第十九章肝胆生化 肝脏是人体内最大的腺体,重约1-1.5公斤,占体重的2.5%,人肝约含2.5×10个肝细 胞,组成50万-100万个肝小叶,水分约占肝重量的70%,肝脏的化学组成见表-1。肝脏具 有多种代谢功能,在糖、脂、蛋白质、维生素、激素等代谢中起重要作用。并且有分泌、排 泄、生物转化等多方面功能。这些功能和肝脏的组织结构及化学组成特点密切有关。 肝脏具有肝动脉和门静脉的双重血液供应,肝细胞之间又有丰富的血窦。因此,肝脏可 通过肝动脉获得充足的氧气和代谢物,又可从门静脉获得大量由消化道吸收而来的营养物, 从而保证它的代谢功能的活跃进行。肝脏还有肝静脉和胆道系统两条输出通道。这些结构为 肝脏与人体其他部分之间的物质交换和分泌排泄等提供了良好的条件。 肝细胞有丰富的线粒体,为活跃的代谢活动提供足够的能量。肝细胞还有丰富的内质 网、高尔基体和大量的核糖体,是肝脏合成血浆蛋白质及肝内参与物质代谢有关酶类的场 所。此外肝细胞中还含有各种活性较高和完备的酶体系,所以在全身物质代谢及生物转化中 起着特别重要的作用 第一节肝脏在代谢中的作用 、肝脏在能量代谢中的作用 肝脏为全身提供和调节供能物质:(1)自肠道吸收来的大多数供能物质是通过门静脉进入 肝脏的,如葡萄糖、氨基酸等。这样,肝脏起着调节血中这些代谢物水平的作用。(2)肠道吸 收的脂肪虽然主要通过淋巴系统进入血液,但脂肪消化吸收过程必须有肝脏分泌的胆汁酸盐 参与。(③3)肝脏通过糖原合成、糖原分解和糖异生三个过程,调节血糖浓度恒定。(4)肝脏在调 节脂类供能过程中起重要作用。当供能物质充足时,肝脏将糖转变为脂肪并以极低密度脂蛋 白的形式分泌入血液,成为脂肪组织中合成甘油三酯的重要的脂肪酸来源。而当空腹或饥饿 状态时,肝脏又将脂肪组织动员出来的大量脂肪酸变为酮体,以供体内其他组织利用。肝脏 自身所需能量多半利用氨基酸降解生成的酮酸,而利用葡萄糖作为肝脏自身能源的量却不 多。事实上,肝脏所进行的糖酵解过程,主要在于形成生物合成所需的基本原料,如磷酸二 羟丙酮可用于甘油三酯的合成等。此外肝脏因缺乏利用酮体的酶,故也不能以酮体为能源, 因此肝脏的能量代谢有着与肌肉、脑等组织所不同的特点 肝脏在糖代谢中的作用 肝脏对全身糖代谢的影响中最突出的作用是为维持血糖浓度的恒定提供物质基础。进食
1 第十九章 肝胆生化 肝脏是人体内最大的腺体,重约 1-1.5 公斤，占体重的 2.5%，人肝约含 2.5×1011 个肝细 胞，组成 50 万-100 万个肝小叶，水分约占肝重量的 70%，肝脏的化学组成见表-1。肝脏具 有多种代谢功能，在糖、脂、蛋白质、维生素、激素等代谢中起重要作用。并且有分泌、排 泄、生物转化等多方面功能。这些功能和肝脏的组织结构及化学组成特点密切有关。 肝脏具有肝动脉和门静脉的双重血液供应，肝细胞之间又有丰富的血窦。因此，肝脏可 通过肝动脉获得充足的氧气和代谢物，又可从门静脉获得大量由消化道吸收而来的营养物， 从而保证它的代谢功能的活跃进行。肝脏还有肝静脉和胆道系统两条输出通道。这些结构为 肝脏与人体其他部分之间的物质交换和分泌排泄等提供了良好的条件。 肝细胞有丰富的线粒体，为活跃的代谢活动提供足够的能量。肝细胞还有丰富的内质 网、高尔基体和大量的核糖体，是肝脏合成血浆蛋白质及肝内参与物质代谢有关酶类的场 所。此外肝细胞中还含有各种活性较高和完备的酶体系，所以在全身物质代谢及生物转化中 起着特别重要的作用。 