·指南导读·91《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期2011年美国阿尔茨海默病最新诊断标准解读田金洲，时晶，张学凯，倪敬年，张伯礼，王永炎”（1.北京中医药大学东直门医院，北京100700；2.天津中医药大学，天津300193：3.中国中医科学院临床医学研究所，北京：100700）【摘要】美国国家衰老研究所（NationalInstituteofAging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer’sAssociation，AA）成立一个专家组对1984年版阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）痴呆的诊断标准进行修订，于2011年4月19日发表了新的诊断指南，简称为NIA-AA诊断标准。新标准保留了1984年版很可能AD（probableAD）痴呆诊断的大体框架，吸收了过去27年临床应用经验，其最大亮点是将AD视为一个包括轻度认知损害（mildt，MCI）在内的连续的疾病过程，并将生物标志纳入到AD痴呆的诊断标准中，以便在研究中应用。AD痴呆的核心临床诊断证据将会增加AD痴呆病理生理学诊断的特标准将会继续成为临床实践中AD诊断的基石，生数标异性。新标准具有良好的适应性，不仅可以被无法进行神经心理学测评和先进的影像学检查以及脑脊液测量的普通医务工作者所使用，也可以被参与研究或临床试验、可以进行以上检查的专科研究者所使用。但圃于现阶段缺乏足够的生物标准化研究，此标准尚未能提出具有可操作性的生物标记物诊断分界值。【关键词】阿尔茨海默病：轻度认知损害：痴呆：诊断标准：生物标志【缩略语】AD：阿尔茨海默病：Aβ：β淀粉样蛋白：PET：正电子断层扫描：CSF：脑脊液；FDG：18氟脱氧葡萄糖：MRI：磁共振：CIND：认知损害但无痴呆临床研究中。然而，27年之后，有关AD临床表现以前言1983年夏，美国国家神经病及语言障碍和卒及生物学的知识都大量增加，使NINCDS-ADRDA中研究所（NationalInstituteofNeurologicaland标准渐显不足，例如：①将AD视为痴呆而不是一CommunicativeDisordersandStroke,NINCDS)-个包括轻度认知损害（mildcognitiveimpairment，阿尔茨海默病及相关疾病学会（Alzheimer'sDiseaseMCI）在内的疾病连续过程：②缺乏区分其他类型痴呆特征的知识；③没有包括磁共振（magneticandRelatedDisordersAssociation，ADRD）召集相关专家讨论确立阿尔茨海默病（Alzheimer'sresonanceimaging，MRI）、正电子发射体层摄disease，AD）的临床诊断标准。该专家组讨论了影（PET）以及脑脊液检测等生物标志；④认为当时病史、临床体检、神经心理学测评以及实验记忆损害总能提示主要的认知缺损而忽视了几室检查等方面的知识，于1984年7月发表了AD临种非遗忘类的临床表现如大脑后部皮质萎缩综合床诊断标准，后来被称为“NINCDS-ADRDA标征（posteriorcorticalatrophy，PCA）日和原发性进准”。大量临床病理学研究证明，该标准能可靠行性失语综合征（logopenic-primaryprogressiveaphasia，LPPA）[4]；③缺乏有关AD的遗传学信地诊断“很可能”AD（probableAD），其敏感性达81%，特异性达70%②，被广泛用于临床试验和息；③AD痴呆诊断的年龄分界线并没有实际的临床意义；“可能的”AD（possibleAD）痴呆分类具有极大的异质性，包括了一部分现在被诊断通讯作者：田金洲Email：jztian@hotmail.com
《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 ●指南导读 ● 91 通讯作者：田金洲 Email: jztian@hotmail.com 2011年美国阿尔茨海默病最新诊断标准 解读 田金洲1 ，时晶1 ，张学凯1 ，倪敬年1 ，张伯礼2 ，王永炎3 （1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700； 2.天津中医药大学，天津 300193；3.中国中医科学院临床医学研究所，北京 100700） 【摘要】 美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会 （Alzheimer’s Association，AA）成立一个专家组对1984年版阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）痴呆的诊断标准进行修订，于2011年4月19日发表了新的诊断指南，简称为NIA-AA诊断标准。 