Vo]36[sle 2第36卷第2期中国中药杂志Januay 20112011年1月China Joumalof Chinese Materia MedicaCcu中药复方谱动学与谱效动力学差异性的研究贺福元124*，邓凯文，邹欢，邱云，陈锋，周宏灏4（1.湖南中医药大学药学院中药药性与药效国家中医药管理局重点实验室，湖南长沙41020&2.湖南中医药大学现代中药制技术与评价实验室，湖南长沙4102083.湖南中医药大学第附属医院，湖南长沙4100074.中南大学临床药理研究所，湖南长沙4100078）「摘要1自的：对中药多成分体系谱动学与谱效动力学的数学模型及参数差异进行研究。回答中药多成分药物动力学参数能否指导中药临床用药问题。方法：在已建立的中药四谱学理论基础上，主要对谱动学与谱效动力学的数学模型及参数的差异进行对比分析，找出其特点与应用条件，结果：从定量药理学的角度，分析了单成分与中药多成分药物动力学药效动力学的函数表达、零、一，二阶矩的通用式及运算结果，总量药物动力学参数由单个成分的药物动力学参数决定，总量药效动力学参数由单成分的药物动力学参数与药效系数共同决定，当中药各成分的构成比决定了，各成分的效应系数一定时，药效动力学参数与药物动力学参数对应，结论：中药药效决定于药物动力学参数及效应系数，单成分药物动力学参数能独立指导药物临床用药是谱效动力学的特例，不适用于多成分体系，不能用之来解决中药多成分谱效动学的问题。【关键词】谱动学：谱效动力学：药物动力学：药效动力学：单成分；多成分IK模型。当与指纹图谱关联则构成谱动学（chiom前期作者展开了中药药物动力学的研究，建atophamacokineticsPhamacokineticswith chromatQ立了适宜多成分体系的药物动力学研究新方法：graphfingerprnt，亦称PKCF模型。两者有区别总量统计矩法，获得了单成分与多成分的药物动力学总量统计矩参数计算公式，但用该法所获亦有联系，据前期研究结果，获得了单成分与多成分的药物动力学计算公式，采用总量统计矩处理得总量药物动力学参数的意义及其与药效动力得到总量零、一、二阶矩，见表12左侧：对于药效动学参数的关系问题和如何用之指导临床用药是力学（谱效动力学）的计算公式可在药物动力学公作者关心的问题，因此本文就对这一问题作出科式的基础上按传统的Hi效关系进行关联可以得学分析与回答。到12，对于单成分则可直接用Hil量效曲线表示；药理学包括药效动力学（药效学）与药物动力对于多成分，则可用各成分Hil的量效曲线的叠加学，药效动力学研究药物对肌体的作用，重在研究药物效应浓度时间的内在关系，亦称PD模型。当与来进行表示，采用总量统计矩处理得到总效应零、一、二阶矩，其结果见表12右侧。中药指纹图谱关联则构成谱效动力学（chiamanPhamacodyhamjcs Phamacodynamics with chima下面就单、多成分的药物动力学与药效动力学的总量统计矩参数关系进行比较，就能清楚地说明graPhicfingerprint亦PDCF模型。药物动力学研单成分药物动力学与多成分药物动力学对临床指导究肌体对药物的作用，重在研究药物浓度时间的关作用的异同。系，亦称肌体对药物的定时、定量的处置问题，亦称1单成分药物动力学与药效动力学的关系由表1可看出，对于单成分体系，药物浓度的表【稿件编号】20100729007达式可由药物动力学方程给出，而药效动力学表达【基金项目】国家自然科学基金项目（8107314230901971；湖南式由Hi效关系给出，故药效强度决定于药物浓省教育厅重点项目（09A068）度与活度系数，对于零阶矩，药物动力学的AUC为【通信作者】贺福元，博士生导师，教授，主要从事遗传中药药理时间浓度曲线下的面积，而药效动力学的AE为时学、谱动学、谱效学、谱效动力学、谱量学、中药药剂学及中医药信息数学研究工作，Tel：（0731）85381372E-majlPhamhakhg@间效应曲线下的面积，其结果决定于药物浓度与km comα当药效强度与药物浓度呈线性关系时.其结果为?136-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/www.cnki.net
