2019/5/31 工业药剂学 目录 11.1固体分散体 第十一章固体分散 11.2包合物 11.3微奏 体、包合物和微囊 王萌 11.1体分教 11.1国体分表体 固体分散体指药物分散在适宜的载体材料中的固态分散 固体分散体技术的优点： 体系。这种固体分散体可进一步制成各种剂型的制剂，如 1、高度分散性，增加了药物的比表面积 粉剂、颗粒剂、预混剂、片剂等。 2、通整药物的溶出特性。增加难溶性药物的溶解度和溶出 药物通常以分子、胶态或微品态分散在载体材料中的技 速率。 术称为固体分散技术。 3、采用难溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓 释或控程。 4、以肠溶性材料为载体，制备肠定位释放制剂。 5、利用载体的包蔽作用，能延缓药物水解和氧化 6、掩盖药物的不良嗅味和刺激性。 7、使液体药物固体丝。 11.1固体分散体 11.1固休分表体 固体分散体技术的缺点： 固体分散体载体特点： 1、载药量小，不适合剂量较大的难溶性药物， 1、具有物理、化学和热稳定性： 2、药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象，即药物 2、无毒、无致德性、无不利的生理活性及不良反应： 稳定性不立。 3、不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性： 3、工业化生产困难。 4、增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂： 5、对药物有较强的分散能力，能使药物得到最佳分散状态 或缓释效果： 6、廉价易得
2019/5/31 1 工业药剂学 第十一章 固体分散 体、包合物和微囊 王萌 目录 11.1 固体分散体 11.2 包合物 11.3 微囊 11.1 固体分散体 固体分散体指药物分散在适宜的载体材料中的固态分散 体系。这种固体分散体可进一步制成各种剂型的制剂，如 粉剂、颗粒剂、预混剂、片剂等。 药物通常以分子、胶态或微晶态分散在载体材料中的技 术称为固体分散技术。 11.1 固体分散体 固体分散体技术的优点： 1、高度分散性，增加了药物的比表面积。 2、调整药物的溶出特性。增加难溶性药物的溶解度和溶出 速率。 3、采用难溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓 释或控释。 4、以肠溶性材料为载体，制备肠定位释放制剂。 5、利用载体的包蔽作用，能延缓药物水解和氧化。 6、掩盖药物的不良嗅味和刺激性。 7、使液体药物固体化。 11.1 固体分散体 固体分散体技术的缺点： 1、载药量小，不适合剂量较大的难溶性药物。 2、药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象，即药物 稳定性不高。 3、工业化生产困难。 11.1 固体分散体 固体分散体载体特点： 1、具有物理、化学和热稳定性； 2、无毒、无致癌性、无不利的生理活性及不良反应； 3、不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性； 4、增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂； 5、对药物有较强的分散能力，能使药物得到最佳分散状态 或缓释效果； 6、廉价易得
2019/5/31 11.1围体分散体 11.1国体分教体 载体材料的作用 图体分散体载体材料 1、高度分散性：阻哥药物聚集，增加药物的溶解度 2、抑晶作用：氢健、络合、黏性增大 水清程餐体村料 3、湿性：增加表而积。表而活性作用 4、载体材料溶解性：网状骨架结构、肠溶 水性样{性 11.1国体分教体 11.1国体分教体 水密性按体材封 1、豪乙二尊(PEG) 1、特别适于法制备园体分散休。 分子量：M-1500-20000(常用的是PEG.4000、PEG-600】 特性熔点较低(5565℃)，毒性小，在肠道内易于吸 收。化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物 .n() 不干 共沉 去制备体分散休 量分析，能显著增加药 速率，提高药物的 用度 的游 11.1圆体分散体 11.1休分教体 素雄觀康乙增烧，PyP) 表面活性剂 分子量：PVPK15、PVPK30.PVPK90(K值代表相对 特性， 分子量) 例如泊洛沙姆（聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物）片状固体、 特性： 毒性小、易溶于水，能与许多药物形成一空隙固溶体。增 1、无清： 加药物溶出的效果明显大于PEG载体，速效固体分散体的 2、熔点较高： 载休 3、溶于水和多种有机溶剂： 应用： 4、对热稳定性好。 采用熔融法或溶剂法（蒸发中阻碍析）制备同体分散体 应用， 宜用洁剂法制各固体分散体，不宜采用熔融法。 2
