第二节肿瘤形成 肿瘤形成(oncogenesis)的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。始发突变是指细胞在 致癌物的作用下发生了基因突变，但是突变发生后如果没有适当的环境不会发展为肿瘤，此阶 段称为潜伏期；促癌是指在促癌剂（刺激细胞增长的因子，如激素）作用下开始增殖的过程， 促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起扩增的克隆就会消失；演进是指肿瘤在生长过程中 越来越变得具有侵袭力的过程，是不可逆的。肿瘤形成往往涉及许多基因的突变，需要十到数 十年的时间，因而恶性肿瘤通常属于老年性疾病。。 一、肿瘤形成的内因 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有 关。 (一)原癌基因 原癌基因(oncogene)是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必 须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强 时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤
第二节 肿瘤形成 肿瘤形成(oncogenesis)的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。始发突变是指细胞在 致癌物的作用下发生了基因突变，但是突变发生后如果没有适当的环境不会发展为肿瘤，此阶 段称为潜伏期；促癌是指在促癌剂（刺激细胞增长的因子，如激素）作用下开始增殖的过程， 促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起扩增的克隆就会消失；演进是指肿瘤在生长过程中 越来越变得具有侵袭力的过程，是不可逆的。肿瘤形成往往涉及许多基因的突变，需要十到数 十年的时间，因而恶性肿瘤通常属于老年性疾病。。 一、肿瘤形成的内因 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有 关。 （一）原癌基因 原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必 须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强 时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤
0 Growth factors-○ e.g.,PDGF(sis) ② -Growth factor receptors e.g.,EGF receptor (erbB) Src(src) Cyclin Cdk Ras (ras) Raf(raf) Protein kinases or proteins that activate 0 protein kinases Proteins that control cell cycle e.g.,Cyclin D(bc/-1) ▣ ⑤Proteins that affect apoptosis e.g.,Bcl-2 (bc/-2) Transcription factors e.g.,Myc (myc) Ca0gnn与d6m.Mwd 图16-3原癌基因的产物引自 原癌基因的产物主要包括（图16-3）：①生长因子，如sis,②生长因子受体，如fs、 erbB,3蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf,④细胞周期蛋白，如bcl-1,⑤细 胞调亡调控因子，如bcl-2,⑥转录因子，如myc、fos、jun。 表16-1一些原癌基因的功能 原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、乳腺癌、」 卵巢癌、肺 癌、胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1受体 髓性白血病 ras G蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌
图 16-3 原癌基因的产物 引自 原癌基因的产物主要包括（图 16-3）：①生长因子，如 sis，②生长因子受体，如 fms、 erbB，③蛋白激酶及其它信号转导组分，如 src、ras、raf，④细胞周期蛋白，如 bcl-1，⑤细 胞凋亡调控因子，如 bcl-2，⑥转录因子，如 myc、fos、jun。 表 16-1 一些原癌基因的功能 原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing 网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF 受体 星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺 癌、胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体 髓性白血病 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌
src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK,丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血 myc 转录因子 病 myb 转录因子 结肠癌 fos 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 erb-A 转录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B细胞淋巴瘤 早在1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了 病原体为罗氏病毒(Rous's sarcoma virus,RSV),为此获得1966年的诺贝尔奖。1970年 Temin和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 197OsH.Varmus和J.M.Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因，但是用 src的cDNA(complementary DNA)和其他基因组DNA杂交，发现src的同源物普遍存在于 动物细胞（如鸡、鸭、果蝇）。原来S℃编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号 转导，是细胞的正常组分。由于RSV、ASV等反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复 制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，$℃基 因拷贝就增多了，引起细胞过度增殖。为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称为c onc,而把存在于病毒中的称为v-onc。从结构上看conc是间断的，存在内含子，这是真核 基因的特点。而V-onc是连续的，基因跨度较小。 (二)抑痦基因 抑癌基因也称为抗癌基因。早在1960s,有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所 获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢 失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因， 它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。 抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作 用，通常认为抑癌基因的突变是隐性的
src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 myc 转录因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血 病 myb 转录因子 结肠癌 fos 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 erb-A 转录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B 细胞淋巴瘤 早在 1911 年 Rous 发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了 病原体为罗氏病毒（Rous’s sarcoma virus, RSV），为此获得 1966 年的诺贝尔奖。1970 年 Temin 和 Batimore 证实 RSV 是一种反转录病毒，获 1975 年诺贝尔奖。 1970s H. Varmus 和 J. M. Bishop 研究小组发现 RSV 中的致瘤基因是 src 基因，但是用 src 的 cDNA（complementary DNA）和其他基因组 DNA 杂交，发现 src 的同源物普遍存在于 动物细胞（如鸡、鸭、果蝇）。原来 src 编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号 转导，是细胞的正常组分。由于 RSV、ASV 等反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复 制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，src 基 因拷贝就增多了，引起细胞过度增殖。为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称为 conc，而把存在于病毒中的称为 v-onc。从结构上看 c-onc 是间断的，存在内含子，这是真核 基因的特点。而 v-onc 是连续的，基因跨度较小。 （二）抑癌基因 抑癌基因也称为抗癌基因。早在 1960s，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所 获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢 失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因， 它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。 抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作 用，通常认为抑癌基因的突变是隐性的
