哪现我邮詢新力新地果》之互一一哪境合在的为治龙 急性呼吸窘迫综合征的诊治进展 白春学 发病机制研究进展 肺损伤 (一)引起肺损伤的炎性介质 1、蛋白酶 中性粒细胞溶酶体中贮存有预先合成的蛋白酶,时刻准备在脱颗粒反应中释放。受到刺 激的中性粒细胞可释放不同的蛋白酶,如中性粒弹性酶,能降解弹性蛋白和其它结构分子并 破坏正常肺结构。已有几个硏究发现,在ARDS患者BAL中弹性酶和其它蛋白酶含量异常。此 外,ARDS患者病情进展时,血浆弹性酶水平也升高 2、反应性氧自由基 反应性氧自由基(ROS)指由分子氧还原形成的高反应产物,包括超氧阴离子(O2),过 氧化氢(H202)和羟自由基(OH·),由还原型辅酶II( NADPH)氧化酶催化形成。后者为膜结合 酶,仅存在于已分化的病原菌杀伤细胞中,如中性粒细胞和巨噬细胞。它可被细菌肽、补体 片段和免疫复合物等很多信号激活,并将0^释放到细胞外。O2是高活性,不稳定的自由基 迅速还原成溶液中更稳定的H2O2。如果存在还原铁离子(Fe2),H2O即被还原成细胞毒性更强 的OH·和形成Fe3+。存在02进行性产生时,O2还原Fe+成为Fe2,使其可从HO2产生更多 的OH·。 近来又认识到,过氧化物通过与一氧化氮(NO)相互作用产生更强的自由基过氧硝酸 ( peroxynitrite,oMO),可被切开形成有毒的副产物,如OH.。OH·和0N00产物是引起 组织损伤的主要氧自由基,通过脂类过氧化过程破坏细胞膜。此外,它们氧化巯基,并因此 灭活任何依赖二硫化物键的酶和解聚多糖,引起某些细胞功能障碍和羟化带DNA切口的核苷 酸,形成加合物阻碍基因转录 中性粒细胞和巨噬细胞是产生这些有毒自由基的主要细胞。然而应提出的是,虽然NADH 产生的O2最多,但不是唯一的来源。从缺血的肝脏或其它组织释放的黄嘌呤氧化酶,也是 个强效的细胞内外O来源。它支持内皮细胞的 Haber- Weiss反应产生OH·。现已证明, 黄嘌呤氧化酶能产生全部的反应性氧自由基瀑布,与缺血灌注的组织损伤有关 3、抗蛋白醇和抗氧化剂防卫作用 正常肺存在保护性机制对抗弹性组织溶解和氧自由基反应,其中对抗弹性酶的主要为α 抗胰蛋白酶(a1AP)。ARDS发病过程中,由于中性粒细胞产生过多弹性酶,氧化灭活a1-AP, 导致肺泡促弹性组织溶解和抗蛋白酶活动之间的不平衡。 正常肺细胞也含有大量抗氧化剂,如过氧化物歧化酶和过氧化氢酶,分别去除O2ˉ和HO2 的毒性。细胞内谷胱甘肽也是H2O2的主要清除者。曾有报告ARDS患者BAL中谷胱甘肽减少。 目前尚没发现特异性OH·或O№0-的清除者,但是,如果Oˉ被有效地淸除后,即可防止它 们形成 (二)程序化细胞死亡
国家级继续医学教育项目 《呼吸衰竭诊断治疗新进展》之五――急性呼吸窘迫综合征的诊治进展 1 急性呼吸窘迫综合征的诊治进展 白春学 发病机制研究进展 一、 肺损伤 (一) 引起肺损伤的炎性介质 1、蛋白酶 中性粒细胞溶酶体中贮存有预先合成的蛋白酶，时刻准备在脱颗粒反应中释放。受到刺 激的中性粒细胞可释放不同的蛋白酶，如中性粒弹性酶，能降解弹性蛋白和其它结构分子并 破坏正常肺结构。已有几个研究发现，在 ARDS 患者 BAL 中弹性酶和其它蛋白酶含量异常。此 外，ARDS 患者病情进展时，血浆弹性酶水平也升高。 2、反应性氧自由基 反应性氧自由基（ROS）指由分子氧还原形成的高反应产物，包括超氧阴离子(O2 .- )，过 氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH·)，由还原型辅酶 II（NADPH）氧化酶催化形成。后者为膜结合 酶，仅存在于已分化的病原菌杀伤细胞中，如中性粒细胞和巨噬细胞。它可被细菌肽、补体 片段和免疫复合物等很多信号激活，并将 O2 .-释放到细胞外。O2 .-是高活性，不稳定的自由基 迅速还原成溶液中更稳定的 H2O2。如果存在还原铁离子(Fe2＋ ), H2O2 即被还原成细胞毒性更强 的 OH· 和形成 Fe3＋。存在 O2 .-进行性产生时，O2 .-还原 Fe3＋成为 Fe2＋，使其可从 H2O2 产生更多 的 OH·。 近来又认识到，过氧化物通过与一氧化氮(NO)相互作用产生更强的自由基过氧硝酸 (peroxynitrate，ONOO - )，可被切开形成有毒的副产物，如 OH- . 4。OH· 和 ONOO- 产物是引起 组织损伤的主要氧自由基，通过脂类过氧化过程破坏细胞膜。