第一节 肝脏在代谢中的作用 一、肝脏在能量代谢中的作用 肝脏为全身提供和调节供能物质：⑴自肠道吸收来的大多数供能物质是通过门静脉进入 肝脏的，如葡萄糖、氨基酸等。这样，肝脏起着调节血中这些代谢物水平的作用。⑵肠道吸 收的脂肪虽然主要通过淋巴系统进入血液，但脂肪消化吸收过程必须有肝脏分泌的胆汁酸盐 参与。⑶肝脏通过糖原合成、糖原分解和糖异生三个过程，调节血糖浓度恒定。⑷肝脏在调 节脂类供能过程中起重要作用。当供能物质充足时，肝脏将糖转变为脂肪并以极低密度脂蛋 白的形式分泌入血液，成为脂肪组织中合成甘油三酯的重要的脂肪酸来源。而当空腹或饥饿 状态时，肝脏又将脂肪组织动员出来的大量脂肪酸变为酮体，以供体内其他组织利用。肝脏 自身所需能量多半利用氨基酸降解生成的酮酸，而利用葡萄糖作为肝脏自身能源的量却不 多。事实上，肝脏所进行的糖酵解过程，主要在于形成生物合成所需的基本原料，如磷酸二 羟丙酮可用于甘油三酯的合成等。此外肝脏因缺乏利用酮体的酶，故也不能以酮体为能源， 因此肝脏的能量代谢有着与肌肉、脑等组织所不同的特点。 二、肝脏在糖代谢中的作用 肝脏对全身糖代谢的影响中最突出的作用是为维持血糖浓度的恒定提供物质基础。进食
以后,自肠道吸收进入肝门静脉的血液中的葡萄糖浓度升高,当门静脉血液进入肝脏后,肝 细胞迅速摄取葡萄糖,并将其合成的肝糖原储存起来,而在空腹时,循环血糖浓度下降,肝 糖原迅速分解为6-磷酸葡萄糖,并在葡萄糖-δ-磷酸酶催化下,生成葡萄糖补充血糖。葡萄 糖-6-磷酸酶是糖原分解为葡萄糖所必需的酶,肝中含量丰富,小肠及肾中也有,但脂肪及 肌肉组织中不存在。因此尽管肌肉组织中含有丰富的糖原,但其糖原分解后不能生成葡萄 糖,故没有直接调节血糖浓度的作用。当然,肝糖原的储存量也是有限的,约为肝重的5% 6%,不到100克。故当大量的葡萄糖进入肝脏后,一部分可转化脂肪,并以极低密度脂蛋白 的形式自肝脏运出:另一方面,当长期没有糖类摄入时,例如在饥饿10多个小时之后,储 存的肝糖原绝大部分已被消耗掉,调节血糖的能力随之减弱。肝脏(及肾脏)还含有一些 酶,能催化某些非糖物质如生糖氨基酸、乳酸及甘油等转变成糖原或葡萄糖,即糖的异生。 非糖物质转变为糖的过程也在调节血糖中起作用,在剧烈运动及饥饿时尤为显著。当肝功能 受到严重损害时,肝糖原的合成与分解及糖的异生作用降低,维持血糖浓度恒定的能力下 降,在饥饿时易发生低血糖。 三、肝脏在脂代谢中的作用 肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成和运输中起着重要的作用。()肝脏将胆固醇转化 为胆汁酸及生成和分泌胆汁,胆汁中的胆汁酸盐有促进脂类消化吸收的作用。当肝脏受损 时,分泌胆汁能力下降,可影响脂类的消化吸收,临床上可出现“脂肪泻”的症状。(2)肝脏 是体内合成甘油三酯、胆固醇及其酯和磷脂的主要器官,并进一步合成高密度脂蛋白和极低 密度脂蛋白,以此类形式将肝内合成的脂类运到肝外组织利用,极低密度脂蛋白的合成减 少,可使甘油三脂在肝细胞中堆积,引起脂肪肝。卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)由肝 细胞合成,此酶可催化胆固醇转化为胆固醇酯。所以在肝功能障碍时,往往有血浆胆固醇酯 /胆固醇比值下降及脂蛋白电泳谱的异常。(3)肝脏中甘油三酯和脂肪酸的分解代谢旺盛,并 具有生成酮体的特有酶系,是体内酮体生成的重要器官,酮体通过血液运往肝外组织,如 脑、心肌、骨骼肌等进一步氧化供能。