中药复方谱动学与谱效动力学差异性的研究 贺福元 1, 2, 4＊ ,邓凯文 3 ,邹欢 1 ,邱云 1 ,陈锋 1 ,周宏灏 4 (1.湖南中医药大学 药学院 中药药性与药效国家中医药管理局重点实验室 , 湖南 长沙 410208; 2.湖南中医药大学 现代中药制技术与评价实验室 , 湖南 长沙 410208; 3.湖南中医药大学 第一附属医院, 湖南 长沙 410007; 4.中南大学 临床药理研究所 , 湖南 长沙 4100078) [ 摘要] 目的:对中药多成分体系谱动学与谱效动力学的数学模型及参数差异进行研究, 回答中药多成分药物动力学参 数能否指导中药临床用药问题。 方法:在已建立的中药四谱学理论基础上, 主要对谱动学与谱效动力学的数学模型及参数的 差异进行对比分析, 找出其特点与应用条件。 结果:从定量药理学的角度, 分析了单成分与中药多成分药物动力学, 药效动力 学的函数表达、零、一、二阶矩的通用式及运算结果, 总量药物动力学参数由单个成分的药物动力学参数决定, 总量药效动力 学参数由单成分的药物动力学参数与药效系数共同决定, 当中药各成分的构成比决定了, 各成分的效应系数一定时, 药效动 力学参数与药物动力学参数对应。 结论:中药药效决定于药物动力学参数及效应系数。 单成分药物动力学参数能独立指导 药物临床用药是谱效动力学的特例, 不适用于多成分体系, 不能用之来解决中药多成分谱效动学的问题。 [ 关键词] 谱动学;谱效动力学;药物动力学;药效动力学;单成分;多成分 [ 稿件编号] 20100729007 [ 基金项目] 国家自然科学基金项目(81073142, 30901971);湖南 省教育厅重点项目(09A068) [ 通信作者] ＊贺福元, 博士生导师, 教授, 主要从事遗传中药药理 学、谱动学、谱效学、谱效动力学、谱量学、中药药剂学及中医药信息 数学 研 究工 作, Tel:(0731)85381372, E-mail:pharmsharking@ tom.com 前期作者展开了中药药物动力学的研究 , 建 立了适宜多成分体系的药物动力学研究新方法 : 总量统计矩法 ,获得了单成分与多成分的药物动 力学总量统计矩参数计算公式 [ 1] , 但用该法所获 得总量药物动力学参数的意义及其与药效动力 学参数的关系问题和如何用之指导临床用药是 作者关心的问题 , 因此本文就对这一问题作出科 学分析与回答 。 药理学包括药效动力学 (药效学 )与药物动力 学 ,药效动力学研究药物对肌体的作用,重在研究药 物效应 -浓度-时间的内在关系 ,亦称 PD模型。当与 中药指纹图谱关联则构成谱效动力学 (chromatopharmacodynamicspharmacodynamicswithchromatographicfingerprint), 亦 PDCF模型。药物动力学研 究肌体对药物的作用 ,重在研究药物浓度 -时间的关 系 ,亦称肌体对药物的定时、定量的处置问题 , 亦称 PK模型。当与指纹图谱关联则构成谱动学 (chromatopharmacokineticspharmacokineticswithchromatographicfingerprint), 亦称 PKCF模型 。两者有区别 亦有联系 ,据前期研究结果 [ 1] , 获得了单成分与多 成分的药物动力学计算公式, 采用总量统计矩处理 得到总量零、一 、二阶矩 ,见表 1, 2左侧 ;对于药效动 力学 (谱效动力学 )的计算公式可在药物动力学公 式的基础上按传统的 Hill量效关系进行关联可以得 到 [ 2-3] , 对于单成分则可直接用 Hill量效曲线表示; 对于多成分,则可用各成分 Hill的量效曲线的叠加 来进行表示 , 采用总量统计矩处理得到总效应零、 一、二阶矩 ,其结果见表 1, 2右侧。 