V、Ⅷ、IMwK为辅因子外,其余均以酶原形式存在,凝血时需相继激活后才能发挥作用(在其编号 的右下角加a。为活性形式),凝血因子的部分特性见表18-1 凝血因子的结构与功能等特点可将其分为以下四类 (一)依赖维生素K的凝血因子 包括因子IlⅥI、IX、X。它们的共同特点是在其氨基末端含有数量不等的Y羧基谷氨酸残基(Y carboxyglutamate,Gla),上述因子的谷氨酸残基在γ碳原子上的羧化作用是翻译后由γ-谷氨酰羧 化酶催化的,该酶的辅酶为维生素K,作用机制见图18-2)氢醌式维生素K接受γ—碳原子的 个质子,使其带负电荷而和二氧化碳结合,2,3-环氧维生素K则被硫辛酸还原而重复利用。 双香豆素类抗凝药物华法林钠( warfarin sodium)能抑制该步反应,因此这两种药物有抗凝作 用。由于Ga的γ-碳原子上有2个羧基,故有螯合Ca2+的能力,井通过Ca2将这些因子与血小板 或因子Ⅲ的磷脂表面结合加速反应的进行。若缺乏维生求K,上述凝血因子的正常合成受影响, 在血浆中出现无凝血活性的异常凝血因子导致凝血障碍,引起皮下、肌肉、胃肠道出血等症状,故 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ又称为维生家K依赖的疑血因子。因缺乏维生索K所致的出血症状可经补充 维生素K而得到治疗,所以维生素K又称为凝血维生素 (二)具有丝氨酸蛋白水解酶作用的凝血因子 包括因子IlⅦ、Ⅸ、X、Ⅺ、ⅫⅡ及PK。分析这些凝血因子的氨基酸组成,发现其活性中心附 近肽段的氨基酸序列与一些蛋白水解酶的相应区域非常相似图18-3) 从图中可知,这些凝血因子与胰蛋白酶等蛋白水解酶一样,都以Ser为酶的活性中心基团,在其 周围均有Gly-Asp- Ser-Gly-Gly-Pro的相同序列,所以一旦这些凝血因子被激活后,都具有水解蛋白质 的作用。即Ⅻ因子被激活后形成的Ⅻa就可以Ⅺ为底物,使其活化为Ⅺa,Ⅺa使Ⅸ激活成Ⅸa等等, 依次作用,形成连锁反应,根据微量的活性酶可以激活大量底物的机制,所以凝血过程是一个级联式 的反应过程,有明显的放大效应。 近年来的研究表明,血液疑固中的这些丝氨酸蛋白水解酶虽具有与胰蛋白酶等蛋白酶 样的作用,而且所水解的位置也多为肽链Arg残基的羧基端所形成的肽键,但它们与消化酶相比 不少方面仍有差异,它们所催化的反应多需要Ca2+、磷脂和某些蛋白质辅因子参加 (三)辅因子 包括因子Ⅲ、V、Ⅷ、HMWK和Ca2+。因子( (tissue fact,TF)是唯一由多种组织细胞合成,且不存
6 V、Ⅷ、HMWK 为辅因子外，其余均以酶原形式存在，凝血时需相继激活后才能发挥作用(在其编号 的右下角加 a。为活性形式)，凝血因子的部分特性见表 18-1 凝血因子的结构与功能等特点可将其分为以下四类： (一)依赖维生素 K 的凝血因子 包括因子 II、VII、IX、X。它们的共同特点是在其氨基末端含有数量不等的γ羧基谷氨酸残基(γ -carboxyglutamate，Gla)，上述因子的谷氨酸残基在γ碳原子上的羧化作用是翻译后由γ-谷氨酰羧 化酶催化的，该酶的辅酶为维生素 K，作用机制见图 18-2）氢醌式维生素 K 接受γ—碳原子的一 个质子，使其带负电荷而和二氧化碳结合，2，3-环氧维生素 K 则被硫辛酸还原而重复利用。 双香豆素类抗凝药物华法林钠（warfarrin sodium）能抑制该步反应，因此这两种药物有抗凝作 用。由于 Gla 的γ-碳原子上有 2 个羧基，故有螯合 Ca2+的能力，井通过 Ca2+将这些因子与血小板 或因子 III 的磷脂表面结合加速反应的进行。