网上辅导5(第7-9章) 第七章药物中的杂质检查 第一节药物的杂质及其来源 1.杂质的概念:药物中的杂质是指存在于药物中无治疗作用或者影响药物的疗效和稳 定性,甚至对人体健康有害的一种物质 2.药物的纯度是指药物的纯净程度,它反映了药物质量的优劣。一般来说,药物的纯 净程度是指药物所含杂质的多少。事实上,许多杂质不可能完全除掉。只要将其降低到最低 限度,不妨碍药物的疗效和人体的健康,不影响药物的稳定性以及调配处理,可允许药物中 有一定限量的杂质存在。所以说,纯净的药物是相对的,不纯是绝对的。 3.药用规格与试剂规格的区别: 药物的纯度又称之为药用规格:试剂纯度称之为试剂规格 药用规格 试剂规格 符合国家试剂标准。分等级(如优 符合标准必须符合国家药品标准,不分等级 级纯、分析纯、化学纯等) 所含杂质及其限量以及检查项目以所含杂质及其检查项目,以不影响 检査项目不影响疗效,对人体无毒副作用为分析结果为原则,对砷盐和重金属 原则。重点检查砷盐和重金属等。可以不检查。 药用规格必须经药理实验及临床病 药理实验 试剂规格未经药理实验 例观察。 药物的纯度(药用规格或药用纯度)主要是从保证人民用药安全、有效考虑,而化工产 品及试剂纯度并不考虑杂质的生理作用,仅从杂质可能引起的化学变化,在使用上所产生的 影响以及它们使用的范围和目的来加以规定。所以,二者不能相互代替使用。 4.药物中的杂质主要有两个来源:一是生产过程中引入,二是贮藏过程中产生。 在合成药物的生产过程中,未反应完全的原料、中间体和副产物,在精制时未完全除去, 就会成为产品中的杂质。在药物的生产过程中,还需使用一些试剂、溶剂等,如未能完全除 去,也会带入到最终的产品中去。 如解热镇痛药阿司匹林中游离水杨酸的检査,生产过程是以水杨酸乙酰化制得,如乙酰 化不完全或在贮藏过程中水解,都有可能产生水杨酸,水杨酸不仅对胃有刺激性,而且分子
1 网上辅导 5（第 7-9 章） 第七章 药物中的杂质检查 第一节 药物的杂质及其来源 1．杂质的概念：药物中的杂质是指存在于药物中无治疗作用或者影响药物的疗效和稳 定性，甚至对人体健康有害的一种物质。 2．药物的纯度是指药物的纯净程度，它反映了药物质量的优劣。一般来说，药物的纯 净程度是指药物所含杂质的多少。事实上，许多杂质不可能完全除掉。只要将其降低到最低 限度，不妨碍药物的疗效和人体的健康，不影响药物的稳定性以及调配处理，可允许药物中 有一定限量的杂质存在。所以说，纯净的药物是相对的，不纯是绝对的。 3．药用规格与试剂规格的区别： 药物的纯度又称之为药用规格；试剂纯度称之为试剂规格 药用规格 试剂规格 符合标准 必须符合国家药品标准，不分等级。 符合国家试剂标准。分等级（如优 级纯、分析纯、化学纯等）。 检查项目 所含杂质及其限量以及检查项目以 不影响疗效，对人体无毒副作用为 原则。重点检查砷盐和重金属等。 所含杂质及其检查项目，以不影响 分析结果为原则，对砷盐和重金属 可以不检查。 药理实验 药用规格必须经药理实验及临床病 例观察。 试剂规格未经药理实验。 药物的纯度（药用规格或药用纯度）主要是从保证人民用药安全、有效考虑，而化工产 品及试剂纯度并不考虑杂质的生理作用，仅从杂质可能引起的化学变化，在使用上所产生的 影响以及它们使用的范围和目的来加以规定。所以，二者不能相互代替使用。 4．药物中的杂质主要有两个来源：一是生产过程中引入，二是贮藏过程中产生。 在合成药物的生产过程中，未反应完全的原料、中间体和副产物，在精制时未完全除去， 就会成为产品中的杂质。在药物的生产过程中，还需使用一些试剂、溶剂等，如未能完全除 去，也会带入到最终的产品中去。 如解热镇痛药阿司匹林中游离水杨酸的检查，生产过程是以水杨酸乙酰化制得，如乙酰 化不完全或在贮藏过程中水解，都有可能产生水杨酸，水杨酸不仅对胃有刺激性，而且分子