新标准保留了1984年版很可能AD（probable AD）痴呆诊断的大体框架，吸收了过去27年临床应用经 验，其最大亮点是将AD视为一个包括轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）在内的连续的 疾病过程，并将生物标志纳入到AD痴呆的诊断标准中，以便在研究中应用。AD痴呆的核心临床诊断 标准将会继续成为临床实践中AD诊断的基石，而生物标志证据将会增加AD痴呆病理生理学诊断的特 异性。新标准具有良好的适应性，不仅可以被无法进行神经心理学测评和先进的影像学检查以及脑脊 液测量的普通医务工作者所使用，也可以被参与研究或临床试验、可以进行以上检查的专科研究者所 使用。但囿于现阶段缺乏足够的生物标准化研究，此标准尚未能提出具有可操作性的生物标记物诊断 分界值。 【关键词】 阿尔茨海默病；轻度认知损害；痴呆；诊断标准；生物标志 【缩略语】 AD：阿尔茨海默病；Aβ：β淀粉样蛋白；PET：正电子断层扫描；CSF：脑脊液； FDG：18氟脱氧葡萄糖；MRI：磁共振；CIND：认知损害但无痴呆 前言 1983年夏，美国国家神经病及语言障碍和卒 中研究所（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke，NINCDS）- 阿尔茨海默病及相关疾病学会（Al z h e ime r 's Disease and Related Disorders Association，ADRD）召集 相关专家讨论确立阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的临床诊断标准。该专家组讨论了 当时病史、临床体检、神经心理学测评以及实验 室检查等方面的知识，于1984年7月发表了AD临 床诊断标准，后来被称为“NINCDS-ADRDA标 准”[1] 。大量临床病理学研究证明，该标准能可靠 地诊断“很可能”AD（probable AD），其敏感性 达81%，特异性达70%[2] ，被广泛用于临床试验和 临床研究中。然而，27年之后，有关AD临床表现以 及生物学的知识都大量增加，使NINCDS-ADRDA 标准渐显不足，例如：①将AD视为痴呆而不是一 个包括轻度认知损害（mild cognitive impairment， MCI）在内的疾病连续过程；②缺乏区分其他类 型痴呆特征的知识；③没有包括磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射体层摄 影（PET）以及脑脊液检测等生物标志；④认为 记忆损害总能提示主要的认知缺损而忽视了几 种非遗忘类的临床表现如大脑后部皮质萎缩综合 征（posterior cortical atrophy，PCA）[3] 和原发性进 行性失语综合征（logopenic-primary progressive aphasia，LPPA）[4] ；⑤缺乏有关AD的遗传学信 息；⑥AD痴呆诊断的年龄分界线并没有实际的临 床意义；⑦“可能的”AD（possible AD）痴呆分 类具有极大的异质性，包括了一部分现在被诊断
92·指南导读·《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期为MCI的患者。有症状阶段，不仅强调了MCI与AD痴呆之间的紧为此，美国国家衰老研究所（NationalInstituteof密联系，而且更有助手AD的药物开发研究，因Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimers为如果仅在晚期痴呆患者中进行新药试验并无太Association，AA）于2009年召开了一系列的咨询大意义。新标准的另一个特点是将生物标志纳入会议，制定了一个修订AD临床诊断和研究诊断到AD痴呆的诊断标准中，并对如何使用生物标标准的流程，并组成了三个工作组，分别制定痴记物以增加MCI和AD临床诊断的可靠性进行了说明。首先，生物标记物与AD病理诊断标准的关呆阶段（dementiaphase）、痴呆前有症状阶段（symptomatic，pre-dementiaphase）和临床前无联非常重要。证据提示老年斑内的β淀粉样蛋白症状阶段（asymptomatic，preclinicalphase）的诊（Aβ）的形成与神经元纤维缠结内tau的沉积两断标准。三个工作组于2010年7月在美国夏威夷召者同时与神经元损伤相关。其次，AD任何生物标开的AD国际会议上公布了诊断标准草案，然后根记物的特异性都要在诊断框架中得到体现。证据据反馈意见对诊断标准草案做进一步修改，于表明，尽管Aβ沉积与tau/磷酸化tau（p-tau）的升2011年4月19日在Alzheimer&Dementia杂志在线发高都是AD的标志，但这些变化也可见于其他神经表了该标准的最终版本，同时还发表了说明性摘疾病，而Aβ的升高似乎要比tau的改变更加特异。根据所测量的生物学特性，可以把现在广为研究要、AD所致MCI的核心临床诊断标准和临床前AD的定义[5-7]。