2019/5/31 2 11.1 固体分散体 载体材料的作用 1、高度分散性：阻碍药物聚集，增加药物的溶解度 2、抑晶作用：氢键、络合、黏性增大 3、润湿性：增加表面积，表面活性作用 4、载体材料溶解性：网状骨架结构、肠溶 11.1 固体分散体 固体分散体载体材料 水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料 聚乙二醇（PEG） 聚维酮（PVP） 表面活性剂（泊洛沙姆） 有机酸类 （枸橼酸、酒石酸） 糖类与醇类（壳聚糖、半乳糖、甘露醇） 尿素 其他亲水性材料 乙烯聚合物 纤维素衍生物 纤维素类（EC） 聚丙烯酸树脂类 脂质类 纤维素类 聚丙烯酸树脂类 载体材 料分类 11.1 固体分散体 水溶性载体材料 1、聚乙二醇（PEG） 分子量：Mr=1500-20000（常用的是PEG-4000、PEG-6000） 特性： 熔点较低（55-65℃），毒性小，在胃肠道内易于吸 收，化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含 量分析，能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利 用度。 11.1 固体分散体 应用： 1、特别适于熔融法制备固体分散体； 2、不适于共沉淀法制备固体分散体； 3、油类药物，宜选用分子量更高的PEG（12000）类作载 体。 4、联合应用不同分子质量的PEG为载体，可改善固体分散 体的性能。 11.1 固体分散体 2、聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP） 分子量：PVP K15、 PVP K30、 PVP K90（K值代表相对 分子量） 特性： 1、无毒； 2、熔点较高； 3、溶于水和多种有机溶剂； 4、对热稳定性好。 应用： 宜用溶剂法制备固体分散体，不宜采用熔融法。 11.1 固体分散体 3、表面活性剂 特性： 例如泊洛沙姆（聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物）片状固体、 毒性小、易溶于水，能与许多药物形成→空隙固溶体。增 加药物溶出的效果明显大于PEG载体，速效固体分散体的 载体。 应用： 采用熔融法或溶剂法（蒸发中阻碍析晶）制备固体分散体
2019/5/31 11.1国体分散体 11.1国体分散体 4、有机酸举 琥珀酸、胆酸、去氧胆 壳聚糖、事乳魅、糖：甘露醇、木糖醇、山梨酷 特性 特性 分子量较小，易于水，不于有机不宜用于 水溶性好，寿性小 因分子中有多个羟基。可与药物以 活用于小剂量、高点药物的制备 11.1围体分散体 111国体分教体 6尿家 7、其他亲水材料 改性淀粉、微品纤维素、淀粉、胃溶性聚丙烯酸树脂以及 特性： 极易溶解于水，稳定性好。具有利尿和抑菌作用。 微粉硅胶等 特性： 应用： 应用于利尿药类或增加排尿量的难落性药物作固体分散体 具有良好的亲水性，除起到药物的分散作用外，本身还是 优良的润混剂、分散剂、助演剂或前解剂。 的载体，如氢氯噻嗪。 应用。 采用溶剂分敬法制备。 11.1周体分数体 11.1圆体分教体 难溶性载体材料 上、乙基纤能建(EC) EC的用量和费度对药物的释放速半均有确，尤共是EC的 特性：分子中的羟基与药物可形成氢键。它只能溶于乙醇 用量影响更大：药物释放的机理是扩敬控制： 苯、丙酮、CC4等有机溶剂、无毒、无药理活性，裁药量 加入PEG、PVP等水洛性物质作致孔剂可以调节释药速率， 大，不易老化，不受H伯影响，是一种理想的难溶性载体 获得更为理想的缓控释效果。 材制。 应用：多采用溶剂法制备《乙醇为溶剂)缓释的周体分韵
2019/5/31 3 11.1 固体分散体 4、有机酸类 枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 特性： 分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂，不宜用于遇酸 不稳定的药物。 应用：多形成低共熔物 。 11.1 固体分散体 5、糖类和醇类 壳聚糖、半乳糖、蔗糖；甘露醇、木糖醇、山梨醇 特性： 水溶性好，毒性小，因分子中有多个羟基，可与药物以氢 键结合生成固体分散体。 应用： 适用于小剂量、高熔点药物的制备。 11.1 固体分散体 6、尿素 特性： 极易溶解于水，稳定性好。