肝脏合成磷脂非常活跃,特别是卵磷脂。如果磷脂合 成发生障碍,就会造成脂肪运输障碍而导致肝中脂肪沉积。此外长期饮酒者及由于其他原因 使肝脏脂肪代谢功能发生障碍导致脂类物质的动态平衡失调,脂肪在肝组织内储存量在5%以 上,或在组织学上有50%以上肝细胞脂肪化时,即称为脂肪肝。如果肝内脂肪储存量在5% 10%之间称之为轻度脂肪肝,10%-25%为中度脂肪肝,大于25%则称为重度脂肪肝。脂肪肝是 一常见的临床现象,但不是一独立的疾病,有的脂肪肝可出现肝纤维化病变。由于肝脏合成 卵磷脂需要胆碱或甲硫氨酸等活性甲基供体,故食物胆碱或甲硫氨酸可防止脂眆肝。(4)肝脏 是体内利用甘油的主要器官
2 以后，自肠道吸收进入肝门静脉的血液中的葡萄糖浓度升高，当门静脉血液进入肝脏后，肝 细胞迅速摄取葡萄糖，并将其合成的肝糖原储存起来，而在空腹时，循环血糖浓度下降，肝 糖原迅速分解为 6-磷酸葡萄糖，并在葡萄糖-6-磷酸酶催化下，生成葡萄糖补充血糖。葡萄 糖-6-磷酸酶是糖原分解为葡萄糖所必需的酶，肝中含量丰富，小肠及肾中也有，但脂肪及 肌肉组织中不存在。因此尽管肌肉组织中含有丰富的糖原，但其糖原分解后不能生成葡萄 糖，故没有直接调节血糖浓度的作用。当然，肝糖原的储存量也是有限的，约为肝重的 5%- 6%，不到 100 克。故当大量的葡萄糖进入肝脏后，一部分可转化脂肪，并以极低密度脂蛋白 的形式自肝脏运出；另一方面，当长期没有糖类摄入时，例如在饥饿 10 多个小时之后，储 存的肝糖原绝大部分已被消耗掉，调节血糖的能力随之减弱。肝脏（及肾脏）还含有一些 酶，能催化某些非糖物质如生糖氨基酸、乳酸及甘油等转变成糖原或葡萄糖，即糖的异生。 非糖物质转变为糖的过程也在调节血糖中起作用，在剧烈运动及饥饿时尤为显著。当肝功能 受到严重损害时，肝糖原的合成与分解及糖的异生作用降低，维持血糖浓度恒定的能力下 降，在饥饿时易发生低血糖。 三、肝脏在脂代谢中的作用 肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成和运输中起着重要的作用。⑴肝脏将胆固醇转化 为胆汁酸及生成和分泌胆汁，胆汁中的胆汁酸盐有促进脂类消化吸收的作用。当肝脏受损 时，分泌胆汁能力下降，可影响脂类的消化吸收，临床上可出现“脂肪泻”的症状。⑵肝脏 是体内合成甘油三酯、胆固醇及其酯和磷脂的主要器官，并进一步合成高密度脂蛋白和极低 密度脂蛋白，以此类形式将肝内合成的脂类运到肝外组织利用，极低密度脂蛋白的合成减 少，可使甘油三脂在肝细胞中堆积，引起脂肪肝。卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（LCAT）由肝 细胞合成，此酶可催化胆固醇转化为胆固醇酯。所以在肝功能障碍时，往往有血浆胆固醇酯 /胆固醇比值下降及脂蛋白电泳谱的异常。⑶肝脏中甘油三酯和脂肪酸的分解代谢旺盛，并 具有生成酮体的特有酶系，是体内酮体生成的重要器官，酮体通过血液运往肝外组织，如 脑、心肌、骨骼肌等进一步氧化供能。肝脏合成磷脂非常活跃，特别是卵磷脂。如果磷脂合 成发生障碍，就会造成脂肪运输障碍而导致肝中脂肪沉积。此外长期饮酒者及由于其他原因 使肝脏脂肪代谢功能发生障碍导致脂类物质的动态平衡失调，脂肪在肝组织内储存量在 5%以 上，或在组织学上有 50%以上肝细胞脂肪化时，即称为脂肪肝。如果肝内脂肪储存量在 5%- 10%之间称之为轻度脂肪肝，10%-25%为中度脂肪肝，大于 25%则称为重度脂肪肝。脂肪肝是 一常见的临床现象，但不是一独立的疾病，有的脂肪肝可出现肝纤维化病变。由于肝脏合成 卵磷脂需要胆碱或甲硫氨酸等活性甲基供体，故食物胆碱或甲硫氨酸可防止脂肪肝。⑷肝脏 是体内利用甘油的主要器官