抑癌基因的产物主要包括（表16-2）：①转录调节因子，如Rb、p53;②负调控转录因 子，如WT;③周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKⅫ)，如p15、p16、p21;④信号通路的抑 制因子，如ras GTP酶活化蛋白(NF-1),磷脂酶(PTEN);⑥DNA修复因子，如 BRCA1、BRCA2。⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。 抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐 性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝 失活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。②抑癌基因的显性负作用(dominant negative):抑癌 基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并 使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型p53和 APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。3单倍体不足假说(Hplo- insufficiency):某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能 不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如DCC基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘 膜附功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。 表16-2一些抑癌基因的功能 抑癌基因 功能 相关肿瘤 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠 癌 Rb 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳 癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺 p53 转录调节因子 癌 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝 WT 负调控转录因子 母细胞瘤 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、 雪旺氏细胞瘤、 NF-1 GAP,ras GTP酶激活因子 神经纤维瘤 DCC 细胞粘附分子 直肠癌、胃癌 p21 CDK抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6抑制因子 成胶质细胞瘤 BRCA1 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌
抑癌基因的产物主要包括（表 16-2）：①转录调节因子，如 Rb、p53；②负调控转录因 子，如 WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如 p15、p16、p21；④信号通路的抑 制因子，如 ras GTP 酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥DNA 修复因子，如 BRCA1、BRCA2。⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin 等。 抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐 性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝 失活后才导致肿瘤发生，如 Rb 基因。②抑癌基因的显性负作用（dominant negative）：抑癌 基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并 使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型 p53 和 APC 蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。③单倍体不足假说（Haploinsufficiency）：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能 不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如 DCC 基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘 膜附功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。 表 16-2 一些抑癌基因的功能 抑癌基因 功能 相关肿瘤 Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠 癌 p53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳 癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺 癌 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝 母细胞瘤 NF-1 GAP，ras GTP 酶激活因子 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、 神经纤维瘤 DCC 细胞粘附分子 直肠癌、胃癌 p21 CDK 抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6 抑制因子 成胶质细胞瘤 BRCA1 DNA 修复因子，与 RAD51 作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA 修复因子，与 RAD51 作用 乳腺癌、胰腺癌
PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤 APC WNT信号转导组分 结肠腺瘤性息肉，结/直肠癌 Rb(人类视网膜细胞瘤)基因是第一个被克隆的抑癌基因。Rb的突变导致视网膜瘤。散 发性Rb发生较晚，一般只危及一眼，遗传性Rb往往危及双眼，3岁左右发病形成多个肿瘤 (图16-4)。在G1期Rb与E2F结合，抑制E2F的话性，在G1/S期Rb被CDK2磷酸化失 活而释放出转录因子E2F,促进蛋白质的合成（图16-5）。 Retinal cell RB gene Retinal cell Mutated RB gene inherited from parent Normal cell growth Spontaneous mutation in one copy of RB gene Spontaneous Normal mutation in second Normal copy of RB gene cell growth growth Spontaneous Normal Normal mutation in second copy of RB gene growth Loss growth of growth control Normal cell of growth growth control a 图16-4散发性和遗传性Rb功能丧失的机理 APC基因最初是在结肠腺瘤样息肉(adenomatous polyposis coli)病人中发现的，并以此 命名。APC基因定位于染色体5q21-22,属于Wt信号途径的负调控因子，APC蛋白可与阝- catenin连接，促进B-catenin降解，而B-catenin在细胞内积累后，可进入细胞核，与T细胞因 子TCF结合，促进相关基因的表达。 DCC基因亦称结直肠癌缺失基因(deleted in colorectal carcinoma),氨基酸顺序与神 经细胞粘附分子(N-CAM)及其它相关的细胞表面糖蛋白十分相似。该基因失活，可导致细 胞的生物学行为，如细胞粘附、接触性抑制及运动发生重要改变，使细胞朝恶性化方向演变， 并容易发生转移，DCC基因在胃癌中的缺失率为40%~60%左右
PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤 APC WNT 信号转导组分 结肠腺瘤性息肉，结/直肠癌 Rb（人类视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的抑癌基因。Rb 的突变导致视网膜瘤。散 发性 Rb 发生较晚，一般只危及一眼，遗传性 Rb 往往危及双眼，3 岁左右发病形成多个肿瘤 （图 16-4）。在 G1期 Rb 与 E2F 结合，抑制 E2F 的活性，在 G1/S 期 Rb 被 CDK2 磷酸化失 活而释放出转录因子 E2F，促进蛋白质的合成（图 16-5）。 图 16-4 散发性和遗传性 Rb 功能丧失的机理 APC 基因最初是在结肠腺瘤样息肉（adenomatous polyposis coli）病人中发现的，并以此 命名。APC 基因定位于染色体 5q21-22，属于 Wnt 信号途径的负调控因子，APC 蛋白可与 β- catenin 连接，促进 β-catenin 降解，而 β-catenin 在细胞内积累后，可进入细胞核，与 T 细胞因 子 TCF 结合，促进相关基因的表达。 DCC 基因亦称结直肠癌缺失基因（deleted in colorectal carcinoma），氨基酸顺序与神 经细胞粘附分子（N-CAM）及其它相关的细胞表面糖蛋白十分相似。该基因失活，可导致细 胞的生物学行为，如细胞粘附、接触性抑制及运动发生重要改变，使细胞朝恶性化方向演变， 并容易发生转移，DCC 基因在胃癌中的缺失率为 40%~60%左右