若缺乏维生求 K，上述凝血因子的正常合成受影响， 在血浆中出现无凝血活性的异常凝血因子导致凝血障碍，引起皮下、肌肉、胃肠道出血等症状，故 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 又称为维生家 K 依赖的疑血因子。因缺乏维生索 K 所致的出血症状可经补充 维生素 K 而得到治疗，所以维生素 K 又称为凝血维生素。 (二)具有丝氨酸蛋白水解酶作用的凝血因子 包括因子 II、Ⅶ、Ⅸ、X、Ⅺ、XII 及 PK。分析这些凝血因子的氨基酸组成，发现其活性中心附 近肽段的氨基酸序列与一些蛋白水解酶的相应区域非常相似(图 18-3)。 从图中可知，这些凝血因子与胰蛋白酶等蛋白水解酶一样，都以 Ser 为酶的活性中心基团，在其 周围均有 Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro 的相同序列，所以一旦这些凝血因子被激活后，都具有水解蛋白质 的作用。即Ⅻ因子被激活后形成的Ⅻa 就可以Ⅺ为底物，使其活化为Ⅺa，Ⅺa 使Ⅸ激活成Ⅸa 等等， 依次作用，形成连锁反应，根据微量的活性酶可以激活大量底物的机制，所以凝血过程是一个级联式 的反应过程，有明显的放大效应。 近年来的研究表明，血液疑固中的这些丝氨酸蛋白水解酶虽具有与胰蛋白酶等蛋白酶 一样的作用，而且所水解的位置也多为肽链 Arg 残基的羧基端所形成的肽键，但它们与消化酶相比， 不少方面仍有差异，它们所催化的反应多需要 Ca2+、磷脂和某些蛋白质辅因子参加。 (三)辅因子 包括因子Ⅲ、V、Ⅷ、HMWK 和 Ca2+。因子Ⅲ(tissue fact,TF)是唯一由多种组织 细胞合成，且不存
在于正常人血浆中,而广泛分布于各种不同组织细咆中的凝血因子。当组织损伤、感染及肿瘤如早幼粒 白血病等可使TF释放入血从而作为因子Ⅶ的辅因子共同启动外源性凝血过程。因子V、Ⅷ分别是因子 Ⅹ与因子Ⅸ的辅因子,可促使反应加速进行。因子Ⅷ是存在于血浆中的一种球蛋白,曾被称为抗血友 病因子( antihemophilic factor,AH)。因编码因子Ⅷ或因子Ⅸ的基因突变或缺失导致血浆中因子Ⅷ或 因子Ⅸ缺乏称之为血友病,因子Ⅷ缺乏称之为血友病A( haemophilia A);因子Ⅸ缺乏则称之为血友病 B( haemophilia E),均是ⅹ连锁遗传性疾病,大多出现皮肤粘膜出血,重症患者有关节、肌肉等深部出 血症状。临床治疗以注射含因子Ⅷ或因子Ⅸ的冷冻浓缩血浆为主,但易产生病毒感染等副作用。 HMWK的作用则是作为XIla和PK的辅因子参与内源性凝血途径的接触活化。Ca2+在凝血过程 中的作用是通过草酸盐和柠檬酸盐的抑制疑血过程而认识到的。现已明确Ca2参与多步凝血反应过程 主要作用是介导凝血因子与磷脂表面形成复合物,从而加速凝血因子的激活 (四)纤维蛋白原 是凝血过程的中心蛋白,凝血的最后阶段是生成凝血酶而使纤维蛋白原水解,快速地多聚体化并在 具有转谷氨酰胺酶活性的XⅢa催化下形成稳定的纤维蛋白多聚体,完成凝血过程 二、血液凝固过程 凝血系统的基本生理功能是在血管损伤引起出血时,通过血液凝固的级联式酶促反应使可溶性 的纤维蛋白转变为纤维蛋白单体,再聚合成可溶性的纤维蛋白多聚体而进一步转变为稳定的纤维蛋 白多聚体,在血管壁受损局部,继血小板粘附、聚集、释放、收缩和形成血小板血栓后,由稳定的 纤维蛋白多聚体包绕血小板及其他血细胞形成坚固的血凝块。以往认为血凝过程分为内源性凝血 途径( intrinsic coagulation pathway)外源性凝血途径( extrinsic coagulation pathway)及 内外源性凝血途径都需经过的凝血的共同途径( common pathway)(图18-4)。