具有利尿和抑菌作用。 应用： 应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体 的载体，如氢氯噻嗪。 11.1 固体分散体 7、其他亲水材料 改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、胃溶性聚丙烯酸树脂以及 微粉硅胶等 特性： 具有良好的亲水性，除起到药物的分散作用外，本身还是 优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 应用： 采用溶剂分散法制备。 11.1 固体分散体 难溶性载体材料 1、乙基纤维素（EC） 特性：分子中的羟基与药物可形成氢键，它只能溶于乙醇、 苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、无毒、无药理活性，载药量 大，不易老化，不受pH值影响，是一种理想的难溶性载体 材料。 应用：多采用溶剂法制备（乙醇为溶剂）缓释的固体分散 体 11.1 固体分散体 EC的用量和黏度对药物的释放速率均有影响，尤其是EC的 用量影响更大；药物释放的机理是扩散控制。 加入PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率， 获得更为理想的缓控释效果
2019/5/31 11.1围体分散体 11.1国体分散体 2、西烯散州类 铵基的亚 包括EudragiE、.RL、RS) 巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等 :在肠液中不 在液 可溶胀不能被吸收 特性：脂质类载体含量越高 泛用于制备舞固体分散体的材料 也可在此类体分敬 PVP等水溶性物质及去氧胆酸， 单硬脂酸甘油酯等表面 体中加入PEG或PP等可词节释药速 性剂，可改善载体的润湿性，提高药物从载体中释放的速 应用：采用法制备（乙醇为溶剂）缓释的问体分散体 应用：采用，融法制各， 11.1国体分教体 11.1国体分教体 肠溶性载体材料 应用：多采用港法制备（乙醇为溶剂）缓释的图体分散 上纤雄靠类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯(CΛP)、丙甲纤维素酞酸 酯(HPMCP,其商品有两种规格，分别为HP50、HP55) 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使其只在肠道 以及羧甲乙纤维素(CMEC)等。 中放和吸收，使制剂获得较高的疗效（即生物利用度较 特性：高分子物质有一定黏度，它们不溶于胃液，但均能 高 溶于肠液中。 也可于制备曼的周体分散体，控制药物的释放，使制剂 获得缓释的效果。 11.1圆体分体 11.1圆休分体 2、豪丙塔酸树原类 固体分散体的分类 丙烯酸树脂Ⅱ号及m号(EudragitL、S) 1、按药物的溶出行为释药性能。 特性 速释型、缓型、肠溶型 I号在pH6以上的介质中溶解，Ⅲ号在pH7以上的介质中 2、固体分体中药物的分散状 有时两者联合使用。可制成缓释速率较理想的体分 微晶状态、胶休状态 子状志、无定形状老 应用：可采用共沉淀物法 低共温合物、固体洁液、共远淀数 4
2019/5/31 4 11.1 固体分散体 2、聚丙烯酸树脂类： 含季铵基的丙烯酸树脂 (包括EudragitE、RL、RS) 特性：在胃肠液中不溶，在胃液中可溶胀不能被吸收，广 泛用于制备缓释固体分散体的材料。也可在此类固体分散 体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。 应用：采用溶剂法制备（乙醇为溶剂）缓释的固体分散体 11.1 固体分散体 3、脂质类 胆固醇、β-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等 特性：脂质类载体含量越高，释药速率越慢，加入乳糖、 PVP等水溶性物质及去氧胆酸、单硬脂酸甘油酯等表面活 性剂，可改善载体的润湿性，提高药物从载体中释放的速 率。 应用：采用熔融法制备。 11.1 固体分散体 肠溶性载体材料 1、纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸 酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55） 以及羧甲乙纤维素（CMEC）等。 特性：高分子物质有一定黏度，它们不溶于胃液，但均能 溶于肠液中。 11.1 固体分散体 应用：多采用溶剂法制备（乙醇为溶剂）缓释的固体分散 体 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使其只在肠道 中释放和吸收，使制剂获得较高的疗效（即生物利用度较 高）。 