中的酚羟基,在空气中逐渐被氧化为有色的醌式化合物,使药物变色。因此,中国药典规定 阿司匹林和阿司匹林片剂等制剂都要检查游离的水杨酸 再如,盐酸普鲁卡因原料药不检査对氨基苯甲酸,而盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过 程中,可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,因此注射剂中则要检查对氨基苯甲酸 在药品的贮藏过程中,尤其是贮藏保管不善,或贮藏时间过长,在外界条件如温度、湿 度、日光、空气的影响下,或因微生物的作用,可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型 转变、聚合、潮解和发霉等变化,使药物中产生有关的杂质 5.药物中的杂质按来源分类,可分为一般杂质和特殊杂质。 般杂质是指在自然界中分布较广泛,在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂 质,如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸碱、水分等。共12项,重点是前5项 特殊杂质是指在药物的生产和贮藏过程中,根据该药物的性质、生产方法和工艺条件, 有可能引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸,盐酸普鲁卡因注射剂中对氨基苯甲酸,肾 上腺素中的肾上腺酮等。 药物中的杂质按其性质还可以分为信号杂质和有害杂质。信号杂质本身一般无害,但 其限量的多少可以反映出药物的纯度水平,如限量过大,表明药物的纯度差,因此也称为指 示性杂质。氯化物、硫酸盐等就属于信号杂质。重金属、砷盐、氰化物等,对人体有毒害 为有害杂质,在质量标准中必须严格控制,以保证用药的安全。 药物中的杂质按其结构又可分为无机杂质和有机杂质 第二节药物中杂质的限量检查 1.杂质限量检查 药物中所含杂质的最大允许量,叫做杂质限量。药物中杂质的检查,一般不要求准确 测定其含量,而只检查杂质的量是否超过一定的限量。这种杂质检查的方法叫做杂质的限量 检查( Limit test)。在药品质量标准中杂质检查多数为限量检査 2.杂质限量检查方法 对照法(最常用的方法)、灵敏度法和比较法 3.杂质限量的计算 供试品中所含杂质的量,是通过与一定量的杂质标准溶液进行比较来确定,杂质的最大 允许量也就是杂质标准溶液的浓度(C)与体积(V)的乘积。杂质的限量通常用百分之几 或百万分之几(ppm)来表示
2 中的酚羟基，在空气中逐渐被氧化为有色的醌式化合物，使药物变色。因此，中国药典规定： 阿司匹林和阿司匹林片剂等制剂都要检查游离的水杨酸。 再如，盐酸普鲁卡因原料药不检查对氨基苯甲酸，而盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过 程中，可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因此注射剂中则要检查对氨基苯甲酸。 在药品的贮藏过程中，尤其是贮藏保管不善，或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿 度、日光、空气的影响下，或因微生物的作用，可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型 转变、聚合、潮解和发霉等变化，使药物中产生有关的杂质。 5．药物中的杂质按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。 一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂 质，如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸碱、水分等。共 12 项，重点是前 5 项。 