并曾认为由XII、前 激肽释放酶(ⅨK)、激肽释放酶(KK)和髙分子量激肽原(HMWK)构成启动内源性凝血途径的表面 接触活化系统,经表面接触使ⅪII活化是血管内皮损伤时激活内源性凝血系统的主要途径. 由于心血管内膜受损等因素使因子XII接触活化而启动,且血液凝固过程中参与的凝血因子全 部存在于血浆中故称为内源性凝血途径。其过程为:活化的XII因子在HMWK的辅助下,可激活XI 因子和PK,活化的ⅪI因子随后在Ca的参与下,催化因子IX裂解两个肽键,并释放出35个氨基 酸残基的肽段,该肽段被认为是因子IX激活的分子标志物。活化的IX继而与Ca2和ⅥII形成IX ⅥII复合物,在此复合物中因子IX可催化因子X转变为为具有较强酶活性的Xa,但单独的IXa
7 在于正常人血浆中，而广泛分布于各种不同组织细咆中的凝血因子。当组织损伤、感染及肿瘤如早幼粒 白血病等可使 TF 释放入血从而作为因子Ⅶ的辅因子共同启动外源性凝血过程。因子 V、Ⅷ分别是因子 X 与因子Ⅸ的辅因子，可促使反应加速进行。 因子Ⅷ是存在于血浆中的一种球蛋白，曾被称为抗血友 病因子(antihemophilic factor， AHF)。因编码因子Ⅷ或因子Ⅸ的基因突变或缺失导致血浆中因子Ⅷ或 因子Ⅸ缺乏称之为血友病，因子Ⅷ缺乏称之为血友病 A(haemophilia A);因子Ⅸ缺乏则称之为血友病 B(haemophilia B)，均是 X 连锁遗传性疾病，大多出现皮肤粘膜出血，重症患者有关节、肌肉等深部出 血症状。临床治疗以注射含因子Ⅷ或因子Ⅸ的冷冻浓缩血浆为主，但易产生病毒感染等副作用。 HMWK 的作用则是作为 XIIa 和 PK 的辅因子参与内源性凝血途径的接触活化。Ca2+在凝血过程 中的作用是通过草酸盐和柠檬酸盐的抑制疑血过程而认识到的。现已明确 Ca2+参与多步凝血反应过程， 主要作用是介导凝血因子与磷脂表面形成复合物，从而加速凝血因子的激活。 (四)纤维蛋白原 是凝血过程的中心蛋白，凝血的最后阶段是生成凝血酶而使纤维蛋白原水解，快速地多聚体化并在 具有转谷氨酰胺酶活性的 XⅢa 催化下形成稳定的纤维蛋白多聚体，完成凝血过程。 二、血液凝固过程 凝血系统的基本生理功能是在血管损伤引起出血时，通过血液凝固的级联式酶促反应使可溶性 的纤维蛋白转变为纤维蛋白单体，再聚合成可溶性的纤维蛋白多聚体而进一步转变为稳定的纤维蛋 白多聚体，在血管壁受损局部，继血小板粘附、聚集、释放、收缩和形成血小板血栓后，由稳定的 纤维蛋白多聚体包绕血小板及其他血细胞形成坚固的血凝块。以往认为血凝过程分为 内源性凝血 途径（intrinsic coagulation pathway）外源性凝血途径（extrinsic coagulation pathway）及 内外源性凝血途径都需经过的凝血的共同途径（common pathway）（图 18-4）。并曾认为由 XII、前 激肽释放酶（PK）、 激肽释放酶（KK）和高分子量激肽原（HMWK）构成启动内源性凝血途径的表面 接触活化系统，经表面接触使 XII 活化是血管内皮损伤时激活内源性凝血系统的主要途径. 由于心血管内膜受损等因素使因子 XII 接触活化而启动，且血液凝固过程中参与的凝血因子全 部存在于血浆中故称为内源性凝血途径。其过程为：活化的 XII 因子在 HMWK 的辅助下，可激活 XI 因子和 PK，活化的 XI 因子随后在 Ca2+ 的参与下，催化因子 IX 裂解两个肽键，并释放出 35 个氨基 酸残基的肽段，该肽段被认为是因子 IX 激活的分子标志物。活化的 IX 继而与 Ca2+ 和 VIII 形成 IXCa2+ -VIII 复合物，在此复合物中因子 IX 可催化因子 X 转变为为具有较强酶活性的 Xa,但单独的 IXa