H2NSO2NHRRRN-N磺胺醋酰磺胺甲氧嗪CH3COOCH3磺胺嘧啶磺胺甲氧嘧啶OCH3NOCH3磺胺甲嘧啶磺胺地托辛NCH3OCH3
磺胺醋酰 磺胺嘧啶 N N 磺胺甲嘧啶 N N 磺胺甲氧嗪 磺胺甲氧嘧啶 磺胺地托辛 N N OCH3 N N OCH3 N N OCH3 OCH3 CH3 H2N SO2NHR CH3CO R R
*第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。*这一时期的药物主要有：磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期为37小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺”磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期为36小时：磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为40小时：磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺”；磺胺甲嗯唑（Sulfamathoxazole，SMz），半衰期为11小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广
❖第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究 的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏 的损害和降低副作用。 ❖这一时期的药物主要有： 磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半 衰期为37小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺”； 磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半 衰期为36小时； 磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为40小时； 磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为150小时，只需 每周服用一次，称为“周效磺胺”； 磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期为 11小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广
2.磺胺类药物的构效关系α1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用2）芳氢基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。*3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。4）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强
2. 磺胺类药物的构效关系 ❖ 1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨 基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。 ❖ 2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则 必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如 RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。 ❖ 3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团 取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰 基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失 活性。 ❖ 4）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入 其它基团，抑菌活性降低或丧失。 ❖ 5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度 有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强
3.抗菌增效剂&抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。&抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不相同心磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少
3. 抗菌增效剂 ❖抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用 时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的 作用总和。 ❖抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不相同。 ❖磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成 途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对 细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺 药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌 的耐药性也减少
*在研究一系列2，4-二氢基嘧啶类化合物时，发现乙胺嘧啶（Pvrimethamine）能选择性地同原虫的二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，阻断四氢叶酸的合成，从而于扰了症原虫体内的生物合成，产生较好的预防症疾作用。α在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列7胺嘧啶的类似物。其中一部分是将嘧啶环5位上的4-氯苯基置换成芒基衍生物，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱的抑制作用。当其5位为3，4，5-三甲氧基苄基取代时，得到甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP），发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用
❖在研究一系列2，4-二氨基嘧啶类化合物时，发 现乙胺嘧啶（Pyrimethamine）能选择性地同 疟原虫的二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，阻断 四氢叶酸的合成，从而干扰了疟原虫体内的生物 合成，产生较好的预防疟疾作用。 ❖在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列乙 胺嘧啶的类似物。其中一部分是将嘧啶环5位上 的4-氯苯基置换成苄基衍生物，这些衍生物对 细菌的二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱的抑 制作用。当其5位为3，4，5-三甲氧基苄基取代 时，得到甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP）， 发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛 抑制作用