此外，它们氧化巯基，并因此 灭活任何依赖二硫化物键的酶和解聚多糖，引起某些细胞功能障碍和羟化带 DNA 切口的核苷 酸，形成加合物阻碍基因转录。 中性粒细胞和巨噬细胞是产生这些有毒自由基的主要细胞。然而应提出的是，虽然 NADPH 产生的 O2 .-最多，但不是唯一的来源。从缺血的肝脏或其它组织释放的黄嘌呤氧化酶，也是 一个强效的细胞内外 O2 .-来源。它支持内皮细胞的 Haber-Weiss 反应产生 OH·。现已证明， 黄嘌呤氧化酶能产生全部的反应性氧自由基瀑布，与缺血灌注的组织损伤有关。 3、抗蛋白酶和抗氧化剂防卫作用 正常肺存在保护性机制对抗弹性组织溶解和氧自由基反应，其中对抗弹性酶的主要为α 1-抗胰蛋白酶(α1-AP)。ARDS 发病过程中，由于中性粒细胞产生过多弹性酶，氧化灭活α1-AP， 导致肺泡促弹性组织溶解和抗蛋白酶活动之间的不平衡。 正常肺细胞也含有大量抗氧化剂，如过氧化物歧化酶和过氧化氢酶，分别去除 O2 .-和 H2O2 的毒性。细胞内谷胱甘肽也是 H2O2 的主要清除者。曾有报告 ARDS 患者 BAL 中谷胱甘肽减少。 目前尚没发现特异性 OH·或 ONOO-的清除者，但是，如果 O2 .-被有效地清除后，即可防止它 们形成， (二) 程序化细胞死亡
哪邮新新地展》之互一一哪境合的》沿展 以前的发病机制中,均假设炎症性细胞损伤来源于外源性化学攻击,然而,如果内环境 生物学平衡机制有效,细胞周围环境转变为致命毒性是缺乏说服力的。但这可以从另外角度, 用程序化细胞死亡(凋亡)来解释 凋亡的研究最早为免疫学和胚胎学,直到最近才延伸到ARDS。1991年首次报道细胞因 子TNF可诱导正常内皮细胞凋亡。最近发现体外培养的肺泡上皮细胞释放的一个因子可保护 肺动脉内皮细胞接触TNF后免于凋亡。这一现象提示,ARDS中损伤的肺泡Ⅱ型细胞一内皮细 胞和上皮完整性是相互依赖的 目前尚缺乏ARDS与凋亡直接关系的研究。然而,为加速理解ARDS,已提出了几个关键 概念:(1)细胞破坏不是外伤原因直接引起,而与传导信号有关,(2)细胞间交流是细胞变化 与功能的整合成分:(3)细胞因子,炎症介质可始动肺泡上皮细胞和内皮细胞凋亡,导致ARDS 二、细胞因子网和瀑布 ()细胞因子瀑布 1、近端细胞因子在ARDS中的作用 在败血症早期,单核巨噬细胞反应到革兰氏阴性杆菌内毒素后产生近端细胞因子TNF a和I-1B。给人输注TNF-a或IL-1β后可导致脓毒败血样状态,病理生理学特点很难与 输注革兰氏阴性菌内毒素引起的区别。临床研究也发现,与健康人比较,ARDS及其高危患者 BAL中TNF-a或IL-1B升高。75%的ARDS和半数高危患者中均可发现血浆TNF-a升高,提示 它不是ARDS的特殊标记,但血浆和BAL中近端细胞因子水平持续升高,是预后差的指标。 通过原位杂交方法发现,在ARDS患者BAL细胞中可检测到TNF-a的mRNA,但极少发现 于健康志愿者中,提示肺泡内炎症细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)可能是ARDS患者BAL中TNF- α的来源。然而,仍缺乏肺泡巨噬细胞衍生的细胞因子和ARDS发病机制中间的联系证据。 2、远端细胞因子在ARDS中的作用 中性粒细胞肺浸润的机制较复杂,含有粘附分子与中性粒细胞和肺内皮细胞表面相互作 用,以及相关的特殊肺解剖因素,包括(1)高分支的微血管网:(2)肺毛细血管内血流相关的 分散力:(3)激活的中性粒细胞表面变形;(4)建立依赖趋化物(如I-8)梯度的移行反应,吸 引中性粒细胞移向肺泡腔。ARDS中性粒趋化因子的作用己不是新概念,因为补体片段(Csa), 花生四烯酸代谢物①LTB和PAF),Ig片段和抗原抗体复合物已被研究了几十年。而且在近十 年中,应用分子克隆技术又发现了以前不知的全新生物活性肽家族,包括一组近来描述的趋 化因子。 当单核巨嗜细胞,淋巴细胞,成纤维细胞,上皮细胞和内皮细胞受到内毒素,TNF-α和 IL-1B刺激时可产生IL8。IL-8为细胞因子大超基因家族中的一员,是人类中性粒细胞的激 活物和趋化蛋白。全部趋化因子分子量在6~10kD之间,有四个半胱氨酸残基形成对分子三 级结构和功能均重要的2个二硫键桥 IL-8被分类为“CXC”趋化因子,因为头二个半胱氨酸( cysteine)残基(C)被一单个氨基 酸(X)分开。在“C”趋化因子中,包括单核细胞趋化因子-1MCP-1),头二个半胱氨酸残基 均是邻近的。