特殊杂质是指在药物的生产和贮藏过程中，根据该药物的性质、生产方法和工艺条件， 有可能引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸，盐酸普鲁卡因注射剂中对氨基苯甲酸，肾 上腺素中的肾上腺酮等。 药物中的杂质按其性质还可以分为信号杂质和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但 其限量的多少可以反映出药物的纯度水平，如限量过大，表明药物的纯度差，因此也称为指 示性杂质。氯化物、硫酸盐等就属于信号杂质。重金属、砷盐、氰化物等，对人体有毒害， 为有害杂质，在质量标准中必须严格控制，以保证用药的安全。 药物中的杂质按其结构又可分为无机杂质和有机杂质。 第二节 药物中杂质的限量检查 1．杂质限量检查 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。药物中杂质的检查，一般不要求准确 测定其含量，而只检查杂质的量是否超过一定的限量。这种杂质检查的方法叫做杂质的限量 检查（Limit test）。在药品质量标准中杂质检查多数为限量检查。 2．杂质限量检查方法 对照法（最常用的方法）、灵敏度法和比较法 3．杂质限量的计算 供试品中所含杂质的量，是通过与一定量的杂质标准溶液进行比较来确定，杂质的最大 允许量也就是杂质标准溶液的浓度（C）与体积（V）的乘积。杂质的限量通常用百分之几 或百万分之几（ppm）来表示
杂质限量。杂质最大允许量x100% 供试品量 杂质限量 标准溶液的浓度ⅹ标准溶液的体积 供试品量 C 100% 第三节一般杂质检查的原理与方法 氯化物检查法 、硫酸盐检查法 、铁盐检查法 四、重金属检查法五、砷盐检查法 六、酸碱度检查法 七、溶液颜色检査法八、易炭化物检査法九、澄清度检査法 十、炽灼残渣检査法 干燥失重测定法十二、有机溶剂残留量测定法 重点:氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐的检査。主要包括检査的基本原理、操 作方法、加入试剂的目的和注意事项等,特别是砷盐和重金属的检査。 其它一般杂质检查的概念、目的和意义。比如为什么要检查有机溶剂残留量?什么叫炽 灼残渣检查法?什么叫干燥失重测定法等? 第四节特殊杂质的检查原理方法 特殊杂质的检查方法,主要是根据药物和杂质在物理和化学性质上的差异来进行 重点是显色法和沉淀法、分光光度法、色谱法中的薄层色谱和高效液相色谱法。 第八章巴比妥类药物的分析 巴比妥类药物均具有共同结构的母核,不同的取代基,其分析方法多基于其分子中的 基本结构(1,3-二酰亚胺基团)的性质而决定。 主要化学性质: 1.弱酸性:巴比妥类药物可发生互变异构形成稀醇式结构,而显弱酸性。 2.水解性:巴比妥类药物与碱液共沸即水解而产生氨气 3.与重金属离子的反应:可与重金属离子生成有色或不溶性的沉淀。巴比妥类药物显 紫堇色或紫色沉淀,含硫的巴比妥则显绿色 4.紫外吸收光谱特征:在一定的碱性溶液中可发生电离,具有紫外吸收特性。 鉴别试验 重点:一是与重金属的反应;二是特殊取代基(不饱和烃基取代、芳环取代)和硫元
3 第三节 一般杂质检查的原理与方法 一、氯化物检查法 二、硫酸盐检查法 三、铁盐检查法 四、重金属检查法 五、砷盐检查法 六、酸碱度检查法 七、溶液颜色检查法 八、易炭化物检查法 九、澄清度检查法 十、炽灼残渣检查法 十一、干燥失重测定法 十二、有机溶剂残留量测定法 重点：氯化物、硫酸盐、 铁盐、重金属、砷盐的检查。主要包括检查的基本原理、操 作方法、加入试剂的目的和注意事项等，特别是砷盐和重金属的检查。 其它一般杂质检查的概念、目的和意义。比如为什么要检查有机溶剂残留量？什么叫炽 灼残渣检查法？什么叫干燥失重测定法等？ 第四节 特殊杂质的检查原理方法 特殊杂质的检查方法，主要是根据药物和杂质在物理和化学性质上的差异来进行。 