下面就单、多成分的药物动力学与药效动力学 的总量统计矩参数关系进行比较 , 就能清楚地说明 单成分药物动力学与多成分药物动力学对临床指导 作用的异同。 1 单成分药物动力学与药效动力学的关系 由表 1可看出, 对于单成分体系,药物浓度的表 达式可由药物动力学方程给出, 而药效动力学表达 式由 Hill量效关系给出, 故药效强度决定于药物浓 度与活度系数 ,对于零阶矩, 药物动力学的 AUC为 时间 -浓度曲线下的面积 ,而药效动力学的 AE为时 间-效应曲线下的面积, 其结果决定于药物浓度与 α,当药效强度与药物浓度呈线性关系时 ,其结果为 · 136· 第 36卷第 2期 2011年 1月 Vol.36, Issue 2 January, 2011
Vol36[ssue 2第36卷第2期中国中药杂志Januay 20112011年1月China Joumal of Chinese Materia Medice表1单成分药物动力学、药效动力学统计矩参数的关系药物动力学[4-]药效动力学1)备注参数表达结果参数表达表达式结果通用表达式CsE.表达式表达式将Hi量效关系与药物动力学结合：线性（以单室为例）4非线性药=-k.ccEmtOH动学速度方E-（RO式中)为药物Va_Vde程与药效动非线性：Ke力学的Hill随时间的变量，当H=1则为常态的量效当K变为线性定量S型量关系效关系模型aEmgE相似K,+aa为常数由单成分的EdoaodtjgEndtoAUC线性：AE非线性药物动力学ROTH参数与药效参数决定1与无.dtfo icdtfoEo,dtK4O2g+9kms+12k关仅由单成MRT线性非线性子MET00NJrocdtTE.dtLHVm(12 k.+65)分药物动力Ko4om0学参数决定H线性一bad与无fo E,dtJoo ( + MRI)2 dt0关由单成分VRT非线性：VETLMEPTocdr的药物动力JoEndtO29+85g+20k+180S+144M学参数决定361(2km+65)2-MEP注：在药动学中零、一、二阶矩分别用AUCMRTVR示：在药效动学中零、一、二阶矩分别用AEMETVET装示便于区别：1表示为参考中药及复方药效动力学，谱效动力学数学模型的建立及对鱼腥草注射剂的研究表2多成分药物动力学（谱动学）、药效动力学（谱效动力学）总量统计矩参数的关系药物动力学（谱动学）9药效动力学（谱效动力学））备注结果结果参数表达通用表达式参数表达表达式非线性药(O: 4f- eEn将Hil量效关系与药物动力学结表达式表达式动学速度方合，总效应为诸成分效应之和程与药效动dsr-VmaeEtHE-Z非线性V当H=1力学的HilldiOTKnfe定量S型量当多Km变为线性。则为常态的量效关系：E=-Z效关系模型aEt)相以。与主证K+一致的总效应由各单成分的浓度与效应系数共同决定线话A由所有成kEmalfuH分的药物动jooEaj (9 dtfoE(dtAUCTAETdoekmR4OT力学参数及f非线性，乙2V效应系决定A2eEH1:由所有成线性erdtpExCodt分的药物动MTTMETodtTrosdtmoEodt力学参数及ko40m效应系决定非线性≥28+9k-6+12号V(12k.+6S)EEARFEmt jHZatd线性：2~由所有成[K4E(g(-MRT)2dtPeExdtdt分的药物动VRTTVETTMET2EJHJoatToErndrlosdr力学参数及非线性O0效应系决定28+85h.8+20kg+180m.+144k-MEP36/(2k+65)2注：示总量D之意：1表示为参考中药及复方药效动力学，谱效动力学数学模型的建立及对鱼腥草注射剂的研究。htt://www.enk37et?1994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved
表 1 单成分药物动力学、药效动力学统计矩参数的关系 药物动力学[ 4-5] 药效动力学1) 参数表达 通用表达式 结果 参数表达 表达式 结果 备注 表达式 C(t) 线性(以单室为例): dc dt =-k10c 非线性: dc dt =- Vmaxc Km+c =V 当 c≤ Km ,变为线性 表达式 E(t) 将 Hill量效关系与药物动力学结合: E= αEmax[ c t] H KD H+[ c t] H式中 c(t)为药物 随时间的变量,当 Hi=1, 则为常态的量效 关系。 E= αEmaxc(t) KD+c(t) 非线性药 动学速度方 程与药效动 力学的 Hill 定量 S型量 效关系模型 相似 AUC ∫∞ 0 c(t)dt 线性 c0 k10 ;非线性 kmc0 Vm + c2 0 2Vm AE ∫∞ 0 E(t)dt α∫∞ 0 Emax[ c t] H KD H+[ c t] H dt α为常数, 由单成分的 药物动力学 参数与药效 参数决定 MRT ∫∞ 0 tcdt ∫∞ 0 cdt 线性 1 k10 ;非线性 2c2 0 +9kmc0 +12k2 m Vm(12km+6c0) MET ∫∞ 0 tE(t)dt ∫∞ 0 E(t)dt ∫∞ 0 t[ c t] H KD H+[ c t] Hdt ∫∞ 0 [ c t] H KD H+[ c t] H dt 与 α无 关, 仅由单成 分药物动力 学参数决定 VRT ∫∞ 0 (t-MRT)2cdt ∫∞ 0 cdt 线性 1 k2 10 ; 非线性: 2c4 0 +85k2 mc2 0 +20kmc3 0 +180k3 mc0 +144k4 m 36V2 m(2km+6c0)2 VET ∫∞ 0 t2E(t)dt ∫∞ 0 E(t)dt -MET2 ∫∞ 0 t2 [ c t] H KD H+[ c t] Hdt ∫∞ 0 [ c t] H KD H+[ c t] H dt -MET2 与 α无 关, 由单成分 的药物动力 学参数决定 注:在药动学中零、一、二阶矩分别用 AUC, MRT, VRT表示;在药效动学中零、一、二阶矩分别用 AE, MET, VET表示, 便于区别;1)表示为参考中药及复方药效 动力学:谱效动力学数学模型的建立及对鱼腥草注射剂的研究。 表 2 多成分药物动力学(谱动学)、药效动力学(谱效动力学)总量统计矩参数的关系 药物动力学(谱动学)[ 6] 药效动力学(谱效动力学)1) 参数表达 通用表达式 结果 参数表达 表达式 结果 备注 表达式 CT(t) 线性: dcT dt =∑kc 非线性: dcT dt =∑ Vmaxc Km+c =VT 当 c≤Km, 变为线性。 表达式 ET(t) 将 Hill量效关系与药物动力学结 合,总效应为诸成分效应之和: ET=∑ αEmax[ c t] H KD H+[ c t] H , 当Hi=1, 则为 常 态的 量 效 关 系:ET =∑ αEmaxc(t) KD+c(t) 非线性药 动学速度方 程与药效动 力学的 Hill 定量 S型量 效关系模型 相似, 与主证 一致的总效 应由各单成 分的浓度与 效应系数共 同决定 AUCT ∫∞ 0 cT(t)dt 线性:∑ Aj k 非线性:∑ kmc0 Vm + c2 0 2Vm AET ∫∞ 0 ET(t)dt ∫∞ 0 ∑α Emax[ c t] H KD H+[ c t] H dt 由所有成 分的药物动 力学参数及 效应系决定 MRTT ∫∞ 0 tcTdt ∫∞ 0 cTdt 线性: ∑ Aj k2 10 ∑ Aj k10 非线性:∑ 2c2 0 +9kmc0 +12k2 m