总之,CXC趋化因子主要影响中性粒细胞,而CC趋化因子主要影响单核细胞 很多临床研究表明,BAL液体中IL-8与中性粒细胞数量相关。ARDX患者的BAL中,蛋 白趋化活动增加。这一观察领先于分子生物学技术,允许精确地测定疾病过程中的蛋白。1987 年克隆I-8后,允许使用重组IL-8抗体,测定体液中IL-8。随后对12例ARDS、6例单纯 重症肺炎患者和7例健康人BAL中I-8的测定结果表明,ARDS和肺炎患者BAL中的IL-8 升高了,前者尤为明显。而且ARDS患者BAL中IL-8增加幅度与中性粒细胞百分比相关,最 高的测定值合并最高的死亡率。这些结果提示肺泡腔中IL-8生成与ARDS有关,可能涉及发 病机制 另一个末端细胞因子是IL-6,信号传导引起靶细胞的功能反应不同于IL-8。IL-6是一
国家级继续医学教育项目 《呼吸衰竭诊断治疗新进展》之五――急性呼吸窘迫综合征的诊治进展 2 以前的发病机制中，均假设炎症性细胞损伤来源于外源性化学攻击，然而，如果内环境 生物学平衡机制有效，细胞周围环境转变为致命毒性是缺乏说服力的。但这可以从另外角度， 用程序化细胞死亡(凋亡)来解释。 凋亡的研究最早为免疫学和胚胎学，直到最近才延伸到 ARDS。1991 年首次报道细胞因 子 TNF 可诱导正常内皮细胞凋亡。最近发现体外培养的肺泡上皮细胞释放的一个因子可保护 肺动脉内皮细胞接触 TNF 后免于凋亡。这一现象提示，ARDS 中损伤的肺泡Ⅱ型细胞一内皮细 胞和上皮完整性是相互依赖的。 目前尚缺乏 ARDS 与凋亡直接关系的研究。然而，为加速理解 ARDS，已提出了几个关键 概念：(1)细胞破坏不是外伤原因直接引起，而与传导信号有关, (2)细胞间交流是细胞变化 与功能的整合成分；(3)细胞因子，炎症介质可始动肺泡上皮细胞和内皮细胞凋亡，导致 ARDS。 二、 细胞因子网和瀑布 (一) 细胞因子瀑布 1、近端细胞因子在 ARDS 中的作用 在败血症早期，单核巨噬细胞反应到革兰氏阴性杆菌内毒素后产生近端细胞因子 TNF- α和 IL-1β。给人输注 TNF-α或 IL-1β后可导致脓毒败血样状态，病理生理学特点很难与 输注革兰氏阴性菌内毒素引起的区别。临床研究也发现，与健康人比较，ARDS 及其高危患者 BAL 中 TNF-α或 IL-1β升高。75%的 ARDS 和半数高危患者中均可发现血浆 TNF-α升高，提示 它不是 ARDS 的特殊标记，但血浆和 BAL 中近端细胞因子水平持续升高，是预后差的指标。 通过原位杂交方法发现，在 ARDS 患者 BAL 细胞中可检测到 TNF-α的 mRNA，但极少发现 于健康志愿者中，提示肺泡内炎症细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)可能是 ARDS 患者 BAL 中 TNF- α的来源。然而，仍缺乏肺泡巨噬细胞衍生的细胞因子和 ARDS 发病机制中间的联系证据。 2、远端细胞因子在 ARDS 中的作用 中性粒细胞肺浸润的机制较复杂，含有粘附分子与中性粒细胞和肺内皮细胞表面相互作 用，以及相关的特殊肺解剖因素，包括(1)高分支的微血管网；(2)肺毛细血管内血流相关的 分散力；(3)激活的中性粒细胞表面变形；(4)建立依赖趋化物(如 IL-8)梯度的移行反应，吸 引中性粒细胞移向肺泡腔。ARDS 中性粒趋化因子的作用已不是新概念，因为补体片段(C5a)， 花生四烯酸代谢物(LTB4和 PAF)，Ig 片段和抗原抗体复合物已被研究了几十年。而且在近十 年中，应用分子克隆技术又发现了以前不知的全新生物活性肽家族，包括一组近来描述的趋 化因子。 当单核巨嗜细胞，淋巴细胞，成纤维细胞，上皮细胞和内皮细胞受到内毒素，TNF-α和 IL-1β刺激时可产生 IL-8。IL-8 为细胞因子大超基因家族中的一员，是人类中性粒细胞的激 活物和趋化蛋白。全部趋化因子分子量在 6～10 kD 之间，有四个半胱氨酸残基形成对分子三 级结构和功能均重要的 2 个二硫键桥。 IL-8 被分类为“CXC”趋化因子，因为头二个半胱氨酸(cysteine)残基(C)被一单个氨基 酸(X)分开。在“CC”趋化因子中，包括单核细胞趋化因子-1(MCP-1)，头二个半胱氨酸残基 均是邻近的。总之，CXC 趋化因子主要影响中性粒细胞，而 CC 趋化因子主要影响单核细胞。 很多临床研究表明，BAL 液体中 IL-8 与中性粒细胞数量相关。ARDS 患者的 BAL 中，蛋 白趋化活动增加。这一观察领先于分子生物学技术，允许精确地测定疾病过程中的蛋白。1987 年克隆 IL-8 后，允许使用重组 IL-8 抗 体，测定体液中 IL-8。随后对 12 例 ARDS、6 例单纯 重症肺炎患者和 7 例健康人 BAL 中 IL-8 的测定结果表明，ARDS 和肺炎患者 BAL 中的 IL-8 升高了，前者尤为明显。而且 ARDS 患者 BAL 中 IL-8 增加幅度与中性粒细胞百分比相关，最 高的测定值合并最高的死亡率。这些结果提示肺泡腔中 IL-8 生成与 ARDS 有关，可能涉及发 病机制。 另一个末端细胞因子是 IL-6，信号传导引起靶细胞的功能反应不同于 IL-8。IL-6 是一
