实验二扑炎痛( Benorylate)的合成 、目的要求 通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。 2.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3.通过本实验了解 Schotten- Baumann酯化反应原理 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼 合原理制成,它既保留了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作 用,并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧 头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯, 化学结构式为 OCOCH3 c NHCOCH 扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。mp.174-178℃,不溶于水, 微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下 COOH COCI t SOCh t HCl+ so OCOCH NaOH NHCOCH NHCOCH3 ONa COCI COCH COCH NHCOCH CO0-YNHCOCH
7 实验二 扑炎痛（Benorylate）的合成 一、目的要求 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解 Schotten-Baumann 酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼 合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作 用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧， 头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯， 化学结构式为： OCOCH3 COO NHCOCH 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水， 微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2 HCl SO2 NaOH OH NHCOCH3 ONa NHCOCH3 + + + COCl OCOCH3 + ONa NHCOCH3 OCOCH3 COO NHCOCH
三、实验方法 (一)乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的100mL圆底烧瓶中,依次加入吡啶2滴,阿司匹林10g, 氯化亚砜5.5mL,迅速按上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管,干燥 管连有导气管,导气管另一端通到水池下水口)。置油浴上慢慢加热至 70℃(约10~-15min),维持油浴温度在70±2℃反应70min,冷却,加 入无水丙酮10nL,将反应液倾入干燥的100mL滴液漏斗中,混匀, 密闭备用。 (二)扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250mL三颈瓶中,加入扑热息痛10g, 水50nL。冰水浴冷至10℃左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化 钠36g加20mL水配成,用滴管滴加)。滴加完毕,在8~12℃之间, 在强烈搅拌下,慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在 20min左右滴完)。滴加完毕,调至pH≥10,控制温度在8-12℃之间 继续搅拌反应60min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率 (三)精制 取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10倍量 (w/)95%乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性碳脱色(活性碳 用量视粗品颜色而定),加热回流30min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤 瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后, 抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点 计算收率。 (四)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TC对照法。 2.核磁共振光谱法
8 三、实验方法 （一）乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的 100 mL 圆底烧瓶中，依次加入吡啶 2 滴，阿司匹林 10 g， 氯化亚砜 5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥 管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至 70℃（约 10~15 min），维持油浴温度在 70±2℃反应 70 min，冷却，加 入无水丙酮 10 mL，将反应液倾入干燥的 100 mL 滴液漏斗中，混匀， 密闭备用。 （二）扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的 250 mL 三颈瓶中，加入扑热息痛 10 g， 水 50 mL。冰水浴冷至 10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化 钠 3.6 g 加 20 mL 水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在 8~12℃之间， 在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在 20 min 左右滴完）。滴加完毕，调至 pH≥10，控制温度在 8~12℃之间 继续搅拌反应 60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。 （三）精制 取粗品 5 g 置于装有球形冷凝器的 100 mL 圆底瓶中，加入 10 倍量 （w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳 用量视粗品颜色而定），加热回流 30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤 瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后， 抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点， 计算收率。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法
注释 1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格便宜 而且沸点低,生成的副产物均为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化 二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥;加 热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃千燥4h。吡啶作为催化剂, 用量不宜过多,否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2.扑炎痛制备采用 Schotten- Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰氯 与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯 环上又有吸电子的乙酰胺基,因此酚羟基上电子云密度较低,亲核反应 性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反应;此外, 酚钠成酯,还可避免生成氯化氢,使生成的酯键水解。 思考题 1.乙酰水杨酰氯的制备,操作上应注意哪些事项? 2.扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰 水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化? 3.通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义