的AD生物标记物分为两大类：第一类，脑内Aβ新标准（或称为NIA-AA标准）与1984年发沉积相关的生物标记物，如脑脊液中Aβ42水平下布的旧标准的最大区别在于，旧标准主要将AD视降以及PET淀粉样影像阳性19-10]；第二类，下游神为痴呆，而新标准则将其视为一个包括MCI在内经元变性或受损相关的生物标记物，主要有以下的连续的疾病过程。这个AD的连续谱实际上是把三种：脑脊液的tau，包括总的tau（t-tau）和磷AD分为三个阶段（图1），即痴呆阶段、呆前酸化的tau（p-tau）：顶叶皮质氟脱氧葡萄糖有症状阶段以及无症状临床前AD阶段。因此，新（18fluorodeoxyglucose，FDG）摄取下降；结构的诊断指南包括了AD的三个标准，即AD所致痴性MRI影像上表现出的内侧题叶、基底部、外侧呆（dementiaduetoAD）标准、AD所致轻度认叶以及内侧项叶不成比例的萎缩。尽管p-tau可知损害（MCIduetoAD）标准、以及一个为研究能在诊断AD方面比其他痴呆疾病更特异，但新诊目的定义的新分类-临床前AD（preclinicalAD）断标准同等对待t-tau和p-tau。值得注意的是：这标准。在新的AD诊断指南中，MCI概念不是被弱个AD的诊断标准仍然是一个临床诊断，需要通过化了，反而被明确定义为AD连续谱中的痴呆前医生询问知情者（惠者或家庭成员）以及神经心理测验来判断是否存在或正在发生痴呆，生物标志对诊断AD有帮助但不是必需的"。衰老临床前新标准叫中的AD痴呆的核心临床诊断标准将认知功能*****继续成为临床实践中AD诊断的基石，纳入生物标1轻度认知损害志证据的AD痴呆研究用诊断标准将会增加AD痴呆病理生理学诊断的特异性。新诊断标准不仅可痴呆以被无法进行神经心理学测评和先进的影像学检查以及脑脊液测量的普通医务工作者所使用，也年一→可以用于研究或临床试验、以及被专科研究者所图1阿尔茨海默病的连续谱使用。因此，新标准考虑了临床与研究两方面的（资料来源：SperlingRA,etal.Alzheimers&Dementia,2011,7(3):280-292)适用性，具有良好的临床实用性
92 ●指南导读● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 为MCI的患者。 为此， 美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer’s Association，AA）于2009年召开了一系列的咨询 会议，制定了一个修订AD临床诊断和研究诊断 标准的流程，并组成了三个工作组，分别制定痴 呆阶段（dementia phase）、痴呆前有症状阶段 （symptomatic，pre-dementia phase）和临床前无 症状阶段（asymptomatic，preclinical phase）的诊 断标准。三个工作组于2010年7月在美国夏威夷召 开的AD国际会议上公布了诊断标准草案，然后根 据反馈意见对诊断标准草案做了进一步修改，于 2011年4月19日在Alzheimer& Dementia杂志在线发 表了该标准的最终版本，同时还发表了说明性摘 要、AD所致MCI的核心临床诊断标准和临床前AD 的定义[5-7] 。 新标准（或称为NIA-AA标准）与1984年发 布的旧标准的最大区别在于，旧标准主要将AD视 为痴呆，而新标准则将其视为一个包括MCI在内 的连续的疾病过程。这个AD的连续谱实际上是把 AD分为三个阶段（图1），即痴呆阶段、痴呆前 有症状阶段以及无症状临床前AD阶段。因此，新 的诊断指南包括了AD的三个标准，即AD所致痴 呆（dementia due to AD）标准、AD所致轻度认 知损害（MCI due to AD）标准、以及一个为研究 目的定义的新分类-临床前AD（preclinical AD） 标准。在新的AD诊断指南中，MCI概念不是被弱 化了，反而被明确定义为AD连续谱中的痴呆前 有症状阶段，不仅强调了MCI与AD痴呆之间的紧 密联系，而且更有助于AD的药物开发研究，因 为如果仅在晚期痴呆患者中进行新药试验并无太 大意义。新标准的另一个特点是将生物标志纳入 到AD痴呆的诊断标准中，并对如何使用生物标 记物以增加MCI和AD临床诊断的可靠性进行了说 明。首先，生物标记物与AD病理诊断标准的关 联非常重要。证据提示老年斑内的β淀粉样蛋白 （Aβ）的形成与神经元纤维缠结内tau的沉积两 者同时与神经元损伤相关。其次，AD任何生物标 记物的特异性都要在诊断框架中得到体现。证据 表明，尽管Aβ沉积与tau/磷酸化tau（p-tau）的升 高都是AD的标志，但这些变化也可见于其他神经 疾病，而Aβ的升高似乎要比tau的改变更加特异。 根据所测量的生物学特性，可以把现在广为研究 的AD生物标记物分为两大类[8] ：第一类，脑内Aβ 沉积相关的生物标记物，如脑脊液中Aβ42水平下 降以及PET淀粉样影像阳性[9-10] ；第二类，下游神 经元变性或受损相关的生物标记物，主要有以下 三种：脑脊液的tau，包括总的tau（t-tau）和磷 酸化的tau（p-tau）；颞顶叶皮质18 氟脱氧葡萄糖 （18fluorodeoxyglucose，FDG）摄取下降；结构 性MRI影像上表现出的内侧颞叶、基底部、外侧 颞叶以及内侧顶叶不成比例的萎缩。