哪邮新新地展》之互一一哪境合的》沿展 个热原,淋巴细胞激活因子和成纤维细胞促分裂源。虽然血浆IL6水平与败血症严重度和末 稍器官衰竭发生有关,但输入重组LL-6并没有导致败血症或肺炎症的特征性血流动力学表 现。IL-6能下调巨噬细胞激活产生TNF-α和IL-1β,可能在ARDS恢复期起非常重要的作用。 L-6也调节成纤维细胞增生和胶原产生。因此,Ⅱ-6在ARDS中可能行使关闭最初炎症信号, 调节蛋白代谢,肺损伤修复和纤维增生等作用 (二)核因子-KB调节细胞因子转录 阻断有害细胞因子瀑布的治疗战略是终止一个诱导很多瀑布成分转录的关键信号。细胞 因子不是预先合成或贮备随时释放的。为了释放细胞因子,必需激活开动编码基因转录的启 动子。转录激活通常受称为转录因子DNA结合蛋白的影响。它以一种特异序列结合到细胞因 子基因启动子中特殊的DNA区域。一个非常重要的转录因子,核因子(NF-KB)可能在细胞因 子瀑布的调节中起作用。NF-KB的结合序列已被发现在产生中性粒炎症中起重要作用的很多 细胞因子(包括TNF-a、I-1B,IL-6和IL-8)启动子中 F-KB是一个异源二聚体蛋白复合物,含有2个转录因子Re家族成员,称为p50NF- κB)和p65(RelA)。在静止细胞中,这一二聚体被隔离在细胞质中,结合到另一个抑制剂。 当细胞接受细胞因子合成信号时,抑制剂即被磷酸化并降解,允许二聚体自由进入细胞核去 结合细胞因子启动子中特异点,启动细胞因子转录。细胞内瀑布事件中存在很多自调节水平 导致NF-κB激活和易位。NF-κB转录调节系统是非常重要的,因为它在近端步骤调节,产 生很多涉及败血症和ARDS发病机制的细胞因子。因此,它是发展未来预访和治疗战略的一个 主要靶目标 在ROS造成的损伤和NF-KB激活之间可能存在联系。在体外用H2O刺激细胞导致NF-k B激活,而用N-乙酰-半胱氨酸预处理细胞(一个谷胱甘肽前体),即阻断内毒素激活NF-κB 因此,通过炎症氧化应激的机制能够经历一个自我放大的系统性炎症反应。此时,ROS分离 和降降细胞质中NFκB的抑制剂,NF-κB易位到靶细胞的细胞核。诱发细胞因子的转录和 释放。它又传导信号激活白细胞和产生ROS。如果氧化剂通过激活NF-KB始动炎症,ROS消 除剂可能在转录调节的近端步骤阻断细胞因子瀑布激活,同时,它们直接抑制ROS介导的组 织损伤。 诊断标准 1994年欧美的ARDS会议上就ARDS定义达成了共识,认为ARDS的诊断应符合以下要求: (1)PaO2/Fi02≤200,不管有无PEEP以及PEEP水平多高 (2)胸片表现为双侧肺浸润,可与肺水肿共同存在 (3)临床上无充血性心衰,证据为应用肺动脉导管测定肺动脉楔压≤18 mmHg e 中华医学会呼吸病分会提出的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准(草案)如 下 1.有发病的高危因素 2.急性起病,呼吸频数和(或)呼吸窘迫。 3.低氧血症:AL时动脉血氧分压(Pa02)/吸氧浓度(Fi0)≤300mmHg(1mHg=0.133kPa) ARDS时PaO2/FiO2≤200mmHg 4.胸部X线检查两肺浸润阴影 5.肺毛细血管楔压(PCWP)≤18mg或临床上能除外心源性肺水肿。 凡符合以上5项可以诊断为AL或ARDS。 治疗