四、肝脏在蛋白质代谢中的作用 肝脏是体内氨基酸代谢的主要器官,肝脏中的氨基酸占氨基酸代谢库的10%,由于肝体 积小,故其游离氨基酸的浓度很高,氨基酸的代谢也很旺盛主要体现在以下几个方面:(1)肝 脏不仅利用氨基酸合成肝细胞自身的结构蛋白,而且还合成大部分血浆蛋白质,其中合成量 最多的是白蛋白,每日合成量约12g,几乎占肝脏合成蛋白质总量的1/4。白蛋白在血浆中 含量高且分子量小,故它在维持血浆胶体渗透压中起着重要作用。肝功能减退时,其白蛋白 合成能力下降,而球蛋白含量相对增加,可导致血浆中白蛋白与球蛋白含量的比值下降,甚 至倒置,当血浆白蛋白含量低于3克/dl,约有半数病人出现水肿或腹水。临床上常常测定 血浆蛋白质的比值和含量的变化,作为肝功能正常与否的判断指标之一。胚胎肝细胞还可合 成一种与血浆白蛋白分子量相似的甲胎蛋白( a-fetoprotein,a-FP),胎儿出生后其合成受到阻 遏,因而正常人血浆中几乎没有这种蛋白质,原发性肝癌患者,癌细胞中编码甲胎蛋白的基 因去阻遏,此时血浆中可检测出这种蛋白质,故甲胎蛋白的检测对原发性肝癌的诊断有一定 的意义。此外,肝功能严重障碍时,血浆中许多凝血因子含量降低,常导致血液凝固功能障 碍。同时肝脏也是清除血浆蛋白质的重要器官(清蛋白除外),很多激活的凝血因子和纤溶 酶原激活物等也由肝细胞清除,说明肝脏在凝血和抗凝血过程中发挥重要作用,肝功能严重 障碍可诱发弥漫性血管内凝血。此外肝脏还合成多种运载蛋白,如运铁蛋白,铜兰蛋白等 当这些蛋白质合成障碍时,也可产生相应的病理变化。(2)肝内有关氨基酸代谢的酶类十分丰 富,所以氨基酸的转氨基、脱氨基、脱羧基等及个别氨基酸特异的代谢过程也在肝内旺盛地 进行。除亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸这三种支链氨基酸主要是在肝外组织分解外,其余氨基 酸尤其是酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸主要是在肝内分解。因此血中芳香族氨 基酸与支链氨基酸保持一定的比例,约为1:3,肝功能严重障碍时,肝细胞内转氨酶含量 高,特别是丙氨酸转氨酶(ALT)活性较其他组织高,故当肝细胞受损时,ALT释放入血,血 清中ALT活性升高,可作为诊断肝炎的主要指标之一。(3通过鸟氨酸循环合成尿素,以解除 氨毒是肝脏的特异功能。这是因为肝脏具有将有毒的氨转变为无毒的尿素的一系列酶,合成 的尿素随尿排出体外,肝功能严重受损如急性黄色肝萎缩时,尿素合成能力下降,可使血氨 浓度升高,导致肝性脑病的发生,临床出现肝昏迷。另外,肝脏也是胺类物质解毒的重要器 官。胺类主要来自肠道细菌对氨基酸(特别是芳香族氨基酸)的脱羧基作用,如酪氨酸脱羧 产生酪胺等,它们的结构类似于茶酚胺类神经递质,故又称假性神经递质,它们可以取代或 干扰大脑正常神经递质的作用。但正常人肝脏具有抑制或处理假性神经递质的作用,当肝功 能严重减退时,假性神经递质含量升高,这可能是肝性脑病产生的另一机制,见图19-1。(4) 肝脏利用若干氨基酸合成各种含氮化合物如嘌呤衍生物、嘧啶衍生物、肌酸、乙醇胺、胆碱
