的分析 含有两种或两种以上有效成分的制剂,称为复方制剂。复方制剂分析较原料药,单方制 剂的分析更为复杂。因为,不仅要考虑附加成分的干扰,还必须考虑主要成分间的相互干扰 一般情况下,可考虑采取两大途径:一是不经分离,直接分别测定各成分,这需要被分析的 各成分间理化性质差别大,在分析时相互不发生干扰:二是如果被分析的各成分间性质比较 接近,分析时相互干扰较大,则必须分离后再进行测定。 1.提取分离后,采用滴定分析法测定复方阿司匹林(简称APC)片 2.提取分离后、分光光度法测定APC散剂 第十七章中药制剂分析概论 第一节概述 中药制剂的分类 (一)液体制剂(二)半固体制剂(三)固体制剂 、中药制剂分析的特点(重点) 1.中药制剂中的有效成分往往难以确定,所以中医药理论强调的是整体观念的原则, 产生的疗效是多种化学成分的协同作用,很难用1~2种成分作为疗效指标成分。因此中药制 剂的质量分析应综合考虑 2.中药制剂大多由多味中药组成,化学成分复杂。中药制剂分析时应随处方或制剂的 不同确定被测药物,选择有效成分或合适的检测指标。 3.中药制剂是严格按中医理论和用药原则组方而成,分析时应分清君、臣、佐、使, 抓住君药、贵重药及剧毒药,对其着重进行检测。当君药有效成分不明确或难以检测或无明 确特征时,可依次考虑臣、佐、使药作为检测指标,最好选择已知的有效成分或毒性成分。 4.中药制剂中各成分的含量差别很大,而且中药制剂品种繁多,制备方法不同,存在 状态也不同。对含量在百万分之一以下的成分,只能进行定性鉴别或限量检查,不能用于含 量测定 5.中药制剂的质量受诸多因素的影响。如原料药材的质量、制剂的工艺条件、贮藏条
4 2．加酸、加热使抗氧剂分解 3．加弱氧化剂消除干扰 如使SO3 2- SO4 H2O2 2-或 2NaHSO3+4HNO3 Na2SO4+4NO2 +2H2O+H2SO4 第四节 复方制剂的分析 含有两种或两种以上有效成分的制剂，称为复方制剂。复方制剂分析较原料药，单方制 剂的分析更为复杂。因为，不仅要考虑附加成分的干扰，还必须考虑主要成分间的相互干扰。 一般情况下，可考虑采取两大途径：一是不经分离，直接分别测定各成分，这需要被分析的 各成分间理化性质差别大，在分析时相互不发生干扰；二是如果被分析的各成分间性质比较 接近，分析时相互干扰较大，则必须分离后再进行测定。 １．提取分离后，采用滴定分析法测定复方阿司匹林（简称 APC）片 2．提取分离后、分光光度法测定 APC 散剂 第十七章 中药制剂分析概论 第一节 概 述 一、中药制剂的分类 （—）液体制剂（二）半固体制剂 （三） 固体制剂 二、中药制剂分析的特点（重点） １．中药制剂中的有效成分往往难以确定，所以中医药理论强调的是整体观念的原则， 产生的疗效是多种化学成分的协同作用，很难用 1~2 种成分作为疗效指标成分。因此中药制 剂的质量分析应综合考虑。 ２．中药制剂大多由多味中药组成，化学成分复杂。中药制剂分析时应随处方或制剂的 不同确定被测药物，选择有效成分或合适的检测指标。 ３．中药制剂是严格按中医理论和用药原则组方而成，分析时应分清君、臣、佐、使， 抓住君药、贵重药及剧毒药，对其着重进行检测。当君药有效成分不明确或难以检测或无明 确特征时，可依次考虑臣、佐、使药作为检测指标，最好选择已知的有效成分或毒性成分。 ４．中药制剂中各成分的含量差别很大，而且中药制剂品种繁多，制备方法不同，存在 状态也不同。对含量在百万分之一以下的成分，只能进行定性鉴别或限量检查，不能用于含 量测定。 ５．中药制剂的质量受诸多因素的影响。如原料药材的质量、制剂的工艺条件、贮藏条