尽管p-tau可 能在诊断AD方面比其他痴呆疾病更特异，但新诊 断标准同等对待t-tau和p-tau。值得注意的是：这 个AD的诊断标准仍然是一个临床诊断，需要通过 医生询问知情者（患者或家庭成员）以及神经心 理测验来判断是否存在或正在发生痴呆，生物标 志对诊断AD有帮助但不是必需的[11] 。 新标准[11] 中的AD痴呆的核心临床诊断标准将 继续成为临床实践中AD诊断的基石，纳入生物标 志证据的AD痴呆研究用诊断标准将会增加AD痴 呆病理生理学诊断的特异性。新诊断标准不仅可 以被无法进行神经心理学测评和先进的影像学检 查以及脑脊液测量的普通医务工作者所使用，也 可以用于研究或临床试验、以及被专科研究者所 使用。因此，新标准考虑了临床与研究两方面的 适用性，具有良好的临床实用性。 衰老 轻度认知损害 痴呆 认知功能 年 临床前 图1 阿尔茨海默病的连续谱 （资料来源：Sperling RA, et al. Alzheimer’s &Dementia, 2011, 7(3):280-292）
·指南导读·93《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期1临床前AD诊断标准模式例如：后扣带回、楔前叶、和（或）题顶叶大量证据表明AD的病理生理过程始于痴呆皮层的低代谢]：③在容量MRI上出现的特定解剖的临床诊断之前很多年甚至数十年[12]。这一漫长区域（外侧和内侧顶叶、后扣带回以及外侧题叶的临床前阶段为疾病修饰性治疗提供了绝好的机皮层）的皮层变薄/灰质丢失和（或）海马萎缩。会。临床前AD（preclinicalAD）是AD的最早阶阶段3：淀粉样蛋白阳性十神经元退化证据段，虽然此临床前阶段的划分仍然存在很大的争十轻微认知功能下降。具有淀粉样蛋白积聚、早议，但现阶段此指南仅限于研究之用，对临床实期神经变性的生物标记物证据，以及轻微认知功践没有帮助。能下降的个体属手临床前AD的最后阶段，已接近这些研究用标准基于从临床痴呆前开始的ADMCI临床诊断标准的界限。此类人群可能具有与特征性生物事件顺序假说，认为Aβ聚集或脑淀粉自身基线相比认知下降的证据（特别是如果认知样变性病是目前AD最早的可测定的阶段之一，且储备因素也已考虑在内），但他们在标准认知测发生在其他认知症状之前。生物标志“阳性”，评中的表现有可能仍然属于“正常”范围。特别是与AD病理生理过程的其他异常生物标志证该工作组多次强调这一框架无意作为诊断标据结合，对手临床上正常老年人来说，可能意味准用于临床。未来几年，这一新的标准将得到进一步验证间。着与疾病临床阶段（clinicalphasesoftheillness，AD-C）的结局过程和AD病理生理过程靶向治疗2AD所致MCI诊断标准（treatmentstotargetingAD-P）的反应性有关联。MCI术语使用大约始于2000年，很大程度上因此，新诊断指南将会促进疾病早期诊断的研是以梅奥诊所RonPeterson的工作为基础。MCI指究，有利于更好的识别和治疗AD。的是认知能力方面的轻度进行性损害或改变，通临床前AD诊断标准是一个使用生物标记物常是记忆力但不仅限于记忆力，且症状会随时间标准进行AD临床前阶段研究的普遍框架，即界定进行性加重。过去10年的研究发现，很多MCI惠研究AD痴呆发生危险人群的可操作性研究标准草者最终发生了AD型痴呆，尽管不是全部。工作组案，主要用于：①纵向自然病史研究，确定是否使用“AD所致MCI”这一术语来表述这种症状性Aβ标记物的出现（单独或者合并其他神经元变性的痴呆前期AD。这一程度的认知损害不是正常的标记物）能够预测临床正常老年人的认知下降：衰老，因而工作组没有使用与年龄相关的记忆损②可能具有疾病修饰作用的药物临床试验，研究害（ARMI）和与年龄相关的认知下降（ARCI）生物标记物的进展和（或）临床症状的出现间。这等名称。从这一角度来说，AD所致MCI可以被认一诊断指南将临床前AD分为以下三个阶段：为是诸多病因引起的非痴呆性认知损害（cognitive阶段1：无症状的脑淀粉样变性病。此类人群impairmentthatarenotdementia，CIND）的一个亚具有Aβ积聚的生物标记物证据[包括PET淀粉样蛋型，CIND也可因头部创伤、药物滥用或者代谢性白影像阳性增多和（或）脑脊液Aβ42降低但没有疾病所引3。检测到其他提示神经变性的脑内改变或者没有细“AD所致MCI”的概念是为了强调此诊断微的认知和（或）行为症状的证据。标准最终是用来识别那些有症状但还未达到痴呆价段2：淀粉样蛋白阳性+突触功能失调和程度且潜在的病理生理是AD的患者。与AD痴呆（或）早期神经变性的证据。此类人群具有淀相似，“AD所致MCI”在现阶段不能通过实验室粉样蛋白阳性的证据，同时有一个或多个“下检查进行诊断，还需要临床医生的判断。所以游”AD病理相关神经元损伤的标记物。当前得到MCI是一个通过临床、认知以及功能性诊断标准所界定的综合征[14-15]。与国际工作组Dubois等人提最大程度证实的神经元损伤标记物包括：①升高的脑脊液tau或p-tau；②FDG-PET上AD样的低代谢出的诊断标准6相似，这些诊断标准假定可以识