Vm(12km+6c0) METT ∫∞ 0 tET(t)dt ∫∞ 0 0ET(t)dt ∫∞ 0 ∑ α Emax [ c t] H KD H+[ c t] Htdt ∫∞ 0 ∑ α Emax[ c t] H KD H+[ c t] H dt 由所有成 分的药物动 力学参数及 效应系决定 VRTT ∫∞ 0 (t-MRTT)2cTdt ∫∞ 0 cTdt 线性:2 ∑ Aj k3 10 ∑ Aj k10 -MRT2 T 非线性: ∑ 2c4 0 +85k2 mc2 0 +20kmc3 0 +180k3 mc0 +144k4 m 36V2 m(2km+6c0)2 VETT ∫∞ 0 t2ET(t)dt ∫∞ 0 ET(t)dt -METT 2 ∫∞ 0 ∑α t2Emax[ c t] H KD H+[ c t] H dt ∫∞ 0 ∑ α Emax [ c t] H KD H+[ c t] H dt -MET2 由所有成 分的药物动 力学参数及 效应系决定 注:T表示总量 total之意;1)表示为参考中药及复方药效动力学:谱效动力学数学模型的建立及对鱼腥草注射剂的研究。 · 137· 第 36卷第 2期 2011年 1月 Vol.36, Issue 2 January, 2011
Vo]36[sale2第36卷第2期中国中药杂志Januay 20112011年1月China Joumal of Chinese Materia MedicCcuAUC与α的乘积；而一、二阶矩在运算时，分子分母参数指导临床用药，而应与药效系数结合才能做到。都有α可以约去，故与α无关，只决定于药物浓度，因此仅用药物动力学参数能指导临床用药是单成分亦决定于药物动力学参数，因此单成分的药效强度、体系药效动力学的特例并不适用于中药复方多成零阶矩由α和浓度共同决定，而一、二阶矩由药物分体系。动力学参数决定，故由一、二阶矩衍生的其他药物动3中药多成分谱效动力学与谱毒效动力学关系力学参数也由药物动力学参数决定，如半衰期中药按君、臣、佐、使组方应用，强调方证关联（0.693MET）95%起效时间与终止时间病症结合。中医方剂常说“药有个性之特强（药理作用差异性）”，“方有合群之妙用（诸药配伍针对主（MET士1.96/VEI)均与α无关。另者，在进行生证起作用）”因此尽管药物的作用不同，但都是针物等效性研究时，常设标准药物组两者相比（见生对主证的药效起作用，其他的副作用尽可能得到消物等效性公式）效应系数也就约掉了，因此对于单除或抑制。西药也强调药物的联合用药，同样药物成分体系，自然可用药物动力学参数指导临床用药。联合应用也是起到增强主要病症的药效而降低其他2.中药多成分谱动学与谱效动力学的关系毒副作用。如果两药的药理作用迥异，而又没有联由表2可看出，对于多成分体系，仅凭单成分的合起作用的可能基至产生毒副反应.这在医疗中是药物动力学参数要实现对中药临床用药从理论上来禁止的。因此药物动力学是建立在对主症起药效作说是不成立的但如果将药物动力学与药效动力学用基础上的成分群的总体药物动力学，只有将药物联合起来，既确定好单个成分的药动学参数，也确定动力学参数与主症相关的诸成分的效应系数结合方各成分对主症药效活度系数，将药物代谢浓度量变可构成中药复方多成分群的药效动力学。如复方中信息转变成效应量变信息后能求得总效应的总量统存在毒性成分，还应与毒副作用效应系数关联构成计矩参数：零阶矩（总效应强度）一阶矩（总效应半毒效动力学，亦TD模型，如与指纹图谱关联则构成衰期）二阶矩（总效应的方差，与一阶矩构成效应谱毒效动力学（chiomatotoxjcodynamjcstoxicodynam时间跨度）。这样实现中药多成分临床的准确用icswithchimatograPhicfingerprint)亦称TDCF模药。