与脂质的亲和力 对这类抗肿瘤抗生素心脏毒性的研究表明:其细 胞毒性的主要作用靶位是线粒体膜。 高霜物廣含余男比碳脂酸高B。0) ■在线粒体膜上存在有很多具有一定功能的酶,如 NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和细胞色素0还原 酶等,这些酶功能的正常发挥需要一定量的心磷 因此,当蒽环类抗生素与膜上的心磷脂结 就在不同程度上影响了这些酶的功能,这就是所 谓的群集活性( cluster ing activity)
1、与脂质的亲和力 ◼ 对这类抗肿瘤抗生素心脏毒性的研究表明：其细 胞毒性的主要作用靶位是线粒体膜。 ◼ 在线粒体的内膜富含心磷脂（cardiolipin，CL）， 阿霉素与这种物质的亲和力比磷脂酸高80倍。 ◼ 在线粒体膜上存在有很多具有一定功能的酶，如 NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和细胞色素C还原 酶等，这些酶功能的正常发挥需要一定量的心磷 脂。 ◼ 因此，当蒽环类抗生素与膜上的心磷脂结合后， 就在不同程度上影响了这些酶的功能，这就是所 谓的群集活性（clustering activity）
+ADR b Carpan Adriamycin carciolip neutral lipid 阿霉素的群集活性,即其与心磷脂结合后影响线粒体复合物|-1l,其 作用模式可以是:阿霉素一心磷脂(双磷脂酰甘油)复合物与酶促复合 物—11移动在一起(a);也可以是:阿霉素一心磷脂(双磷脂酰甘 油)复合物与酶促复合物|-11分开(b)。这两种情况下,酶活性都 受到抑制
阿霉素的群集活性，即其与心磷脂结合后影响线粒体复合物I－III，其 作用模式可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘油）复合物与酶促复合 物I－III移动在一起（a）；也可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘 油）复合物与酶促复合物I－III分开（b）。这两种情况下，酶活性都 受到抑制
2、钙浓度与膜去极化 体外研究表明:在一定的钙浓度下,线粒体起着 钙储存的作用从细胞质收集,蒽环类抗生素具有 影响稳态钙浓度的作用。 ■这种作用模式使阿霉素保持为一种弱的氧化剂, 来氧化蛋白质上关键的巯基(这种蛋白为钙离子 传运通道或孔)。确实,巯基还原剂能够保护钙 离子外排。 蒽环类抗生素对钙稳态影响的分子机制似乎 又是自由基调节机制。自由基也损坏通过肌质网 对钙的收集
2、钙浓度与膜去极化 ◼ 体外研究表明：在一定的钙浓度下，线粒体起着 钙储存的作用从细胞质收集，蒽环类抗生素具有 影响稳态钙浓度的作用。 ◼ 这种作用模式使阿霉素保持为一种弱的氧化剂， 来氧化蛋白质上关键的巯基（这种蛋白为钙离子 传运通道或孔）。确实，巯基还原剂能够保护钙 离子外排。 ◼ 蒽环类抗生素对钙稳态影响的分子机制似乎 又是自由基调节机制。自由基也损坏通过肌质网 对钙的收集
金属离子的络合 实验表明:在有DNA存在时,ADR-Fe+3复合物显著地 刺激从H202产生羟基自由基。这与观察到的ADR-Fe鳌 物与DNA形成稳定的三元复合物相一致,这种三元复 合物本身就是一种活化的氧化还原催化剂 口ADR-Fe+3复合物存在的情况下,自由基的形成也对真 核细胞血影膜( ghost membrance)进行氧化破坏。 Gi anni等的研究表明: ARD-Fe+3复合物的循环降低分 子氧。随着Fe+3还原成Fe+2,形成一种阿霉素自由 基,其可能介导药物的毒性作用
3、金属离子的络合 ◼ 实验表明：在有DNA存在时，ADR－Fe＋3复合物显著地 刺激从H2O2产生羟基自由基。这与观察到的ADR-Fe鳌 合物与DNA形成稳定的三元复合物相一致，这种三元复 合物本身就是一种活化的氧化还原催化剂。 ◼ ADR-Fe＋3复合物存在的情况下，自由基的形成也对真 核细胞血影膜（ghost membrance）进行氧化破坏。 ◼ Gianni等的研究表明：ARD-Fe＋3复合物的循环降低分 子氧。随着Fe＋3 还原成Fe＋2，形成一种阿霉素自由 基，其可能介导药物的毒性作用
阿霉素与一种普通金属离子之间形成 的双复合物(a)和单复合物(b)
阿霉素与一种普通金属离子之间形成 的双复合物（a）和单复合物（b）