第二部分虚拟仿真实验（16号楼2楼）15
15 第二部分 虚拟仿真实验 （16 号楼 2 楼）
实验六血管紧张素转化酶抑制剂构效关系分析一。实验目的：1.了解PDB（ProteinDataBank）数据库的基本信息和用途，掌握生物大分子3D数据的搜索和获取；2：了解DiscoveryStudio4.1Visualizer软件，学习使用软件观察分析药物-靶点相互作用模式；3.了解氢键、疏水性相互作用等常见药物-靶点相互作用力。二，实验原理：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一种抑制血管紧张素转化酶活性的化合物。血管紧张素转化酶催化血管紧张素I生成血管紧张素Ⅱ，后者是强烈的血管收缩剂和肾上腺皮质类醛固酮释放的激活剂。此外，ACEI还可以减少缓激肽的失活。因此，ACEI在临床可用于治疗高血压、心力衰竭和肾小球疾病。ACEI类药物的构效关系如下所示：L-构型活性高，D-构型丙；活在每变蕾换成-POH-CONHOH等蘑开溶種墙疆所游霸于酸OH酯化后活性更高，越街甬义暴窖代引大亲脂取代基，增强活性，延长作用时间引入双键后，成平面环，保持活性图1.ACEI类药物的构效关系（教材图6-15）根据相应药物-靶点共结晶的3D数据，结合药物-靶点实际结合后的相互作用模式，可以对ACEI类药物的构效关系进行深入讨论和理解。16
16 实验六 血管紧张素转化酶抑制剂构效关系分析 一．实验目的： 1. 了解 PDB（Protein Data Bank）数据库的基本信息和用途，掌握生物大分子 3D 数据的搜索和获取； 2. 了解 Discovery Studio 4.1 Visualizer 软件，学习使用软件观察分析药物-靶点相互 作用模式； 3. 了解氢键、疏水性相互作用等常见药物-靶点相互作用力。 二．实验原理： 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一种抑制血管紧张素转化酶活性的化合 物。血管紧张素转化酶催化血管紧张素 I 生成血管紧张素 II，后者是强烈的血管收 缩剂和肾上腺皮质类醛固酮释放的激活剂。此外，ACEI 还可以减少缓激肽的失活。 因此，ACEI在临床可用于治疗高血压、心力衰竭和肾小球疾病。ACEI类药物的构 效关系如下所示： 图 1. ACEI 类药物的构效关系（教材图 6-15） 根据相应药物-靶点共结晶的 3D 数据，结合药物-靶点实际结合后的相互作用 模式，可以对 ACEI 类药物的构效关系进行深入讨论和理解。 O OH HS H CH3 O N L-构型活性高，D-构型 活性低，为丙氨酸或苯 丙氨酸，活性可能更高 换成-PO 3H2. -CONHOH等 基后团脂，溶活性性增有强所，减有弱利，于酯吸化收 引入亲脂取代基，增强 活性，延长作用时间 引入双键后，成平 面环，保持活性 酯化后活性更高， 减也少可不用良羧反基应替，代
三．实验材料：1.PDB（ProteinDataBank）数据库：WWW.rcsb.org2.DiscoveryStudio4.1Visualizer软件：http://accelrys.com3.PowerPoint或其他常见图片编辑软件。四．实验方法：1.打开PDB数据库网页（wwW.rcsb.org），搜索并下载ACE的晶体结构数据，要求如下：以“Captopril"为关键词进行搜索，在结果中选择符合以下要求的晶体结构：人源性（Homosapiens），与之结合蛋白是血管紧张素转化酶I（angiotensin-converting-enzymeI），分辨率（Resolution）不超过2.5A，没有氨基酸突变（mutant），链长（ResidueCount）589个氨基酸，找到符合要求的晶体数据后从DownloadFiles下拉列表中下载PDBFormat文件备用，下载后的文件后缀为".pdb”2.打开DiscoveryStudio4.1Visualizer软件，用软件打开已下载的晶体数据文件，掌握基本操作：获取帮助：工具栏>Help>Tutorials;打开文件：工具栏>File>Open>选中目标.pdb文件>打开；移动分子：按住鼠标中间滚珠不动，可以平行移动分子；翻转分子：按住鼠标右键不动，可以任意角度翻转分子；选择对象：左键双击目标分子或是按住左键不动圈定对象，可以选中任意对象，选中后的对象默认以黄色显示；放大与缩小分子：向上滚动鼠标中间滚珠可放大显示分子，反之可缩小显示分子；删除对象：选择待删除对象>Edit>Delete；（注意需要删除溶剂分子）改变背景颜色及显示质量：17
17 三．实验材料： 1. PDB（Protein Data Bank）数据库：www.rcsb.org； 2. Discovery Studio 4.1 Visualizer 软件：http://accelrys.com； 3. PowerPoint 或其他常见图片编辑软件。 四．实验方法： 1. 打开 PDB 数据库网页（www.rcsb.org），搜索并下载 ACE 的晶体结构数据，要 求如下：以“Captopril”为关键词进行搜索，在结果中选择符合以下要求的晶体结 构：人源性（Homo sapiens），与之结合蛋白是血管紧张素转化酶Ⅰ（angiotensinconverting-enzyme Ⅰ），分辨率（Resolution）不超过 2.5 Å，没有氨基酸突变 （mutant），链长（Residue Count）589 个氨基酸，找到符合要求的晶体数据后从 Download Files 下拉列表中下载 PDB Format 文件备用，下载后的文件后缀为 “.pdb”。 2. 打开 Discovery Studio 4.1 Visualizer 软件，用软件打开已下载的晶体数据文件， 掌握基本操作： 获取帮助：工具栏>Help>Tutorials； 打开文件：工具栏>File>Open>选中目标.pdb 文件>打开； 移动分子：按住鼠标中间滚珠不动，可以平行移动分子； 翻转分子：按住鼠标右键不动，可以任意角度翻转分子； 选择对象：左键双击目标分子或是按住左键不动圈定对象，可以选中任意对象，选 中后的对象默认以黄色显示； 放大与缩小分子：向上滚动鼠标中间滚珠可放大显示分子，反之可缩小显示分子； 删除对象：选择待删除对象>Edit>Delete；（注意需要删除溶剂分子） 改变背景颜色及显示质量：