《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 ●指南导读 ● 93 1 临床前AD诊断标准 大量证据表明AD的病理生理过程始于痴呆 的临床诊断之前很多年甚至数十年[12] 。这一漫长 的临床前阶段为疾病修饰性治疗提供了绝好的机 会。临床前AD（preclinical AD）是AD的最早阶 段，虽然此临床前阶段的划分仍然存在很大的争 议，但现阶段此指南仅限于研究之用，对临床实 践没有帮助。 这些研究用标准基于从临床痴呆前开始的AD 特征性生物事件顺序假说，认为Aβ聚集或脑淀粉 样变性病是目前AD最早的可测定的阶段之一，且 发生在其他认知症状之前。生物标志“阳性”， 特别是与AD病理生理过程的其他异常生物标志证 据结合，对于临床上正常老年人来说，可能意味 着与疾病临床阶段（clinical phases of the illness， AD-C）的结局过程和AD病理生理过程靶向治疗 （treatments to targeting AD-P）的反应性有关联。 因此，新诊断指南将会促进疾病早期诊断的研 究，有利于更好的识别和治疗AD。 临床前AD诊断标准是一个使用生物标记物 标准进行AD临床前阶段研究的普遍框架，即界定 研究AD痴呆发生危险人群的可操作性研究标准草 案，主要用于：①纵向自然病史研究，确定是否 Aβ标记物的出现（单独或者合并其他神经元变性 标记物）能够预测临床正常老年人的认知下降； ②可能具有疾病修饰作用的药物临床试验，研究 生物标记物的进展和（或）临床症状的出现[6] 。这 一诊断指南将临床前AD分为以下三个阶段： 阶段1：无症状的脑淀粉样变性病。此类人群 具有Aβ积聚的生物标记物证据[包括PET淀粉样蛋 白影像阳性增多和（或）脑脊液Aβ42降低]但没有 检测到其他提示神经变性的脑内改变或者没有细 微的认知和（或）行为症状的证据。 阶段2：淀粉样蛋白阳性＋突触功能失调和 （或）早期神经变性的证据。此类人群具有淀 粉样蛋白阳性的证据，同时有一个或多个“下 游”AD病理相关神经元损伤的标记物。当前得到 最大程度证实的神经元损伤标记物包括：①升高 的脑脊液tau或p-tau；②FDG-PET上AD样的低代谢 模式[例如：后扣带回、楔前叶、和（或）颞顶叶 皮层的低代谢]；③在容量MRI上出现的特定解剖 区域（外侧和内侧顶叶、后扣带回以及外侧颞叶 皮层）的皮层变薄/灰质丢失和（或）海马萎缩。 阶段3：淀粉样蛋白阳性＋神经元退化证据 ＋轻微认知功能下降。具有淀粉样蛋白积聚、早 期神经变性的生物标记物证据，以及轻微认知功 能下降的个体属于临床前AD的最后阶段，已接近 MCI临床诊断标准的界限。此类人群可能具有与 自身基线相比认知下降的证据（特别是如果认知 储备因素也已考虑在内），但他们在标准认知测 评中的表现有可能仍然属于“正常”范围。 该工作组多次强调这一框架无意作为诊断标 准用于临床。未来几年，这一新的标准将得到进 一步验证[6] 。 2 AD所致MCI诊断标准 MCI术语使用大约始于2000年，很大程度上 是以梅奥诊所Ron Peterson的工作为基础。MCI指 的是认知能力方面的轻度进行性损害或改变，通 常是记忆力但不仅限于记忆力，且症状会随时间 进行性加重。过去10年的研究发现，很多MCI患 者最终发生了AD型痴呆，尽管不是全部。工作组 使用“AD所致MCI”这一术语来表述这种症状性 的痴呆前期AD。这一程度的认知损害不是正常的 衰老，因而工作组没有使用与年龄相关的记忆损 害（ARMI）和与年龄相关的认知下降（ARCI） 等名称。从这一角度来说，AD所致MCI可以被认 为是诸多病因引起的非痴呆性认知损害（cognitive impairment that are not dementia，CIND）的一个亚 型，CIND也可因头部创伤、药物滥用或者代谢性 疾病所引[13] 。 “AD所致MCI”的概念是为了强调此诊断 标准最终是用来识别那些有症状但还未达到痴呆 程度且潜在的病理生理是AD的患者。与AD痴呆 相似，“AD所致MCI”在现阶段不能通过实验室 检查进行诊断，还需要临床医生的判断。所以， MCI是一个通过临床、认知以及功能性诊断标准 所界定的综合征[14-15] 。与国际工作组Dubois等人提 出的诊断标准[16] 相似，这些诊断标准假定可以识