重点是显色法和沉淀法、分光光度法、色谱法中的薄层色谱和高效液相色谱法。 第八章 巴比妥类药物的分析 巴比妥类药物均具有共同结构的母核，不同的取代基，其分析方法多基于其分子中的 基本结构（1,3-二酰亚胺基团）的性质而决定。 一、主要化学性质： 1．弱酸性：巴比妥类药物可发生互变异构形成稀醇式结构，而显弱酸性。 2. 水解性： 巴比妥类药物与碱液共沸即水解而产生氨气。 3. 与重金属离子的反应：可与重金属离子生成有色或不溶性的沉淀。巴比妥类药物显 紫堇色或紫色沉淀，含硫的巴比妥则显绿色。 4. 紫外吸收光谱特征：在一定的碱性溶液中可发生电离，具有紫外吸收特性。 二、鉴别试验 重点：一是与重金属的反应；二是特殊取代基（不饱和烃基取代、芳环取代）和硫元 = 100% 供试品量 杂质最大允许量 杂质限量 100% = 供试品量 标准溶液的浓度 标准溶液的体积 杂质限量 100% = S C V L
素的鉴别试验 三、含量测定重点:银量法、溴量法 (一)银量法 1.原理:巴比妥类药物在一定的碱性溶液中,可与银离子定量形成盐。因此,可采用 银量法测定本类药物及其制剂的含量。 在滴定过程中,巴比妥类药物首先形成可溶性的一银盐,当被测定的巴比妥类药物完全 形成一银盐后,稍过量的银离子与药物形成难溶性的二银盐沉淀,使溶液变浑浊,从而指示 滴定终点 2.测定方法: 以异戊巴比妥的含量测定为例。反应的摩尔比为1:1;即:每lml硝酸银滴定液 (0.1moL)相当于2483mg的异戊巴比妥钠。 3.含量计算: 含量%=7××Fx103 100% (二)溴量法 1.原理:5位有烯丙基取代的巴比妥类药物,其不饱和键能与溴定量地发生加成反应 故可用溴量法测定其含量。 反应的摩尔比1:2;每lm溴滴定液相当于130lmg的司可巴比妥钠。 2.含量计算: 含量n-12xC×1301x10-×100 0.1×W (三)紫外分光光度法测定 巴比妥类药物在碱性溶液中,具有特征性的紫外吸收,因而可采用紫外分光光度法测定 其含量。本法广泛用于巴比妥类药物原料和制剂的含量测定,以及固体制剂的溶出度和含量 均匀度检查。当供试品含有干扰物质时,需要经过提取分离后,再进行测定。 1.直接紫外分光光度法测定 供试品中硫喷妥钠的量按下式计算: 硫喷妥钠(mg)=A/xCr×l03×D×1.091 2.提取后紫外分光光度法测定 将巴比妥类药物的钠盐转变为母体药物,提取后再进行测定,可消除干扰物质的影响。 如苯巴比妥钠的含量测定,可根据苯巴比妥在氯仿中易溶解,而苯巴比妥钠则易溶于水的特
4 素的鉴别试验。 三、含量测定 重点：银量法、溴量法 （一）银量法 1．原理：巴比妥类药物在一定的碱性溶液中，可与银离子定量形成盐。因此，可采用 银量法测定本类药物及其制剂的含量。 在滴定过程中，巴比妥类药物首先形成可溶性的一银盐，当被测定的巴比妥类药物完全 形成一银盐后，稍过量的银离子与药物形成难溶性的二银盐沉淀，使溶液变浑浊，从而指示 滴定终点。 2．测定方法： 以异戊巴比妥的含量测定为例。反应的摩尔比为 1：1；即：每 1ml 硝酸银滴定液 （0.1mol/L）相当于 24.83mg 的异戊巴比妥钠。 3．含量计算： （二）溴量法 1．原理：5 位有烯丙基取代的巴比妥类药物，其不饱和键能与溴定量地发生加成反应， 故可用溴量法测定其含量。 反应的摩尔比 1：2；每 1ml 溴滴定液相当于 13.01mg 的司可巴比妥钠。 2．含量计算： （三）紫外分光光度法测定 巴比妥类药物在碱性溶液中，具有特征性的紫外吸收，因而可采用紫外分光光度法测定 其含量。本法广泛用于巴比妥类药物原料和制剂的含量测定，以及固体制剂的溶出度和含量 均匀度检查。当供试品含有干扰物质时，需要经过提取分离后，再进行测定。 1. 直接紫外分光光度法测定 供试品中硫喷妥钠的量按下式计算： 硫喷妥钠（mg）＝As/Ar×Cr×10-3×D×1.091 2.提取后紫外分光光度法测定 将巴比妥类药物的钠盐转变为母体药物，提取后再进行测定，可消除干扰物质的影响。 如苯巴比妥钠的含量测定，可根据苯巴比妥在氯仿中易溶解，而苯巴比妥钠则易溶于水的特 含量%= T×V ×F×10 -3 W ×100% 含量%= W ×100% (V0 V) ×C ×13.01×10 -3 0.1×