9 注释： 1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜 而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。 二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加 热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在 60℃干燥 4 h。吡啶作为催化剂， 用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2. 扑炎痛制备采用 Schotten-Baumann 方法酯化，即乙酰水杨酰氯 与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯 环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应 性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外， 酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。 思考题： 1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？ 2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰 水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？ 3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义
实验三水杨酰苯胺( Salicylanilide)的合成 、目的要求 1.了解对药物结构的修饰方法 2.掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。 二、实验原理 水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药,用于发热、头痛、神经痛、关 节痛及活动性风湿症,作用较阿司匹林强,副作用小。水杨酰苯胺化学 名为邻羟基苯甲酰苯胺,化学结构式为 CONH 水杨酰苯胺为白色结晶性粉末,几乎无臭,微溶于冷水,略溶于乙 醚、氯仿、丙二醇,易溶于碱性溶液。mp.135.8-136.2℃ 合成路线如下 COOH OF NH CONH 、实验方法 (一)水杨酸苯酯的制备 在干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器,依 次加入苯酚5g,水杨酸7g,油浴加热使熔融,控制油浴温度在140± 2℃之间,通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL此时有氯化氢气体产
10 实验三 水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成 一、目的要求 1. 了解对药物结构的修饰方法。 2. 掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。 二、实验原理 水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头痛、神经痛、关 节痛及活动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。水杨酰苯胺化学 名为邻羟基苯甲酰苯胺，化学结构式为： CONH OH 水杨酰苯胺为白色结晶性粉末，几乎无臭，微溶于冷水，略溶于乙 醚、氯仿、丙二醇，易溶于碱性溶液。mp.135.8~136.2℃。 合成路线如下： OH COO NH2 + OH COOH OH OH COO + PCl3 CONH OH 三、实验方法 （一）水杨酸苯酯的制备 在干燥的 100 mL 三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器，依 次加入苯酚 5 g，水杨酸 7 g，油浴加热使熔融，控制油浴温度在 140± 2℃之间，通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷 2 mL 此时有氯化氢气体产
生。在冷凝器上端接一排气管,尾管甩进水槽中,三氯化磷加毕,维持 油浴温度在140±2℃之间,反应2h,趁热搅拌下倾入50mL水(50℃) 中,于冰水浴中不断搅拌,直至固化,过滤、水洗,得粗品。 (二)水杨酰苯胺的制备 将上步制得的水杨酸苯酯,投入25mL圆底烧瓶,油浴加热至 120℃,使熔融,不时摇动圆底烧瓶,并在此温度维持5min左右,然 后按Ig水杨酸苯酯加0.45mL苯胺的比例,加入苯胺,安装回流冷凝 器,加热至160±5℃,反应2h,温度稍降后,趁热倾入30mL85%乙 醇中,置冰水浴中搅拌,直至结晶析出,过滤,用85%乙醇洗两次, 干燥,得粗品。 (三)精制 取粗品,投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中,加4倍量的(W/V) 的95%乙醇,在60℃水浴中,使之溶解,加少量活性碳及EDIA脱色 10min,趁热过滤,冷却、过滤。用少量乙醇洗两次(母液回收)。干 燥得本品。测熔点,计算收率 (四)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2.核磁共振光谱法。 注释 1.本实验采用先合成水杨酸苯酯,然后再将苯胺酰化,而不是直 接用水杨酸酰化。这是因为,氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原 子强,一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂,而酯基中则以苯酯最活泼,且 避免了羧酸与氨基物成盐的问题,因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用 2.产品精制需加少量EDIA,因为酚羟基易受金属离子催化氧化 使产品带有颜色。加入EDIA的目的是络合掉金属离子,防止产品氧化 着色
11 生。在冷凝器上端接一排气管，尾管甩进水槽中，三氯化磷加毕，维持 油浴温度在 140±2℃之间，反应 2 h，趁热搅拌下倾入 50 mL 水（50℃） 中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、水洗，得粗品。 （二）水杨酰苯胺的制备 将上步制得的水杨酸苯酯，投入 25 mL 圆底烧瓶，油浴加热至 120℃，使熔融，不时摇动圆底烧瓶，并在此温度维持 5 min 左右，然 后按 1 g 水杨酸苯酯加 0.45 mL 苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝 器，加热至 160±5℃，反应 2 h，温度稍降后，趁热倾入 30 mL 85% 乙 醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出，过滤，用 85% 乙醇洗两次， 干燥，得粗品。 （三）精制 取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加 4 倍量的（W / V） 的 95% 乙醇，在 60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及 EDTA 脱色 10 min，趁热过滤，冷却、过滤。用少量乙醇洗两次（母液回收）。干 燥得本品。测熔点，计算收率。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 1. 本实验采用先合成水杨酸苯酯，然后再将苯胺酰化，而不是直 接用水杨酸酰化。这是因为，氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原 子强，一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂，而酯基中则以苯酯最活泼，且 避免了羧酸与氨基物成盐的问题，因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。 2. 产品精制需加少量 EDTA，因为酚羟基易受金属离子催化氧化， 使产品带有颜色。加入 EDTA 的目的是络合掉金属离子，防止产品氧化 着色