94·指南导读·《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期别那些有AD病理生理过程的患者，并且AD病理生理存在认知下降的客观证据以及认知下降的程度都过程很可能是其进行性认知功能障碍的元凶17-19]。很重要。而认知测试是客观评价惠者认知损害程MCI工作组提供了两套标准：“核心临床度的最佳方法。MCI患者认知测试分数通常要比标准”适用于无法进行先进的影像学检查以及脑相同年龄和受教育程度正常人的常模平均低1～1.5个标准差。需要强调的是，这些范围只是指导原有液检测的医务工作者：②研究用诊断标准，结则，而不是分界值（cutoffscores）[7]。合了基于影像学、脑脊液检测的生物标记物的应总之，认知功能下降可以通过询问患者病史用，适用于临床研究环境，包括临床试验。对手后者还有大量的工作要做，一是对采纳生物标记而获得，最好有知情者的确认：或临床医生的观物的诊断标准进行验证，三是解决在社区环境应察所得出。理想的情况是进行连续多次测评，但用这些生物标记物面临的标准化分析问题7。在仅有单一测评的情况下，这种信息可以从病史2.1AD所致MCI的核心临床诊断标准中推测。通过测评发现患者的认知功能不在（年（1）对认知改变的担忧：这种对认知变化特龄、教育背景匹配的）正常范围内但还没有达到别是与本人先前水平比较所发现变化的担忧可能痴呆的水平。这种损害可以涉及一个或多个认知来源于惠者自己已，也可能是知情者或有经验的医功能区域。临床医生需要判定记忆功能是否有显生。而过去的标准是患者主诉并需有知情者证实。著损害，或以其他认知功能损害为主（如空间或（2）一个或多个认知区域的损害：表现出与语言功能损害）。记忆功能的损害常见于逐渐向患者的年龄及教育水平不相符的认知功能减退，AD痴呆进展的MCI患者。对于处理复杂任务的如果有重复检查的结果，应该能显示出认知功能MCI惠者通常仪有轻度的损害，而基本的日常生随时间而下降的特点。这种变化可以发生在多个活功能却正常，而且并没有达到痴呆的诊断标认知功能区域，具体包括记忆、执行功能、注准。需要注意的是，该标准对MCI的概括与之前Petersen等人的描述几乎是一致的[14-15,20]。意力、语言以及视空间功能。其中情景记忆损害2.2AD所致MCI研究用诊断标准通过生物标记（如学习和保持新信息的能力）常见手那些逐渐向AD型痴呆进展的MCI患者。物的使用，研究用诊断标准解决了以下两个基本（3）保持日常生活的独立性：MCI人群通常问题：①确立MCI的病因证据；②确定MCI患者认会在完成复杂任务时有些小的问题，而这些任务知和功能衰退向更严重的MCI或痴呆发展的可能是他们先前经常做的，如付款、做饭或买东西。性，以及这种进展在一段时间内发生的可能性。与过去完成这些活动相比，他们可能需要更长的根据生物标记物的特性和可能出现的结果，时间、效率低下，且错误较多。然而，他们通常将其分为以下几种形式能够在很少的帮助下保持自己在日常生活上的独（1）高度提示AD所致MCI可能的生物标记立性。应用这一标准是具有挑战性的，因为这需物，即：一个Aβ类标记物阳性和一个神经元损伤要知道患者在当前生命阶段的功能水平。类标记物阳性。现有证据表明这种情况下MCI是（4）没有呆：病情较轻，不存在严重影响源手AD病理生理过程的可能性最高。而且有这种社会或职业能力的证据。需要强调的是，MCI的生物标记物表达谱的MCI患者更可能在一个相对诊断需要有患者自身变化的证据。如果患者仅做短的时间内发展为AD痴呆。了一次评价，那么就需要从病史和（或）认知功（2）中度提示AD所致MCI可能的生物标记能损害超出了惠者预期水平的证据中推断这种变物，即：一个A类标记物阳性，而神经元损伤类化。当然，连续的多次评价是最佳的，但在特定标记物没有或无法进行检测，或者一个神经元损伤类标记物阳性，而Aβ类标记物没有或无法进行情况下可能并不可行。关于MCI的认知特点，新标准认为确定是否检测。属于这两类之一的患者表现出AD病理过程
94 ●指南导读● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 别那些有AD病理生理过程的患者，并且AD病理生理 过程很可能是其进行性认知功能障碍的元凶[17-19] 。 MCI工作组提供了两套标准：①“核心临床 标准”适用于无法进行先进的影像学检查以及脑 脊液检测的医务工作者；②研究用诊断标准，结 合了基于影像学、脑脊液检测的生物标记物的应 用，适用于临床研究环境，包括临床试验。对于 后者还有大量的工作要做，一是对采纳生物标记 物的诊断标准进行验证，二是解决在社区环境应 用这些生物标记物面临的标准化分析问题[7] 。 2.1 AD所致MCI的核心临床诊断标准 （1）对认知改变的担忧：这种对认知变化特 别是与本人先前水平比较所发现变化的担忧可能 来源于患者自己，也可能是知情者或有经验的医 生。而过去的标准是患者主诉并需有知情者证实。 （2）一个或多个认知区域的损害：表现出与 患者的年龄及教育水平不相符的认知功能减退， 如果有重复检查的结果，应该能显示出认知功能 随时间而下降的特点。这种变化可以发生在多个 认知功能区域，具体包括记忆、执行功能、注 意力、语言以及视空间功能。其中情景记忆损害 （如学习和保持新信息的能力）常见于那些逐渐 向AD型痴呆进展的MCI患者。 （3）保持日常生活的独立性：MCI人群通常 会在完成复杂任务时有些小的问题，而这些任务 是他们先前经常做的，如付款、做饭或买东西。 与过去完成这些活动相比，他们可能需要更长的 时间、效率低下，且错误较多。