件等。 6.中药制剂的稳定性研究比西药制剂的稳定性研究较滞后,尚未建立一套完整、科学 的评价体系。因为中药成分复杂,在制备工艺和贮存过程中成分间的化学变化,尤其是受外 界条件的影响可使中药制剂的质量发生较大的变化 第二节中药制剂分析的一般程序与方法 、供试品溶液的制备 (一)提取方法 2.冷浸法3.回流提取法4.连续回流提取法 5.水蒸气蒸馏法6.超声提取法7.超临界流体萃取 (二)净化方法 液-液萃取2.沉淀法 3.蒸馏法4.色谱法 二、鉴别试验 1.化学鉴别化学鉴别是通过药材中的特定成分与一定试剂发生化学反应来进行鉴别 的方法,一般有荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。 2.色谱鉴别色谱法分离效能高、灵敏,特别适合中药制剂的鉴别。其中薄层色谱法 不需特殊的仪器,操作简便,是目前中药制剂中应用最多的鉴别方法。 气相色谱法适宜于制剂中含挥发性成分药材的鉴别,如冰片、麝香等。 高效液相色谱较少用于鉴别,若含量测定采用了高效液相色谱法,可同时用于鉴别。 、杂质检查 中药制剂中杂质的检查原则和方法与纯化学制剂的基本相同。一般检查项目主要有水 分、灰分、酸不溶性灰分、砷盐和重金属等 残留农药检査:接触农药不明的样品,一般可测定总有机氯量和总有机磷量;使用过已 知农药的样品多采用气相色谱检查有关的农药 药材中引入的一些有毒的组分,如附子理中丸中的乌头碱等,也需要检查。 四、含量测定 (一)含量测定项目的选定 1.复方制剂应首先选择君药及贵重药建立含量测定方法。如含有毒剧性药物,如马钱 子、川乌、草乌等必须建立含量测定项目,作为重点进行研究:若含量太低无法测定,则应 在检査项下规定限度检查项目。单方制剂要弄清活性成分或指示性成分,有针对性的进行含 量测定
5 件等。 ６．中药制剂的稳定性研究比西药制剂的稳定性研究较滞后，尚未建立一套完整、科学 的评价体系。因为中药成分复杂，在制备工艺和贮存过程中成分间的化学变化，尤其是受外 界条件的影响可使中药制剂的质量发生较大的变化。 第二节 中药制剂分析的一般程序与方法 一、供试品溶液的制备 （一）提取方法 1．萃取法 2．冷浸法 3．回流提取法 4．连续回流提取法 5．水蒸气蒸馏法 6．超声提取法 7．超临界流体萃取 （二）净化方法 1．液-液萃取 2．沉淀法 3．蒸馏法 4．色谱法 二、鉴别试验 １．化学鉴别 化学鉴别是通过药材中的特定成分与一定试剂发生化学反应来进行鉴别 的方法，一般有荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。 ２．色谱鉴别 色谱法分离效能高、灵敏，特别适合中药制剂的鉴别。其中薄层色谱法 不需特殊的仪器，操作简便，是目前中药制剂中应用最多的鉴别方法。 气相色谱法适宜于制剂中含挥发性成分药材的鉴别，如冰片、麝香等。 高效液相色谱较少用于鉴别，若含量测定采用了高效液相色谱法，可同时用于鉴别。 三、杂质检查 中药制剂中杂质的检查原则和方法与纯化学制剂的基本相同。一般检查项目主要有水 分、灰分、酸不溶性灰分、砷盐和重金属等。 残留农药检查：接触农药不明的样品，一般可测定总有机氯量和总有机磷量；使用过已 知农药的样品多采用气相色谱检查有关的农药。 药材中引入的一些有毒的组分，如附子理中丸中的乌头碱等，也需要检查。 四、含量测定 （一）含量测定项目的选定 1．复方制剂应首先选择君药及贵重药建立含量测定方法。如含有毒剧性药物，如马钱 子、川乌、草乌等必须建立含量测定项目，作为重点进行研究；若含量太低无法测定，则应 在检查项下规定限度检查项目。单方制剂要弄清活性成分或指示性成分，有针对性的进行含 量测定