因此多成分的药物动力学与药效动力学的型，同样中药复方的谱动学也不能单独指导临床的总量统计矩参数是有相当大的差异，表现在对于药谱毒效动力学，故谱效动力学与谱毒效动力学两模物总浓度的表达可先按单成分的药物动力学方法求型都要平行研究，彼此均基于中药复方的谱动出其药物动力学方程，由于药物浓度在体内具有叠学，但相互不能代替，也就是说多成分体系不像加性，因此采用总量统计矩的加合性进行统计叠加单成分体系那样，存在最低有效浓度、最高有效即可获得多成分的浓度表达式，而药效动力学也可由Hi量效关系式叠加获得，对于有交互作用的体浓度及最低中毒浓度的不重叠浓度梯度规律，而会出现最低和高有效浓度构成的效应浓度与最系还应增加交互项（表2中没考虑交互项）这样药低毒副效应浓度的重叠，而这种重叠的程度可通效强度既决定于每个成分的浓度又决定于每个成分的活度系数。对于零阶矩药物动力学的AUG为过配伍进行调节，这就是中药复方按君、臣、佐、便配伍使用的定量药理学基础，也是区别于单成时间总浓度曲线下的面积；而药效动力学的AE为分体系药效动力学与毒效动力学药物浓度不重时间一总效应曲线下的面积，其结果决定于每个药叠的又一显著性标志。物的浓度与α当药效强度与药物浓度呈线性关因此，在进行中药多成分药物动力学研究时，既系时，其结果为每个成分的AUC与α的乘积的代数要计算与主证（病）药效相关成分药物动力学参数和；而在一、二阶矩运算时，分子分母尽管都有α；也要获得与主证（病）药效指标相关联的药效活度但均以分式形式表达，大小不等，故不能约去，因此系数α；将各成分的药物动力学参数与α系数关多成分的药效强度、零阶矩、一、二阶矩均由每个成联，构成谱效动力学关系式，用以指导临床药效分的α和浓度共同决定。同时，在进行生物等效性研究时，只有当标准药物组与样品组成分的AUC比作用的量时效关系；同时还要注意成分的毒副效值相等亦构成比，给药方式相同时，才可计算生物利应，获取毒副效应系数。建立谱毒效动力学，用以指用度。对于多成分体系，自然不能仅用药物动力学导临床量时毒效关系。?138-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/www.cnki.net
AUC与 α的乘积;而一 、二阶矩在运算时 ,分子分母 都有 α, 可以约去 ,故与 α无关,只决定于药物浓度 , 亦决定于药物动力学参数 ,因此单成分的药效强度 、 零阶矩由 α和浓度共同决定 , 而一、二阶矩由药物 动力学参数决定 ,故由一、二阶矩衍生的其他药物动 力学参数也由药物动力学参数决定, 如半衰期 (0.693 MET)、 95% 起 效 时 间 与 终 止 时 间 (MET±1.96 VET)均与 α无关 。另者, 在进行生 物等效性研究时 ,常设标准药物组, 两者相比 (见生 物等效性公式), 效应系数也就约掉了, 因此对于单 成分体系,自然可用药物动力学参数指导临床用药 。 2 中药多成分谱动学与谱效动力学的关系 由表 2可看出 ,对于多成分体系 ,仅凭单成分的 药物动力学参数要实现对中药临床用药从理论上来 说是不成立的,但如果将药物动力学与药效动力学 联合起来,既确定好单个成分的药动学参数,也确定 各成分对主症药效活度系数 ,将药物代谢浓度量变 信息转变成效应量变信息后能求得总效应的总量统 计矩参数:零阶矩 (总效应强度)、一阶矩 (总效应半 衰期)、二阶矩 (总效应的方差, 与一阶矩构成效应 时间跨度 )。这样实现中药多成分临床的准确用 药 [ 2] 。因此多成分的药物动力学与药效动力学的 总量统计矩参数是有相当大的差异, 表现在对于药 物总浓度的表达可先按单成分的药物动力学方法求 出其药物动力学方程, 由于药物浓度在体内具有叠 加性, 因此采用总量统计矩的加合性进行统计叠加 即可获得多成分的浓度表达式 ,而药效动力学也可 由 Hill量效关系式叠加获得 ,对于有交互作用的体 系还应增加交互项(表 2中没考虑交互项 ), 这样药 效强度既决定于每个成分的浓度又决定于每个成分 的活度系数。