3 四、肝脏在蛋白质代谢中的作用 肝脏是体内氨基酸代谢的主要器官，肝脏中的氨基酸占氨基酸代谢库的 10%，由于肝体 积小，故其游离氨基酸的浓度很高，氨基酸的代谢也很旺盛主要体现在以下几个方面：⑴肝 脏不仅利用氨基酸合成肝细胞自身的结构蛋白，而且还合成大部分血浆蛋白质,其中合成量 最多的是白蛋白，每日合成量约 12g，几乎占肝脏合成蛋白质总量的 1/4。白蛋白在血浆中 含量高且分子量小，故它在维持血浆胶体渗透压中起着重要作用。肝功能减退时，其白蛋白 合成能力下降，而球蛋白含量相对增加，可导致血浆中白蛋白与球蛋白含量的比值下降，甚 至倒置，当血浆白蛋白含量低于 3 克/dl ,约有半数病人出现水肿或腹水。临床上常常测定 血浆蛋白质的比值和含量的变化，作为肝功能正常与否的判断指标之一。胚胎肝细胞还可合 成一种与血浆白蛋白分子量相似的甲胎蛋白（α-fetoprotein, α-FP）,胎儿出生后其合成受到阻 遏，因而正常人血浆中几乎没有这种蛋白质，原发性肝癌患者，癌细胞中编码甲胎蛋白的基 因去阻遏，此时血浆中可检测出这种蛋白质，故甲胎蛋白的检测对原发性肝癌的诊断有一定 的意义。此外，肝功能严重障碍时，血浆中许多凝血因子含量降低，常导致血液凝固功能障 碍。同时肝脏也是清除血浆蛋白质的重要器官（清蛋白除外），很多激活的凝血因子和纤溶 酶原激活物等也由肝细胞清除，说明肝脏在凝血和抗凝血过程中发挥重要作用，肝功能严重 障碍可诱发弥漫性血管内凝血。此外肝脏还合成多种运载蛋白，如运铁蛋白，铜兰蛋白等， 当这些蛋白质合成障碍时，也可产生相应的病理变化。⑵肝内有关氨基酸代谢的酶类十分丰 富，所以氨基酸的转氨基、脱氨基、脱羧基等及个别氨基酸特异的代谢过程也在肝内旺盛地 进行。除亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸这三种支链氨基酸主要是在肝外组织分解外，其余氨基 酸尤其是酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸主要是在肝内分解。因此血中芳香族氨 基酸与支链氨基酸保持一定的比例，约为 1：3，肝功能严重障碍时，肝细胞内转氨酶含量 高，特别是丙氨酸转氨酶（ALT）活性较其他组织高，故当肝细胞受损时，ALT 释放入血，血 清中 ALT 活性升高，可作为诊断肝炎的主要指标之一。⑶通过鸟氨酸循环合成尿素，以解除 氨毒是肝脏的特异功能。这是因为肝脏具有将有毒的氨转变为无毒的尿素的一系列酶，合成 的尿素随尿排出体外，肝功能严重受损如急性黄色肝萎缩时，尿素合成能力下降，可使血氨 浓度升高，导致肝性脑病的发生，临床出现肝昏迷。另外，肝脏也是胺类物质解毒的重要器 官。胺类主要来自肠道细菌对氨基酸（特别是芳香族氨基酸）的脱羧基作用，如酪氨酸脱羧 产生酪胺等，它们的结构类似于茶酚胺类神经递质，故又称假性神经递质，它们可以取代或 干扰大脑正常神经递质的作用。但正常人肝脏具有抑制或处理假性神经递质的作用，当肝功 能严重减退时，假性神经递质含量升高，这可能是肝性脑病产生的另一机制，见图 19-1。⑷ 肝脏利用若干氨基酸合成各种含氮化合物如嘌呤衍生物、嘧啶衍生物、肌酸、乙醇胺、胆碱