国家级继续医学教育项目 《呼吸衰竭诊断治疗新进展》之五――急性呼吸窘迫综合征的诊治进展 3 个热原，淋巴细胞激活因子和成纤维细胞促分裂源。虽然血浆 IL-6 水平与败血症严重度和末 稍器官衰竭发生有关，但输入重组 IL-6 并没有导致败血症或肺炎症的特征性血流动力学表 现。IL-6 能下调巨噬细胞激活产生 TNF-α和 IL-1β，可能在 ARDS 恢复期起非常重要的作用。 IL-6 也调节成纤维细胞增生和胶原产生。因此，IL-6 在 ARDS 中可能行使关闭最初炎症信号， 调节蛋白代谢，肺损伤修复和纤维增生等作用。 (二)核因子-κB 调节细胞因子转录 阻断有害细胞因子瀑布的治疗战略是终止一个诱导很多瀑布成分转录的关键信号。细胞 因子不是预先合成或贮备随时释放的。为了释放细胞因子，必需激活开动编码基因转录的启 动子。转录激活通常受称为转录因子 DNA 结合蛋白的影响。它以一种特异序列结合到细胞因 子基因启动子中特殊的 DNA 区域。一个非常重要的转录因子，核因子(NF-κB)可能在细胞因 子瀑布的调节中起作用。NF-κB 的结合序列已被发现在产生中性粒炎症中起重要作用的很多 细胞因子(包括 TNF-α、IL-1β，IL-6 和 IL-8)启动子中。 NF-κB 是一个异源二聚体蛋白复合物，含有 2 个转录因子 Rel 家族成员，称为 p50(NF- κB)和 p65(Rel A)。在静止细胞中，这一二聚体被隔离在细胞质中，结合到另一个抑制剂。 当细胞接受细胞因子合成信号时，抑制剂即被磷酸化并降解，允许二聚体自由进入细胞核去 结合细胞因子启动子中特异点，启动细胞因子转录。细胞内瀑布事件中存在很多自调节水平， 导致 NF-κB 激活和易位。NF-κB 转录调节系统是非常重要的，因为它在近端步骤调节，产 生很多涉及败血症和 ARDS 发病机制的细胞因子。因此，它是发展未来预访和治疗战略的一个 主要靶目标。 在 ROS 造成的损伤和 NF-κB 激活之间可能存在联系。在体外用 H2O2 刺激细胞导致 NF-κ B 激活，而用 N-乙酰-半胱氨酸预处理细胞(一个谷胱甘肽前体)，即阻断内毒素激活 NF-κB。 因此，通过炎症氧化应激的机制能够经历一个自我放大的系统性炎症反应。此时，ROS 分离 和降降细胞质中 NF-κB 的抑制剂，NF-κB 易位到靶细胞的细胞核。诱发细胞因子的转录和 释放。它又传导信号激活白细胞和产生 ROS。如果氧化剂通过激活 NF-κB 始动炎症，ROS 消 除剂可能在转录调节的近端步骤阻断细胞因子瀑布激活，同时，它们直接抑制 ROS 介导的组 织损伤。 诊断标准 1994 年欧美的 ARDS 会议上就 ARDS 定义达成了共识，认为 ARDS 的诊断应符合以下要求： （1） PaO2/FiO2≤200，不管有无 PEEP 以及 PEEP 水平多高。 （2） 胸片表现为双侧肺浸润，可与肺水肿共同存在。 （3） 临床上无充血性心衰，证据为应用肺动脉导管测定肺动脉楔压≤18 mmHg。 中华医学会呼吸病分会提出的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准(草案)如 下： 1. 有发病的高危因素。 2. 急性起病, 呼吸频数和（或)呼吸窘迫。 3. 低氧血症：ALI 时动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg（1mmHg=0.133kPa）； ARDS 时 PaO2/FiO2≤200 mmHg。 4. 胸部 X 线检查两肺浸润阴影。 5. 肺毛细血管楔压（PCWP）≤18 mmHg 或临床上能除外心源性肺水肿。 凡符合以上 5 项可以诊断为 ALI 或 ARDS。 治疗
哪邮新新地展》之互一一哪境合的》沿展 ARDS最理想的治疗策略应包括以下几方面:(1)去除病因;(2)中止肺损伤;(3)减轻肺 水胂:(4)改善通气/血流比值失调:(5)保证组织氧供;(6)减少并发症;(7)修复肺损伤:(8) 缩短病程。但是目前尚无有效的方法能中止ARDS的炎症性肺损伤,也无修复肺损伤的药物应 用于临床,所以机械通气,改善组织氧供,纠正水、电解质和酸碱失衡即成为目前的主要治 疗手段,以便为肺损伤的自然修复争取时间。 机械通气 因为低氧血症是ARDS最严重的病理生理学表现之一,可引起各脏器功能障碍甚至死亡 又因为机械通气是目前纠正低氧血症,迅速且易普及的方法,所以很多公司和研究者投入了 大量的人力物力去研究新的通气策略并开发新的通气模式。目前已在动物试验上证明了其有 效性,但是否可成功地应用于ARDS患者,还有待于随机对照的临床试验结果 (一)改良的通气策略 1970年代,间歇指令通气模式(I)被推出。由于IM具有防止疲用性萎缩,避免过度 通气碱中毒,减少血流动力学影响甚至减少气压伤等优点,很快即被应用于临床。是否适用 于ARDS患者最初曾引起争论,现在已广泛地用于ARDS的支持中。