药物化学实验 王瑞孙铁民 沈阳药科大学药物化学教研室 2004年9月
1 药 物 化 学 实 验 王 瑞 孙铁民 沈阳药科大学药物化学教研室 2004 年 9 月
前言 药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编定,目的是通过实 验加深理解药物化学的基本理论和基本知识,掌握合成药物的基本方 法;掌握对药物进行结构修饰的基本方法,了解拼合原理在药物化学中 的应用;进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识,培养学 生理论联系实际的作风,实事求是,严格认真的科学态度与良好的工作 习惯。 在教学过程中,根据不同题目,对学生有不同的要求。基本要求是 课前作好预习,査阅有关文献和数据,了解实验的基本原理和方法,课 后认真书写实验报告。 本实验教材是药化教研室教学经验的集体总结,限于水平,难免有 误,我们要在使用过程中不断总结经验,收集反映,以便进一步修正提 高 2004年9月
2 前 言 药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编定，目的是通过实 验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方 法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中 的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学 生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作 习惯。 在教学过程中，根据不同题目，对学生有不同的要求。基本要求是 课前作好预习，查阅有关文献和数据，了解实验的基本原理和方法，课 后认真书写实验报告。 本实验教材是药化教研室教学经验的集体总结，限于水平，难免有 误，我们要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提 高。 2004 年 9 月
目录 实验一阿司匹林的合成 实验二扑炎痛的合成… 实验三水杨酰苯胺的合成 369 实验四阿司匹林铝的合成 实验五苯妥英锌的合成 .12 实验六苯妥英钠的合成 实验七苯佐卡因的合成 实验八磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成.. 22 实验九琥珀酸喘通的合成 实验十磺胺醋酰钠的合成 6 实验十一巴比妥的合成 30 实验十二盐酸普鲁卡因的合成 34 实验十三盐酸普鲁卡因稳定性实验 实验十四对氨基水杨酸钠稳定性实验 41 实验十五二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成 实验十六氯霉素的合成 实验十七氟哌酸的合成 55 实验十八地巴唑的合成 65 实验十九亚胺-154的合成的合成 附录重要的实验方法 0
3 目 录 实验一 阿司匹林的合成…………………………………………1 实验二 扑炎痛的合成……………………………………………3 实验三 水杨酰苯胺的合成………………………………………6 实验四 阿司匹林铝的合成………………………………………9 实验五 苯妥英锌的合成…………………………………………12 实验六 苯妥英钠的合成…………………………………………15 实验七 苯佐卡因的合成…………………………………………18 实验八 磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成………………………22 实验九 琥珀酸喘通的合成………………………………………24 实验十 磺胺醋酰钠的合成………………………………………26 实验十一 巴比妥的合成……………………………………….30 实验十二 盐酸普鲁卡因的合成…………………………………34 实验十三 盐酸普鲁卡因稳定性实验……………………………38 实验十四 对氨基水杨酸钠稳定性实验…………………………41 实验十五 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成………………………43 实验十六 氯霉素的合成……………………………………….45 实验十七 氟哌酸的合成……………………………………….55 实验十八 地巴唑的合成……………………………………….65 实验十九 亚胺-154 的合成的合成…………………………….68 附录 重要的实验方法……………………………………………70
实验一阿司匹林( Aspirin)的合成 、目的要求 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。 2.熟悉搅拌机的安装及使用方法。 二、实验原理 阿司匹林为解镇痛药,用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节 痛及风湿病等。近年来,又证明它具有抑制血小板凝聚的作用,其治疗范围又 进步扩大到预防血栓形成,治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙氧基 苯甲酸,化学结构式为: OCoCH3 COOH 阿司匹林为白色针状或板状结晶,mp.135~140℃,易溶乙醇,可溶 于氯仿、乙醚,微溶于水 合成路线如下: COCH HaSO +( CH3COhO CH3 COOH COOH COOH 实验方法 (一)酯化 在装有搅拌棒及球形冷凝器的100mL三颈瓶中,依次加入水杨酸 g,醋酐14mL,浓硫酸5滴。开动搅拌机,置油浴加热,待浴温升 至π0℃时,维持在此温度反应30min。停止搅拌,稍冷,将反应液倾 入150mL冷水中,继续搅拌,至阿司匹林全部析出。抽滤,用少量稀
5 实验一 阿司匹林（Aspirin）的合成 一、目的要求 1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。 2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。 二、实验原理 阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节 痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又 进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基 苯甲酸，化学结构式为： OCOCH3 COOH 阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶 于氯仿、乙醚，微溶于水。 合成路线如下： OCOCH3 COOH OH COOH (CH3CO)2O H2SO4 + + CH3COOH 三、实验方法 （一）酯化 在装有搅拌棒及球形冷凝器的 100 mL 三颈瓶中，依次加入水杨酸 10 g，醋酐 14 mL，浓硫酸 5 滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升 至 70℃时，维持在此温度反应 30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾 入 150 mL 冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀
乙醇洗涤,压干,得粗品。 (二)精制 将所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中,加入30mL 乙醇,于水浴上加热至阿司匹林全部溶解,稍冷,加入活性碳回流脱色 l0min,趁热抽滤。将滤液慢慢倾入75mL热水中,自然冷却至室温, 析出白色结晶。待结晶析出完全后,抽滤,用少量稀乙醇洗涤,压干, 置红外灯下干燥(干燥时温度不超过60℃为宜),测熔点,计算收率 (三)水杨酸限量检查 取阿司匹林0.1g,加1mL乙醇溶解后,加冷水定适量,制成50mL 溶液。立即加入lnL新配制的稀硫酸铁铵溶液,摇匀;30秒内显色, 与对于照液比较,不得更深(0.1%)。 对照液的制备:精密称取水杨酸0.1g,加少量水溶解后,加入1mL 冰醋酸,摇匀:加冷水定适量,制成1000mL溶液,摇匀。精密吸取 lnL,加λInL乙醇,48nL水,及InL新配制的稀硫酸铁铵溶液, 摇匀。 稀硫酸铁铵溶液的制备:取盐酸(lmol/L)1mL,硫酸铁铵指示 液2nL,加冷水适量,制成1000mL溶液,摇匀。 (四)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法 .核磁共振光谱法。 思考题: 1.向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么?是否可以不加?为 什么? 2.本反应可能发生那些副反应?产生哪些副产物 3.阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理?为何滤液要自然冷却?
6 乙醇洗涤，压干，得粗品。 （二）精制 将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL 乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色 10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾入 75 mL 热水中，自然冷却至室温， 析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干， 置红外灯下干燥（干燥时温度不超过 60℃为宜），测熔点，计算收率。 （三）水杨酸限量检查 取阿司匹林 0.1 g，加 1 mL 乙醇溶解后，加冷水定适量，制成 50 mL 溶液。立即加入 1mL 新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30 秒内显色， 与对于照液比较，不得更深（0.1%）。 对照液的制备：精密称取水杨酸 0.1 g，加少量水溶解后，加入 1 mL 冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成 1000 mL 溶液，摇匀。精密吸取 1 mL，加入 1 mL 乙醇，48 mL 水，及 1 mL 新配制的稀硫酸铁铵溶液， 摇匀。 稀硫酸铁铵溶液的制备：取盐酸（1mol / L）1 mL，硫酸铁铵指示 液 2 mL，加冷水适量，制成 1000 mL 溶液，摇匀。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 思考题： 1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为 什么？ 2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？ 3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？