方法一：工具栏>Scripts>Visualization>PublicationQuality方法二：右键单击空白处调出右键菜单>DisplayStyle..>调出DisplayStyle工具栏：Display StylexAtosProteinDHa/uCellGrspkiesLichtingHatecialFrojeotiqualityOLowOrthogrophiOtedinEerspeotire20.00*HiehOMtrrhigEsckground Coler.Line vidth1.00Depth图2.DisplayStyle工具栏Graphics>BackgroundColor（设定背景颜色），Quality（设定显示质量）>OK；保存图片：工具栏>File>Saveas...>调出Saveas工具栏，保存类型下拉列表选择ImageFiles>保存。3.药物-靶点相互作用图：工具栏>Tools>Receptor-LigandInteractions>View interactions>调出相应工具栏（位于页面左侧）；左侧工具栏>LigandInteractions>显示药物-靶点相互作用图（点中后按钮显示下陷效果）；上方工具栏>Chemistry>Hydrogens>ShowPoar>隐藏非极性H原子，只显示极性H原子（有利于简化页面显示）：上方工具栏>Structure>Labels>Add..>调出Label工具栏：18
18 方法一：工具栏>Scripts>Visualization>Publication Quality； 方法二：右键单击空白处调出右键菜单>Display Style.>调出 Display Style 工具栏： 图 2. Display Style 工具栏 Graphics >Background Color（设定背景颜色），Quality（设定显示质量）>OK； 保存图片：工具栏>File>Save as.>调出 Save as 工具栏，保存类型下拉列表选择 Image Files>保存。 3. 药物-靶点相互作用图： 工具栏>Tools>Receptor-Ligand Interactions>View interactions>调出相应工具栏（位 于页面左侧）； 左侧工具栏>Ligand Interactions>显示药物-靶点相互作用图（点中后按钮显示下陷 效果）； 上方工具栏>Chemistry>Hydrogens>Show Poar>隐藏非极性 H 原子，只显示极性 H 原子（有利于简化页面显示）； 上方工具栏>Structure>Labels>Add.>调出 Label 工具栏：
LabelLabelXObjectObjectOKOKAtomAminoAdidCancelCancelAttributeAttributeNameApplyNameApplyCustomtextCustomtextHelpHelpColorFontFontColoArial10Arial Black12期图3.Label工具栏Label工具栏>Object>下拉列表选择AminoAcid，更改字体颜色（考虑到后期打印以深色大号字体为好）>OK，被标记出来的氨基酸以相应字体字号字色显示，前面是氨基酸名称缩写，后面是其在蛋白质氨基酸序列中的位置编号；选中Zn2+>右键单击调出右键菜单>DisplayStyle..>调出DisplayStyle工具栏；Atom>BallandStick>OK，Zn2+将以球棍模型显示；左侧工具栏>LigandInteractions，显示药物-靶点相互作用，以不同颜色虚线显示；左侧工具栏>ShowTypes，显示药物-靶点相互作用类型，见下表说明；左侧工具栏>ShowDistances，显示药物-靶点相互作用距离，单位为A。HIS353TYR523:图4.药物-靶点相互作用图19
19 > 图 3. Label 工具栏 Label 工具栏>Object>下拉列表选择 AminoAcid，更改字体颜色（考虑到后期打印 以深色大号字体为好）>OK，被标记出来的氨基酸以相应字体字号字色显示，前面 是氨基酸名称缩写，后面是其在蛋白质氨基酸序列中的位置编号； 选中 Zn2+>右键单击调出右键菜单>Display Style.>调出 Display Style 工具栏； Atom>Ball and Stick>OK，Zn2+将以球棍模型显示； 左侧工具栏>Ligand Interactions，显示药物-靶点相互作用，以不同颜色虚线显示； 左侧工具栏>Show Types，显示药物-靶点相互作用类型，见下表说明； 左侧工具栏>Show Distances，显示药物-靶点相互作用距离，单位为 Å。 图 4. 药物-靶点相互作用图