五、肝脏在维生素代谢中的作用 肝脏是多种维生素吸收、储存、转化的场所。(1)肝脏所分泌的胆汁酸可促进脂溶性维生 素A、维生素D、维生素E、维生素K的吸收。并且肝脏也是这些脂溶性维生素和维生素B 的储存场所。因此肝胆系统疾病常伴有维生素代谢障碍。(2)多种维生素在肝内参与辅酶的合 成。如维生素B转化成硫胺素焦磷酸酯(TPP):维生素B转化成磷酸吡哆醛;维生素P转 变为辅酶Ⅰ(NAD)和辅酶II(NADP);泛酸转变为辅酶A等。(3)使维生素A原(β-胡箩 卜素)转化成维生素A;使维生素D3羟化为25-OH-D3,有利于活性维生素D3的生成 六、肝脏在激素代谢中的作用 许多激素在其发挥调节作用之后,主要在肝脏内被分解转化,从而降低或失去活性,这 称之为激素的灭活作用( inactivation of hormone)。激素灭活过程是体内调节激素作用 时间长短和强度的重要方式之一。肝脏是体内类固醇激素、蛋白质激素、儿茶酚胺类激素灭 活的主要场所。蛋白质类激素如胰岛素主要受肝内酶催化而使胰岛素分子中的二硫链断裂生 成A链与B链,再进一步水解A链与B链。类固醇激素和儿茶酚胺类激素的降解见第十六 章。肝功能障碍,激素灭活作用受影响,临床上可岀现男性乳房发育、皮肤蜘蛛痣、肝掌、 面部色素沉着等现象,而胰岛素的灭活减少,还可造成低血糖 六、肝在水盐代谢中的作用 肝内钠、钾代谢与肝糖原的合成与分解密切相关。肝糖原合成时需要钾离子参与,此时 钾离子由血液进入细胞,肝细胞钾含量増高。反之,肝糖原分解时,肝细胞钾含量减少,钠 离子进入细胞。由于肝糖原合成时需钾离子参与,所以对糖尿病患者给以胰岛素治疗时,需 同时补充钾盐。肝还具有摄取、储存金属离子的作用,在周围组织需要时可释出其储存的金 属离子。此外,肝中的谷胱甘肽与金属硫蛋白( metallothionein)在储存Zn、Cu、Fe等以及 在凋节金属微量元素的代谢中起重要作用。 第二节肝脏的生物转化作用 一、概述 机体将一些内源性或外源性非营养性物质进行化学转变、增加其极性(水溶性),使 其易随胆汁或尿液排泄,这种体内转化过程称为生物转化( biotransformation)。肝脏是 生物转化作用的主要器官,在肝细胞的微粒体、胞浆、线粒体等部位都存在着有关生物转化 的酶类。其他组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也有一定的生物转化功能,但以肝脏为
4 等。 五、肝脏在维生素代谢中的作用 肝脏是多种维生素吸收、储存、转化的场所。⑴肝脏所分泌的胆汁酸可促进脂溶性维生 素 A、维生素 D、维生素 E、维生素 K 的吸收。并且肝脏也是这些脂溶性维生素和维生素 B12 的储存场所。因此肝胆系统疾病常伴有维生素代谢障碍。⑵多种维生素在肝内参与辅酶的合 成。如维生素 B1 转化成硫胺素焦磷酸酯（TPP）；维生素 B6 转化成磷酸吡哆醛；维生素 PP 转 变为辅酶 I（NAD+）和辅酶 II（NADP+）；泛酸转变为辅酶 A 等。⑶使维生素 A 原（β-胡箩 卜素）转化成维生素 A；使维生素 D3 羟化为 25-OH-D3，有利于活性维生素 D3 的生成。 六、肝脏在激素代谢中的作用 许多激素在其发挥调节作用之后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去活性，这 称之为激素的灭活作用（inactivation of hormone）。激素灭活过程是体内调节激素作用 时间长短和强度的重要方式之一。肝脏是体内类固醇激素、蛋白质激素、儿茶酚胺类激素灭 活的主要场所。蛋白质类激素如胰岛素主要受肝内酶催化而使胰岛素分子中的二硫链断裂生 成 A 链与 B 链，再进一步水解 A 链与 B 链。