与其它疾病相比,ARDS中 所用的IM频率较高,潮气量与容量切换通气中使用的类似,同时调整PEP来保持达标PaO2 曾有一些作者提出高水平PEFP(25~50cmHO)的通气策略以便减少分流,替代FiO2的升 高,但没有进行过严格的对照研究。随后对一些病情较轻的ALI患者进行的对照试验表明 不仅仅没有任何优点,而且发生较多并发症。例如可明显影响血流动力学,减少心输出量 进而减少单位时间氧运输量,影响组织摄氧。另一个严重并发症为气压伤,气道峰压高于 i0cmH20后,气胸和间质肺气肿即明显增加,一旦出现气胸,会明显影响患者的预后。所以 高水平PEEP并没有得到广泛采用 另一方面提出了使用最小PEP的通气策略,与使用较高水平的FiO2一同来达到上述传统通 气目的。在肺动脉导管监测血流动力学条件下,更易被临床医生采用。但其中也存在着 吸氧浓度与氧中毒的问题。如果使用的氧浓度不高于0.5,不必担心。如果使用的吸氧浓度 >0.65,则必需慎重考虑,有可能出现氧中毒加重肺损伤。 (二)新通气策略 随着传统通气模式和改良通气策略的广泛应用,已逐渐发现其不足之处,如气压伤和机 械通气诱发肺损伤等弊病。80年代中期,动物实验的结果已令人信服地证明,机械通气本身 有可能引起或加重肺损伤。由相对高的峰压和平台压达到的大潮气量,可产生高牵拉力引起 肺损伤。最初的动物实验结果并没有受到充分重视,被认为与人类机械通气无关,因为动物 实验中使用的ⅥT高达30~40m/kg体重,较人类的ⅥT大。然而后来逐渐发现这一结果也适 用于人类。因为很多ARDS患者肺内散在着不均匀的水肿,不张和纤维化区域。那些相对正常 的肺区域,由于顺应性正常或高于病变区域,易暴露到较大的局部潮气量,类似于动物实验 中使用的ⅥT范围。这一认识得到了CT扫描的证明 除了高牵拉力外,周期地开放不张的肺泡也可引起肺损伤。已有研究表明,如果应用较 高的PEP,特别是PEEP>容量-压力曲线下部转折点时,可部分保护肺不因牵张而引起损伤 因为肺泡的反复开放和关闭可 这些动物实验结果导致人们推测,可通过以下二种途径预防或减少ARDS患者的机械通
国家级继续医学教育项目 《呼吸衰竭诊断治疗新进展》之五――急性呼吸窘迫综合征的诊治进展 4 ARDS 最理想的治疗策略应包括以下几方面：(1)去除病因；(2)中止肺损伤；(3)减轻肺 水肿；(4)改善通气/血流比值失调；(5)保证组织氧供；(6)减少并发症；(7)修复肺损伤；(8) 缩短病程。但是目前尚无有效的方法能中止 ARDS 的炎症性肺损伤，也无修复肺损伤的药物应 用于临床，所以机械通气，改善组织氧供，纠正水、电解质和酸碱失衡即成为目前的主要治 疗手段，以便为肺损伤的自然修复争取时间。 一、 机械通气 因为低氧血症是 ARDS 最严重的病理生理学表现之一，可引起各脏器功能障碍甚至死亡。 又因为机械通气是目前纠正低氧血症，迅速且易普及的方法，所以很多公司和研究者投入了 大量的人力物力去研究新的通气策略并开发新的通气模式。目前已在动物试验上证明了其有 效性，但是否可成功地应用于 ARDS 患者，还有待于随机对照的临床试验结果。 (一)改良的通气策略 1970 年代，间歇指令通气模式(IMV)被推出。由于 IMV 具有防止疲用性萎缩，避免过度 通气碱中毒，减少血流动力学影响甚至减少气压伤等优点，很快即被应用于临床。是否适用 于 ARDS 患者最初曾引起争论，现在已广泛地用于 ARDS 的支持中。与其它疾病相比，ARDS 中 所用的 IMV 频率较高，潮气量与容量切换通气中使用的类似，同时调整 PEEP 来保持达标 PaO2。 曾有一些作者提出高水平 PEEP(25～50cmH2O)的通气策略以便减少分流，替代 FiO2 的升 高，但没有进行过严格的对照研究。随后对一些病情较轻的 ALI 患者进行的对照试验表明， 不仅仅没有任何优点，而且发生较多并发症。例如可明显影响血流动力学，减少心输出量， 进而减少单位时间氧运输量，影响组织摄氧。另一个严重并发症为气压伤，气道峰压高于 50cmH2O 后，气胸和间质肺气肿即明显增加，一旦出现气胸，会明显影响患者的预后。所以， 高水平 PEEP 并没有得到广泛采用。 另一方面提出了使用最小 PEEP 的通气策略，与使用较高水平的 FiO2 一同来达到上述传统通 气目的。在肺动脉导管监测血流动力学条件下，更易被临床医生采用。但其中也存在着一个 吸氧浓度与氧中毒的问题。如果使用的氧浓度不高于 0.5，不必担心。如果使用的吸氧浓度 ＞0.65，则必需慎重考虑，有可能出现氧中毒加重肺损伤。 (二)新通气策略 随着传统通气模式和改良通气策略的广泛应用，已逐渐发现其不足之处，如气压伤和机 械通气诱发肺损伤等弊病。80 年代中期，动物实验的结果已令人信服地证明，机械通气本身 有可能引起或加重肺损伤。由相对高的峰压和平台压达到的大潮气量，可产生高牵拉力引起 肺损伤。最初的动物实验结果并没有受到充分重视，被认为与人类机械通气无关，因为动物 实验中使用的 VT 高达 30～40 mL/kg 体重，较人类的 VT 大。然而后来逐渐发现这一结果也适 用于人类。因为很多 ARDS 患者肺内散在着不均匀的水肿，不张和纤维化区域。那些相对正常 的肺区域，由于顺应性正常或高于病变区域，易暴露到较大的局部潮气量，类似于动物实验 中使用的 VT 范围。这一认识得到了 CT 扫描的证明。 除了高牵拉力外，周期地开放不张的肺泡也可引起肺损伤。已有研究表明，如果应用较 高的 PEEP，特别是 PEEP＞容量-压力曲线下部转折点时，可部分保护肺不因牵张而引起损伤。 因为肺泡的反复开放和关闭可 这些动物实验结果导致人们推测，可通过以下二种途径预防或减少 ARDS 患者的机械通
哪现我邮詢新力新地果》之互一一哪境合在的为治龙 气损伤:(1)减少潮气量、避免平台压>V-P曲线上部反折点,因为超过这一点后将会过度 扩张很多肺泡,诱发肺损伤;(2)在下部反折点以上的较低水平,使用呼气末压。 部分或全部接受这种假设后,提出了急性肺损伤患者机械通气的新策略,以避免医源性 肺损伤。与传统和改良的通气策略比较,它使用的ⅥT较小。PEEP水平的选择不是以高低而 论,而是根据V-P曲线设定,刚好超过VP曲线下部反折点即可。原来的目的是限制Ⅵ或压 力是有争论的。大多数有经验医生提议的方法是限制平台压<35cmH20(或少于30cmH2O 以避免肺过度充气产生肺损伤。这一压力范围相当于ⅥT4~8mL/kg。由于这一策略中重视避 免肺过度充气而选择了较小的潮气量,所以自然出现肺泡通气不足,高碳酸血症、称为允许 性高碳酸血症 综上所述,ARDS新通气策略可总结如下 (1)使用压力切换通气或容量切换通气限制平台压<35cmHO,监测气道压力,使ⅥT不超过 5mL/kg,平台压<35cmH20 (2)最初设定PEEP在VP曲线下部拐点上,然后适当调整PEEP以满足氧合需要,但不超过 V-P曲线上部拐点,因为超过这一反折点后,是会增加副作用,不能进一步改善氧合 (3)如果需要,可采用小潮气量通气,允许PaCO2升高,称为允许性高碳酸血症 目前有很多硏究在探讨这一通气策略的可行性。已有二个报告表明,这一通气策略可降 低死亡率,但其中一个为回顾性报告,另一个虽为前瞻性研究但没设对照组,无法使人们确 信其可靠性。尽管如此,均没有报告呼吸性酸中毒引起的副作用,提示允许性高碳酸血症可 用于临床 另一个在欧洲进行的随机对照多中心试验表明,与传统的通气方式比较,用低牵张通气 但不改变PEP,并不能表现出新通气策略的优点。美国正在进行另一个类似的试验,有十个 中心参加,仅包括低与高牵张(小ⅥT与传统大ⅥT),不包括根据VP曲线选择PEP的策略。 应用新通气策略的主要困难是测定或估计V-P曲线的下部拐点。即使在ICU中常规测定 V-P曲线是很难办到的,因为需要给患者应用肌松剂,而且需使用较大的潮气量。此外,这 曲线下部拐点不如上部拐点容易判断,不同观察者之间的误差相当大。有报告通常下部拐 点在ⅥT7~8m/kg,相当于压力10~15cmHO。因此,很多人认为,中等水平的PEFP可能 超过这一水平。没有必要常规测定VP下部拐点,10~15cmH20大多可达下部拐点,而25 i0cmH2O的高水平PEEP则可能超过上部拐点。 二、改善组织供氧 呼吸衰竭治疗的最终目的是保证重要生命器官的氧供水平,如果VO2<100mL/min/m2, 静脉乳酸>4mmol/L,或胃粘膜p<7.32常提示氧供不足。机械通气只能改善动脉血氧合, 组织氧供,不仅与动脉氧分压有关,还受单位时间内运到组织的总氧量影响。因此,为满足 组织的供氧需要,还要血液系统和心血管系统的密切配合。 (一)保证充分携氧的血红蛋白 氧输送的公式为 OD(%)=CO×CaC 从公式可以看出,氧输送与动脉血氧含量,尤其是血红蛋白有关。因为动脉中物理溶解 的氧含量很少,每100mg氧分压仅溶解0.3mL/dL氧,而每克血红蛋白即可携带1.39皿L氧, 为保证充分的动脉血氧含量,应纠正严重的贫血,以使1g>10g/dL。但多次大量输血,本身 也引起肺损伤,应尽量避免输血,尤其是输库存血 (二)改善心功能 与输血相比,改善心功能对保证组织供氧更重要,因此应保持适当的充盈量和心肌收缩 力 1、心脏灌注压 在正压和呼气末正压机机械通气时,可影响中心静脉压(CVP)和肺动脉楔压(PCWP),倾 向于过高估计心脏灌注容量。部分因为胸内压可传导到胸腔中的血管腔内,结果在不改变跨 壁压的情况下即升高血管内静水压。由于血管内静水压决定心室牵张和水肿形成,所以,在