点,进行测定。 计算:苯巴比妥钠(mg)=Ar×C×1.095×5 第九章芳酸及其酯类药物的分析 第一节结构与性质 结构和分类 本类药物都具有芳酸和芳酸酯类的结构,主要包括芳酸及其酯类,以及芳酸盐等。 (一)水杨酸类:阿司匹林、水杨酸钠、对氨基水杨酸钠 (二)苯甲酸类:苯甲酸、苯甲酸钠、丙磺舒 (三)其它芳酸类:布洛芬、氯贝丁酯 性质 1.酸性:药用芳酸的pka一般在3~6之间,属于中等强度的酸或弱酸 芳酸类药物的酸性强度与分子中芳环以及芳环上取代基有关。 芳酸分子中苯环上如具有卤素、硝基、羟基、羧基等电负性大的吸电子基团,由于吸电 子效应能使苯环电子云密度降低,使氢质子较易解离,故酸性增强。 反之,分子中如具有甲基、氨基等斥电子基团,则能增加苯环的电子云密度,从而降低 氢-氧键极性,酸性减弱。 2.水解反应:芳酸酯易水解,在有酸或碱存在下,加热,可加速水解反应;利用芳酸 酯类药物水解后,所生成的酸和醇,可鉴别相应的芳酸酯 3.紫外吸收光谱特征: 第二节錾别反应 、三氯化铁反应 具有酚羟基的药物在中性或弱酸性条件下,与三氯化铁试液反应,生成紫堇色配位化合 物。反应适宜的pH为4-6,在强酸性溶液中配位化合物分解。 1.对氨基水杨酸钠取供试品,加稀盐酸呈酸性后,加三氯化铁试液,即显紫红色 2.阿司匹林分子中的酚羟基已成酯,可先加热水解,使酚羟基游离后,才能与三氯化 铁反应。例如中国药典阿司匹林的鉴别反应为:取本品约0.1g,加水10m1,煮沸放冷后 加三氯化铁试液1滴,即显紫堇色。 3.苯甲酸及其钠盐不显上述反应,但其碱性水溶液或中性溶液,与三氯化铁试液反应 生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀,可与水杨酸类药物相区别
5 点，进行测定。 计算：苯巴比妥钠（mg）＝As/Ar×Cr×1.095×5 第九章 芳酸及其酯类药物的分析 第一节 结构与性质 一、结构和分类 本类药物都具有芳酸和芳酸酯类的结构，主要包括芳酸及其酯类，以及芳酸盐等。 （一）水杨酸类： 阿司匹林、水杨酸钠、对氨基水杨酸钠 （二）苯甲酸类：苯甲酸、苯甲酸钠、丙磺舒 （三）其它芳酸类：布洛芬、氯贝丁酯 二、性质 1．酸性：药用芳酸的 pKa 一般在 3~6 之间，属于中等强度的酸或弱酸。 芳酸类药物的酸性强度与分子中芳环以及芳环上取代基有关。 芳酸分子中苯环上如具有卤素、硝基、羟基、羧基等电负性大的吸电子基团，由于吸电 子效应能使苯环电子云密度降低，使氢质子较易解离，故酸性增强。 反之，分子中如具有甲基、氨基等斥电子基团，则能增加苯环的电子云密度，从而降低 氢-氧键极性，酸性减弱。 2．水解反应：芳酸酯易水解，在有酸或碱存在下，加热，可加速水解反应；利用芳酸 酯类药物水解后，所生成的酸和醇，可鉴别相应的芳酸酯。 3．紫外吸收光谱特征： 第二节 鉴别反应 一、三氯化铁反应 具有酚羟基的药物在中性或弱酸性条件下，与三氯化铁试液反应，生成紫堇色配位化合 物。反应适宜的 pH 为 4~6，在强酸性溶液中配位化合物分解。 1．对氨基水杨酸钠 取供试品，加稀盐酸呈酸性后，加三氯化铁试液，即显紫红色。 2．阿司匹林分子中的酚羟基已成酯，可先加热水解，使酚羟基游离后，才能与三氯化 铁反应。例如中国药典阿司匹林的鉴别反应为：取本品约 0.1g，加水 10m1，煮沸放冷后， 加三氯化铁试液 1 滴，即显紫堇色。 3．苯甲酸及其钠盐不显上述反应，但其碱性水溶液或中性溶液，与三氯化铁试液反应， 生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，可与水杨酸类药物相区别