类固醇激素和儿茶酚胺类激素的降解见第十六 章。肝功能障碍，激素灭活作用受影响，临床上可出现男性乳房发育、皮肤蜘蛛痣、肝掌、 面部色素沉着等现象，而胰岛素的灭活减少，还可造成低血糖。 六、肝在水盐代谢中的作用 肝内钠、钾代谢与肝糖原的合成与分解密切相关。肝糖原合成时需要钾离子参与，此时 钾离子由血液进入细胞，肝细胞钾含量增高。反之，肝糖原分解时，肝细胞钾含量减少，钠 离子进入细胞。由于肝糖原合成时需钾离子参与，所以对糖尿病患者给以胰岛素治疗时，需 同时补充钾盐。肝还具有摄取、储存金属离子的作用，在周围组织需要时可释出其储存的金 属离子。此外，肝中的谷胱甘肽与金属硫蛋白（metallothionein）在储存 Zn、Cu、Fe 等以及 在凋节金属微量元素的代谢中起重要作用。 第二节 肝脏的生物转化作用 一、概述 机体将一些内源性或外源性非营养性物质进行化学转变、增加其极性（水溶性），使 其易随胆汁或尿液排泄，这种体内转化过程称为生物转化（biotransformation）。肝脏是 生物转化作用的主要器官，在肝细胞的微粒体、胞浆、线粒体等部位都存在着有关生物转化 的酶类。其他组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也有一定的生物转化功能，但以肝脏为
最重要,其生物转化功能最强。进行生物转化的物质是体内的非营养性物质,它们即不能作 为构成组织细胞的原料,又不能供应能量,其中许多物质对机体有一定的生物活性或毒性作 用。根据其来源不同可分为两大类:()内源性物质:如代谢中所产生的各种生物活性物质如 激素、神经递质及胺类等,有些则是有毒的代谢产物如氨、胆红素等。(2)外源性物质:如药 物、毒物、食物防腐剂、色素及其他化学物质等 二、生物转化的反应类型 氧化、还原、水解等反应直接改变物质的基团或使之分解,被称为生物转化的第一相反 应。有的物质经过第一相反应即可充分代谢或迅速排出体外,但有许多物质即使经过第一相 反应后,极性的改变仍不大,必须与某些极性更强的物质(如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸 等)结合,增加了溶解度,或者甲基化、乙酰化等改变了反应性,才最终排出。肝内的这种 结合反应被称为生物转化的第二相反应。 现举数例说明上述生物转化的具体过程 例一,乙酰胆碱是正常生理活动所需的神经递质,因此正常人体内要不断合成和降 解,其降解就是在胆碱酯酶作用下加水分解的转化过程,反应式: 反应生成的乙酸和胆碱可被机体进一步利用,无需进行第二相转化反应。 例二,解热镇痛药非那西汀是一种中性脂溶性化合物,它在人体内的生物转化需要连 续地进行一相和二相反应。首先在肝微粒体酶系作用下氧化脱乙基生成乙酰氨基苯酚(即扑 热息痛),在后者的苯环上出现了一个羟基,增加了极性,但仅是p为10的弱酸,pH7.4 的血浆中仅0.25%呈解离状态,不易排出。所以,乙酰氨基苯酚需再与极性很强的葡萄糖醛 酸结合,生成乙酰氨基苯β-葡萄糖醛酸苷,其羧基的p为3.5,在血液中有99%以上解离 成离子状态,又具有多个羟基,所以水溶性大,易随尿排出。其反应式 例三,皮质醇是肾上腺皮质生成的类固醇激素,属生理活性物质。它不断地进行合成与 降解,降解的过程就是生物转化的过程,转化过程连续的还原反应和结合反应。