神经氨酸酶水解神经氨酸-糖蛋白复合物示意图HOOHHOHOOHHOOHo一糖蛋白神经氨酸酶HOOHOHHOOHH3CHOH3CH3CHO0HOOO0睡液酸HOOHOHHOOH+糖蛋白OH3CHOO在研究过程中通过模拟这一过渡态结构，设计了第一个神经氨酸酶抑制剂DANA
神经氨酸酶水解神经氨酸-糖蛋白复合物示意图 唾液酸 O O OH O 糖蛋白 HO H N H3C O HO OH 神经氨酸酶 O OH HO O H N H3C O HO OH HO HO O OH HO O H N H3C O HO OH HO O O OH OH HO H N H3C O HO OH HO 糖蛋白 ⚫在研究过程中通过模拟这一过渡态结构，设计了第 一个神经氨酸酶抑制剂DANA
OHDANA与睡液酸相比，前者和NACOOHHO3的结合能力高约1000倍，但对流HOOH感病毒NA的特异性很差，对流HN?感病毒动物模型研究中的效果也H30不理想。DANA扎那米韦可以特异性地抑制A、BOH6-COOHHO型流感病毒NA，阻止子代病毒HO文从感染细胞表面释放，防止病毒NHHN0呼吸扩散，从而抑制流感病毒的H2NNHH3C复制。但本品的极性很大，口服生物利用度低，只能以静脉注射、扎那米韦滴鼻或吸入给药
⚫ DANA与唾液酸相比，前者和NA 的结合能力高约1000倍，但对流 感病毒NA的特异性很差，对流 感病毒动物模型研究中的效果也 不理想。 ⚫ 扎那米韦可以特异性地抑制A、B 型流感病毒NA，阻止子代病毒 从感染细胞表面释放，防止病毒 呼吸扩散，从而抑制流感病毒的 复制。但本品的极性很大，口服 生物利用度低，只能以静脉注射、 滴鼻或吸入给药。 O HN HO OH HO COOH OH H3 C O O HN HO OH HO COOH NH H3 C H2N NH O 2 5 6 7 8 4 DANA 扎那米韦
用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环已烯双键的电荷密度使之与氧离子六元环过渡态更接近。OHO-2-COOHHCHOOHVHHNHNH2N0FO胍基有较强的亲水性，口服H3C--H2NNHH3C生物利用度较差，用极性较O小的氨基代替高极性的胍基扎那米韦GS4071对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071
O HN HO OH HO COOH NH H3 C H2N NH O 2 5 6 7 8 4 胍基有较强的亲水性，口服 生物利用度较差，用极性较 小的氨基代替高极性的胍基。 用烷氧基来代替甘油基，一方面可 以增加侧链和酶之间的疏水作用， 另一方面由于烷氧基的诱导效应可 以降低环己烯双键的电荷密度使之 与氧离子六元环过渡态更接近 。 扎那米韦 对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的NA抑制剂 GS4071 。 O H2 N HN H3 C H3 C H3 C O OH O GS4071
a.24e276PoNNt3S407ASD:15Pocket.3Trp178a)睡液酸与NA的相互作用b)GS4071与NA的相互作用GS4071有较强的抑制NA的活性，但和扎那米韦一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达80%，经肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性
⚫ GS4071有较强的抑制NA的活性，但和扎那米韦 一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用 乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达 80%，经肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转 化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病 毒的活性。 a) 唾液酸与NA的相互作用 b) GS4071与NA的相互作用
磷酸奥司他韦的合成路线CO2HHO,HO,CO2EtCOEtSO,CICOEt(Me)2C(OMe)aMsCIEt?coHO"EtOHHO"TsOHOHTfOHOHOHOMsCO2EtOfCO2EtOCO2EtBH3COEtKHCO3tBuNH2HO"MgCl2OMsHO"0(1)OMs(I)NHtBuCO2EtOCO2EtCO2EtMsCI(All)2NHAc201) HCI, EtOHPhSO3HtBu-HNAcONatBu-NtBu-N(II)2) TFAN(allyl)2(IM)N(allyl)2AcCO2EtCO2Et1) NDMBA, Pb(Ac)2, Ph3PAc-HN2) H3PO4Ac-HNN(allyl)2H3PO4NH2
OH HO HO CO2H OH HO HO CO2Et OH O O CO2Et OMs O O CO2Et OMs O O CO2Et OMs HO O CO2Et O O CO2Et NHtBu HO O CO2Et tBu-N O CO2Et N(allyl)2 tBu-HN O CO2Et N(allyl)2 tBu-N O CO2Et Ac N(allyl)2 Ac-HN O CO2Et NH2 Ac-HN O CO2Et H3PO4 SO2Cl EtOH (Me)2C(OMe)2 TsOH MsCl TfOH Et2CO BH3 KHCO3 tBuNH2 MgCl2 MsCl (Allyl)2NH PhSO3H Ac2O AcONa 1) HCl, EtOH 2) TFA 1) NDMBA, Pb(Ac)2 , Ph3P 2) H3PO4 (I) (II) (III) (IV) 磷酸奥司他韦的合成路线