然而，他们通常 能够在很少的帮助下保持自己在日常生活上的独 立性。应用这一标准是具有挑战性的，因为这需 要知道患者在当前生命阶段的功能水平。 （4）没有痴呆：病情较轻，不存在严重影响 社会或职业能力的证据。需要强调的是，MCI的 诊断需要有患者自身变化的证据。如果患者仅做 了一次评价，那么就需要从病史和（或）认知功 能损害超出了患者预期水平的证据中推断这种变 化。当然，连续的多次评价是最佳的，但在特定 情况下可能并不可行。 关于MCI的认知特点，新标准认为确定是否 存在认知下降的客观证据以及认知下降的程度都 很重要。而认知测试是客观评价患者认知损害程 度的最佳方法。MCI患者认知测试分数通常要比 相同年龄和受教育程度正常人的常模平均低1～1.5 个标准差。需要强调的是，这些范围只是指导原 则，而不是分界值（cutoff scores）[7] 。 总之，认知功能下降可以通过询问患者病史 而获得，最好有知情者的确认；或临床医生的观 察所得出。理想的情况是进行连续多次测评，但 在仅有单一测评的情况下，这种信息可以从病史 中推测。通过测评发现患者的认知功能不在（年 龄、教育背景匹配的）正常范围内但还没有达到 痴呆的水平。这种损害可以涉及一个或多个认知 功能区域。临床医生需要判定记忆功能是否有显 著损害，或以其他认知功能损害为主（如空间或 语言功能损害）。记忆功能的损害常见于逐渐向 AD痴呆进展的MCI患者。对于处理复杂任务的 MCI患者通常仅有轻度的损害，而基本的日常生 活功能却正常，而且并没有达到痴呆的诊断标 准。需要注意的是，该标准对MCI的概括与之前 Petersen等人的描述几乎是一致的[14-15,20] 。 2.2 AD所致MCI研究用诊断标准 通过生物标记 物的使用，研究用诊断标准解决了以下两个基本 问题：①确立MCI的病因证据；②确定MCI患者认 知和功能衰退向更严重的MCI或痴呆发展的可能 性，以及这种进展在一段时间内发生的可能性。 根据生物标记物的特性和可能出现的结果， 将其分为以下几种形式： （1）高度提示AD所致MCI可能的生物标记 物，即：一个Aβ类标记物阳性和一个神经元损伤 类标记物阳性。现有证据表明这种情况下MCI是 源于AD病理生理过程的可能性最高。而且有这种 生物标记物表达谱的MCI患者更可能在一个相对 短的时间内发展为AD痴呆。 （2）中度提示AD所致MCI可能的生物标记 物，即：一个Aβ类标记物阳性，而神经元损伤类 标记物没有或无法进行检测，或者一个神经元损 伤类标记物阳性，而Aβ类标记物没有或无法进行 检测。属于这两类之一的患者表现出AD病理过程
·指南导读·95《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期的主要特征，但没有A沉积及其导致的神经元损诊断可以在没有进行生物标记物检测的情况下使伤这两种AD特征并存的证据。这类惠者比两类生用，也可以在进行过生物标记物检测，但是所有信物标记物都阳性的患者具有潜在AD病因的可能性息综合起来被认为是结果不明确的情况下使用。要低。注意：这类患者不包括两类标记物检测结（2）中等可能的AD所致MCI。如果患者符合果矛盾者。这类患者属于某一类生物标记物因技MCI的核心临床诊断标准，并且具有一个反映AB术、花费或其他原因而未进行检测的情况。沉积的阳性生物标记物、反映神经元损伤的生物（3）生物标记物信息不明确的情况，即：结标记物未测，或有一个反映神经元损伤的阳性生果模棱两可（既不是明确的阳性也不是明确的阴物标记物、而反映Aβ沉积的生物标记物未测。那性）或者生物标记物检测结果相互矛盾。这一类么患者最终结局是AD痴呆的可能性增加。也包括了没有做生物标记物检测的患者。（3）高度可能的AD所致MCI。如果患者符合（4）提示MCI不可能归因手于AD的生物标记MCI的核心临床诊断标准，并且具有AB类和神经物，即：A类生物标记物和神经元损害类标记物元损伤类两类阳性生物标记物，则该类患者符合都是阴性。明确的Aβ沉积或神经元损害证据不存此类诊断，并将会在一段时间内向AD进展。在的情况强烈提示MCI不是归因于AD。在这种情（4）不可能的AD所致MCI。A类和神经元况下，需要考虑寻找反映其他病理过程的生物标损伤类生物标记物都是阴性的惠者被认为具有潜记物，但这些生物标记物并未像那些AD标记物一在AD病理生理的可能性最低。尽管这类患者仍有样得到确定，主要包括：①显著的额叶或额题叶可能是AD，但还需要寻找MCI综合征的其他病因低代谢、低灌注或萎缩常提示额题叶痴呆：②在（以上描述归纳为表1）。SPECT影像上发现的多巴胺转运蛋白减少常见于3AD所致痴呆诊断标准路易体痴呆；③在某些快速进展的痴呆患者（从AD所致痴呆的诊断标准仍然是一个临床诊断，主要通过医生询问知情者（患者或家庭成正常进展到中重度痴呆的时间小手6个月）中发现员）以及神经心理测验来判断是否存在或正在发周期性脑电图改变、MRI弥散加权影像改变，或者脑脊液tau蛋白极高，常提示病毒病：在结生痴呆，生物标志对诊断AD有帮助但不是必需的。构性脑影像上表现出严重的脑血管病，没有任何研究中使用生物标志可以增加诊断的确定AD特征性的生物标记物阳性，提示血管性认知损性。