国家级继续医学教育项目 《呼吸衰竭诊断治疗新进展》之五――急性呼吸窘迫综合征的诊治进展 5 气损伤：（1）减少潮气量、避免平台压＞V-P 曲线上部反折点，因为超过这一点后将会过度 扩张很多肺泡，诱发肺损伤；（2）在下部反折点以上的较低水平，使用呼气末压。 部分或全部接受这种假设后，提出了急性肺损伤患者机械通气的新策略，以避免医源性 肺损伤。与传统和改良的通气策略比较，它使用的 VT 较小。PEEP 水平的选择不是以高低而 论，而是根据 V-P 曲线设定，刚好超过 V-P 曲线下部反折点即可。原来的目的是限制 VT 或压 力是有争论的。大多数有经验医生提议的方法是限制平台压＜35 cm H2O (或少于 30 cm H2O)， 以避免肺过度充气产生肺损伤。这一压力范围相当于 VT4～8 mL/kg。由于这一策略中重视避 免肺过度充气而选择了较小的潮气量，所以自然出现肺泡通气不足，高碳酸血症、称为允许 性高碳酸血症。 综上所述，ARDS 新通气策略可总结如下： (1) 使用压力切换通气或容量切换通气限制平台压＜35cm H2O，监测气道压力，使 VT 不超过 5 mL/kg，平台压＜35cm H2O。 (2) 最初设定 PEEP 在 V-P 曲线下部拐点上，然后适当调整 PEEP 以满足氧合需要，但不超过 V-P 曲线上部拐点，因为超过这一反折点后，是会增加副作用，不能进一步改善氧合。 (3) 如果需要，可采用小潮气量通气，允许 PaCO2 升高, 称为允许性高碳酸血症。 目前有很多研究在探讨这一通气策略的可行性。已有二个报告表明，这一通气策略可降 低死亡率，但其中一个为回顾性报告，另一个虽为前瞻性研究但没设对照组，无法使人们确 信其可靠性。尽管如此，均没有报告呼吸性酸中毒引起的副作用，提示允许性高碳酸血症可 用于临床。 另一个在欧洲进行的随机对照多中心试验表明，与传统的通气方式比较，用低牵张通气 但不改变 PEEP，并不能表现出新通气策略的优点。美国正在进行另一个类似的试验，有十个 中心参加，仅包括低与高牵张(小 VT 与传统大 VT)，不包括根据 V-P 曲线选择 PEEP 的策略。 应用新通气策略的主要困难是测定或估计 V-P 曲线的下部拐点。即使在 ICU 中常规测定 V-P 曲线是很难办到的，因为需要给患者应用肌松剂，而且需使用较大的潮气量。此外，这 一曲线下部拐点不如上部拐点容易判断，不同观察者之间的误差相当大。有报告通常下部拐 点在 VT 7～8 mL/kg，相当于压力 10～15cmH2O。因此，很多人认为，中等水平的 PEEP 可能 超过这一水平。没有必要常规测定 V-P 下部拐点，10～15cmH2O 大多可达下部拐点，而 25～ 50 cmH2O 的高水平 PEEP 则可能超过上部拐点。 二、 改善组织供氧 呼吸衰竭治疗的最终目的是保证重要生命器官的氧供水平，如果 VO2＜100 mL/min/m2， 静脉乳酸＞4 mmol/L，或胃粘膜 pH＜7.32 常提示氧供不足。机械通气只能改善动脉血氧合， 组织氧供，不仅与动脉氧分压有关，还受单位时间内运到组织的总氧量影响。因此，为满足 组织的供氧需要，还要血液系统和心血管系统的密切配合。 （一）保证充分携氧的血红蛋白 氧输送的公式为： ( ) 2 min O2D mL =COCaO 从公式可以看出，氧输送与动脉血氧含量，尤其是血红蛋白有关。因为动脉中物理溶解 的氧含量很少，每 100mmHg 氧分压仅溶解 0.3mL/dL 氧，而每克血红蛋白即可携带 1.39mL 氧， 为保证充分的动脉血氧含量，应纠正严重的贫血，以使 Hg>10g/dL。但多次大量输血，本身 也引起肺损伤，应尽量避免输血，尤其是输库存血。 （二）改善心功能 与输血相比，改善心功能对保证组织供氧更重要，因此应保持适当的充盈量和心肌收缩 力。 1、心脏灌注压 在正压和呼气末正压机机械通气时，可影响中心静脉压(CVP)和肺动脉楔压(PCWP)，倾 向于过高估计心脏灌注容量。部分因为胸内压可传导到胸腔中的血管腔内，结果在不改变跨 壁压的情况下即升高血管内静水压。由于血管内静水压决定心室牵张和水肿形成，所以，在