也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释放，使制剂 获得缓释的效果。 11.1 固体分散体 2、聚丙烯酸树脂类 丙烯酸树脂Ⅱ号及Ⅲ号（ Eudragit L、S ） 特性： Ⅱ号在pH6以上的介质中溶解，Ⅲ号在pH7以上的介质中溶 解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分 散体。 应用：可采用共沉淀物法 11.1 固体分散体 固体分散体的分类 1、按药物的溶出行为/释药性能： 速释型、缓释型、肠溶型 2、固体分散体中药物的分散状态： 微晶状态、胶体状态、分子状态、无定形状态 3、按固体分散体的制备原理： 低共熔混合物、固体溶液、共沉淀物
2019/5/31 11.1围体分散体 11.1国体分教体 2、固体浩波 上、低共温介物 药物溶解于络励载体材料中面形成的固体分敏体 药物与载体以适当的比例配合，并在较低的温度下熔验 如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散 可得到完全混溶的液体。将其速冷至最低共熔点（温度》 体即可称为固体液，为相系统 下，即形成低共熔型固体分散体。 分散程度高、表面 药物一般将以超细致的品体形式均匀分散在载体中，为物 理混合物。 广音给 装 11.1围体分教体 11.1图体分散体 玉。共沉淀数 固体分散体的速释和缓释原理 也称共蒸发物，是由药物与截体材料以话当比例。溶解于 速释 有机游剂形成的非结品性无定形物。 、恭物的高度分散性 常用的载体材料为多羟基化合物。如构臂酸、蔗糖、PVP 药物以分子状态 高能状态、胶体状态、微品状态分散于 婷， 我体中。有 速释的主要原因。 如磺胺噻唑(ST)与PVP《:2)共沉淀物中，ST分子进 出的促进作用 入PVP分子的网状骨架中，药物结品受到PVP的抑制而形 成非结品性无定形物。也称为玻璃态固熔体，因品格能很 湿性 小，溶出速率高于低共嫁混合物， 广保持药物的高度分散 对药物有掉晶作用 11.1周体分数体 11.1圆体分教体 固体分散体的速释和缓释原理 制备方法 2、溶 子溶剂熔融法 、熔济出法 5、研磨法 6、喷雾干燥和冷冻干燥法 5
2019/5/31 5 11.1 固体分散体 1、低共熔混合物 药物与载体以适当的比例配合，并在较低的温度下熔融， 可得到完全混溶的液体。将其速冷至最低共熔点（温度） 下，即形成低共熔型固体分散体。 药物一般将以超细致的晶体形式均匀分散在载体中，为物 理混合物。 11.1 固体分散体 2、固体溶液 药物溶解于熔融载体材料中而形成的固体分散体。 如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散 体即可称为固体溶液，为均相系统。 固体溶液中的药物以分子状态存在，分散程度高、表面积 大，所以，在溶解度和溶出速率方面比低共熔混合物快。 固体溶液 按药物与载体材料 的互溶情况分类 完全互溶 部分互溶 按药物在载体中 的晶格情况分类 填充型 置换型 11.1 固体分散体 3、共沉淀物 也称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例，溶解于 有机溶剂形成的非结晶性无定形物。 常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP 等。 如磺胺噻唑（ST）与PVP（1：2）共沉淀物中，ST分子进 入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形 成非结晶性无定形物。也称为玻璃态固熔体，因晶格能很 小，溶出速率高于低共熔混合物。 11.1 固体分散体 固体分散体的速释和缓释原理 速释： 1、药物的高度分散性 药物以分子状态、高能状态、胶体状态、微晶状态分散于 载体中。药物速释的主要原因。 2、载体材料对药物溶出的促进作用 载体材料提高药物的可润湿性 保持药物的高度分散性 对药物有抑晶作用 11.1 固体分散体 固体分散体的速释和缓释原理 缓释： 药物采用疏水性、肠溶性或脂质类载体材料制成固体分散 体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须 通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。 11.1 固体分散体 制备方法 1、 熔融法 2、溶剂法 3、溶剂-熔融法 4、热熔挤出法 5、研磨法 6、喷雾干燥和冷冻干燥法