需要注意的是：害。在以上所有情况中，其认知衰退的危险性与（1）首诊医生通常是老年病学家、全科医生最可能的潜在病理基础和可能获得的治疗相关。（GP）或内科医生，由他们做出临床鉴别，而并根据以上生物标记物检测结果的表现形式和非一定要求首诊医生是神经病学家或是精神病学家。确定性水平的不同，将AD所致MCI的诊断分为以（2）新标准具有相当的灵活性，考虑了初级下四个等级：保健医生可能没有影像学、脑脊液检查、神经心理学检查及其他临床研究机构特有的检查的情况。（1）符合核心临床诊断标准的MCI。这一表1纳入生物标记物的MCI诊断标准诊断类别AD病因生物标记物的可能等级Aβ（PET或脑脊液）神经元损伤（Tau、FDG、SMRI）符合核心临床诊断标准MCI不明确矛后/不确定/未检测矛后/不确定/未检测阳性未检测中等中等可能的AD所致MCI未检测阳性最高度可能的AD所致MCI阳性阳性最低相性阴性不可能的AD所致MCI译自[1]AD：阿尔茨海跌病；Aβ：β淀粉样蛋白；PET：正电子断层扫描；FDG：1氟脱氧葡萄糖；MRI：磁共振；MCI：轻度认知损害
《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 ●指南导读 ● 95 的主要特征，但没有Aβ沉积及其导致的神经元损 伤这两种AD特征并存的证据。这类患者比两类生 物标记物都阳性的患者具有潜在AD病因的可能性 要低。注意：这类患者不包括两类标记物检测结 果矛盾者。这类患者属于某一类生物标记物因技 术、花费或其他原因而未进行检测的情况。 （3）生物标记物信息不明确的情况，即：结 果模棱两可（既不是明确的阳性也不是明确的阴 性）或者生物标记物检测结果相互矛盾。这一类 也包括了没有做生物标记物检测的患者。 （4）提示MCI不可能归因于AD的生物标记 物，即：Aβ类生物标记物和神经元损害类标记物 都是阴性。明确的Aβ沉积或神经元损害证据不存 在的情况强烈提示MCI不是归因于AD。在这种情 况下，需要考虑寻找反映其他病理过程的生物标 记物，但这些生物标记物并未像那些AD标记物一 样得到确定，主要包括：①显著的额叶或额颞叶 低代谢、低灌注或萎缩常提示额颞叶痴呆；②在 SPECT影像上发现的多巴胺转运蛋白减少常见于 路易体痴呆；③在某些快速进展的痴呆患者（从 正常进展到中重度痴呆的时间小于6个月）中发现 周期性脑电图改变、MRI弥散加权影像改变，或 者脑脊液tau蛋白极高，常提示朊病毒病；④在结 构性脑影像上表现出严重的脑血管病，没有任何 AD特征性的生物标记物阳性，提示血管性认知损 害。在以上所有情况中，其认知衰退的危险性与 最可能的潜在病理基础和可能获得的治疗相关。 根据以上生物标记物检测结果的表现形式和 确定性水平的不同，将AD所致MCI的诊断分为以 下四个等级： （1）符合核心临床诊断标准的MCI。这一 诊断可以在没有进行生物标记物检测的情况下使 用，也可以在进行过生物标记物检测，但是所有信 息综合起来被认为是结果不明确的情况下使用。 （2）中等可能的AD所致MCI。如果患者符合 MCI的核心临床诊断标准，并且具有一个反映Aβ 沉积的阳性生物标记物、反映神经元损伤的生物 标记物未测，或有一个反映神经元损伤的阳性生 物标记物、而反映Aβ沉积的生物标记物未测。那 么患者最终结局是AD痴呆的可能性增加。 （3）高度可能的AD所致MCI。如果患者符合 MCI的核心临床诊断标准，并且具有Aβ类和神经 元损伤类两类阳性生物标记物，则该类患者符合 此类诊断，并将会在一段时间内向AD进展。 （4）不可能的AD所致MCI。Aβ类和神经元 损伤类生物标记物都是阴性的患者被认为具有潜 在AD病理生理的可能性最低。尽管这类患者仍有 可能是AD，但还需要寻找MCI综合征的其他病因 （以上描述归纳为表1）。 3 AD所致痴呆诊断标准 AD所致痴呆的诊断标准仍然是一个临床诊 断，主要通过医生询问知情者（患者或家庭成 员）以及神经心理测验来判断是否存在或正在发 生痴呆，生物标志对诊断AD有帮助但不是必需的[11] 。 研究中使用生物标志可以增加诊断的确定 性。需要注意的是： （1）首诊医生通常是老年病学家、全科医生 （GP）或内科医生，由他们做出临床鉴别，而并 非一定要求首诊医生是神经病学家或是精神病学家。 （2）新标准具有相当的灵活性，考虑了初级 保健医生可能没有影像学、脑脊液检查、神经心理 学检查及其他临床研究机构特有的检查的情况。 表1 纳入生物标记物的MCI诊断标准 诊断类别 AD病因生物标记物的可能等级 Aβ（PET或脑脊液） 神经元损伤（Tau、FDG、sMRI） 符合核心临床诊断标准MCI 不明确 矛盾/不确定/未检测 矛盾/不确定/未检测 中等可能的AD所致MCI 中等 阳性 未检测 未检测 阳性 高度可能的AD所致MCI 最高 阳性 阳性 不可能的AD所致MCI 最低 阴性 阴性 译自[7] AD：阿尔茨海默病；Aβ：β淀粉样蛋白；PET：正电子断层扫描；FDG：18氟脱氧葡萄糖；MRI：磁共振；MCI：轻度认知损害