DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA,DNA 回旋霉与细菌的环状DNA结合,DNA回旋 酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口 产生正超螺旋的DNA,随后在B亚基的介 导下使ATP水解,前链移至缺口之后,最 终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超 螺旋,喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋 酶-DNA复合物结合,使DNA回旋酶活性丧 失,细菌DNA超螺旋合成受阻,造成染色 体复制和基因转录中断
◼ DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA 回旋霉与细菌的环状DNA结合，DNA回旋 酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口， 产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介 导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最 终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超 螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋 酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧 失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色 体复制和基因转录中断
近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为 拓扑异构酶ⅣV。DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶,被称为拓 扑异构酶。拓扑异构酶Ⅳ也由四个亚基组 成,即两个par和个narE。喹诺酮类抗菌 药以DNA回旋酶和拓扑异构酶I为靶点, 通过与上述两酶形成稳定的复合物,抑制 细菌细胞的生长和分裂
◼ 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为 拓扑异构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓 扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组 成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌 药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点， 通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制 细菌细胞的生长和分裂
(B) k.(A)DNA螺旋酶四聚体与DNA扭曲链结合 (A) A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发生改变,这时在 DNA中存在一个暂时双连切断 (C)DNA片断通过此切口 (D)DNA通过后,切口被封上
(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合， A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在 DNA中存在一个暂时双连切断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上
三、构效关系 R、6 B‖A R ■1.吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基 团,变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DA 螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ: 为抗菌活性不可缺 ￠的部分。3位的羧基被磺酸基、乙鹾 磷酸基、 磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基 亚氨基等取代均使抗菌活性减弱 2.B环可作较大改变,可以是并合的苯环 (X=CH,Y=CH、吡啶环(X=N,Y=CH、嘧环
三、构效关系 ◼ 1. 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基 团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN 螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺 少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、 磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、 亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。 ◼ 2. B环可作较大改变，可以是并合的苯环 (X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环 (X=N,Y=N)等。 B A 8 7 6 5 4 3 2 1 Y R7 X N COOH R1 R6 R5 O R8
3.1位N上若为脂肪烃基取代时,在甲基、乙基 烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中,以乙基或 乙基体相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好 若为脂环烃取代时,在环丙基、环丁基,环戊基 环己、1或2)甲基环丙基中,其抗菌作用最 的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍 生物。 1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代,若为苯 取代时,其抗菌活性与乙基相似,其中2,4二氟 4.2位上引入取代基后,其活性减弱或消失,这可 能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药 物与受体的结合时,对位和3位取代基立体构象 的要求所致
◼ 3. 1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、 乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或 与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好； ◼ 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好 的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍 生物。 ◼ 1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯 取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟 苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。 ◼ 4. 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可 能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药 物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象 的要求所致