皮质醇先在 还原酶催化下,由 NADPH+H供氢,先后生成二氢皮质醇和四氢皮质醇,生成的四氢皮质醇虽 然原有的生物活性基本丧失,极性有所增强,但还不易排泄,因此需再与葡萄糖醛酸(以 UDPGa形式参与反应〕结合生成四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯,后者呈水溶性,是皮质醇通过肾 脏排泄的主要降解产物。其反应简要过程: 例四,乙醇是一种人们日常广为饮用的饮料和调味品,人类摄入的乙醇30%由胃,70%经 肠上段迅速被吸收,80%-90%在肝脏进行代谢,这是由于肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶
5 最重要，其生物转化功能最强。进行生物转化的物质是体内的非营养性物质，它们即不能作 为构成组织细胞的原料，又不能供应能量，其中许多物质对机体有一定的生物活性或毒性作 用。根据其来源不同可分为两大类：⑴内源性物质：如代谢中所产生的各种生物活性物质如 激素、神经递质及胺类等，有些则是有毒的代谢产物如氨、胆红素等。⑵外源性物质：如药 物、毒物、食物防腐剂、色素及其他化学物质等。 二、生物转化的反应类型 氧化、还原、水解等反应直接改变物质的基团或使之分解，被称为生物转化的第一相反 应。有的物质经过第一相反应即可充分代谢或迅速排出体外，但有许多物质即使经过第一相 反应后，极性的改变仍不大，必须与某些极性更强的物质（如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸 等）结合，增加了溶解度，或者甲基化、乙酰化等改变了反应性，才最终排出。肝内的这种 结合反应被称为生物转化的第二相反应。 现举数例说明上述生物转化的具体过程： 例一，乙酰胆碱是正常生理活动所需的神经递质，因此正常人体内要不断合成和降 解，其降解就是在胆碱酯酶作用下加水分解的转化过程，反应式： 反应生成的乙酸和胆碱可被机体进一步利用，无需进行第二相转化反应。 例二，解热镇痛药非那西汀是一种中性脂溶性化合物，它在人体内的生物转化需要连 续地进行一相和二相反应。首先在肝微粒体酶系作用下氧化脱乙基生成乙酰氨基苯酚（即扑 热息痛），在后者的苯环上出现了一个羟基，增加了极性，但仅是 pKa 为 10 的弱酸，pH7.4 的血浆中仅 0.25%呈解离状态，不易排出。所以，乙酰氨基苯酚需再与极性很强的葡萄糖醛 酸结合，生成乙酰氨基苯β-葡萄糖醛酸苷，其羧基的 pKa 为 3.5，在血液中有 99%以上解离 成离子状态，又具有多个羟基，所以水溶性大，易随尿排出。其反应式： 例三，皮质醇是肾上腺皮质生成的类固醇激素，属生理活性物质。它不断地进行合成与 降解，降解的过程就是生物转化的过程，转化过程连续的还原反应和结合反应。皮质醇先在 还原酶催化下，由 NADPH+H+供氢，先后生成二氢皮质醇和四氢皮质醇，生成的四氢皮质醇虽 然原有的生物活性基本丧失，极性有所增强，但还不易排泄，因此需再与葡萄糖醛酸（以 UDPGa 形式参与反应）结合生成四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯，后者呈水溶性，是皮质醇通过肾 脏排泄的主要降解产物。其反应简要过程： 例四，乙醇是一种人们日常广为饮用的饮料和调味品，人类摄入的乙醇 30%由胃，70%经 肠上段迅速被吸收，80%-90%在肝脏进行代谢，这是由于肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