对于零阶矩, 药物动力学的 AUCT为 时间-总浓度曲线下的面积;而药效动力学的 AET为 时间—总效应曲线下的面积 ,其结果决定于每个药 物的浓度与 αi。当药效强度与药物浓度呈线性关 系时, 其结果为每个成分的 AUCi与 αi的乘积的代数 和 ;而在一、二阶矩运算时 , 分子分母尽管都有 αi, 但均以分式形式表达, 大小不等, 故不能约去 , 因此 多成分的药效强度、零阶矩、一 、二阶矩均由每个成 分的 αi和浓度共同决定。同时 ,在进行生物等效性 研究时 ,只有当标准药物组与样品组成分的 AUCi比 值相等亦构成比 ,给药方式相同时,才可计算生物利 用度。对于多成分体系 , 自然不能仅用药物动力学 参数指导临床用药 ,而应与药效系数结合才能做到。 因此仅用药物动力学参数能指导临床用药是单成分 体系药效动力学的特例, 并不适用于中药复方多成 分体系。 3 中药多成分谱效动力学与谱毒效动力学关系 中药按君 、臣、佐、使组方应用, 强调方证关联、 病症结合 。中医方剂常说 “药有个性之特强 (药理 作用差异性)” , “方有合群之妙用(诸药配伍针对主 证起作用 )”, 因此尽管药物的作用不同 , 但都是针 对主证的药效起作用 ,其他的副作用尽可能得到消 除或抑制 。西药也强调药物的联合用药 ,同样药物 联合应用也是起到增强主要病症的药效而降低其他 毒副作用 。如果两药的药理作用迥异 ,而又没有联 合起作用的可能,甚至产生毒副反应,这在医疗中是 禁止的。因此药物动力学是建立在对主症起药效作 用基础上的成分群的总体药物动力学 ,只有将药物 动力学参数与主症相关的诸成分的效应系数结合方 可构成中药复方多成分群的药效动力学 。如复方中 存在毒性成分 ,还应与毒副作用效应系数关联构成 毒效动力学,亦 TD模型 ,如与指纹图谱关联则构成 谱毒效动力学 (chromatotoxicodynamicstoxicodynamicswithchromatographicfingerprint), 亦称 TDCF模 型。同样中药复方的谱动学也不能单独指导临床的 谱毒效动力学 ,故谱效动力学与谱毒效动力学两模 型都要平行研究 , 彼此均基于中药复方的谱动 学 , 但相互不能代替 , 也就是说多成分体系不像 单成分体系那样 , 存在最低有效浓度 、最高有效 浓度及最低中毒浓度的不重叠浓度梯度规律 , 而 会出现最低和高有效浓度构成的效应浓度与最 低毒副效应浓度的重叠 , 而这种重叠的程度可通 过配伍进行调节 , 这就是中药复方按君 、臣 、佐 、 使配伍使用的定量药理学基础 , 也是区别于单成 分体系药效动力学与毒效动力学药物浓度不重 叠的又一显著性标志 。 因此 ,在进行中药多成分药物动力学研究时 ,既 要计算与主证 (病)药效相关成分药物动力学参数, 也要获得与主证 (病 )药效指标相关联的药效活度 系数 αi, 将各成分的药物动力学参数与 αi系数关 联 [ 3] , 构成谱效动力学关系式 , 用以指导临床药效 作用的量 -时 -效关系 ;同时还要注意成分的毒副效 应, 获取毒副效应系数, 建立谱毒效动力学, 用以指 导临床量 -时 -毒效关系。 · 138· 第 36卷第 2期 2011年 1月 Vol.36, Issue 2 January, 2011
Vo]36 Isale 2第36卷第2期中国中药杂志Januay 20112011年1月China Joumal of Chinese Materia MedicCCMM4举例95%的效应区间为0~18.11h以下举1个实例更能说明问题，有2成分A与当药物改为A药60mgB药30m时，除零阶B均能抗癌，其处方用药为3015mgA药的半衰期矩外增加1倍外，其他各参数保持稳定。为1.5h药为8h两者抗癌联合效应系数分别为当药物改为A药30mgB药60m，药物动力学参数AUG为757.6mg。hAUMG=8136.40.90.1假设2药效应与浓度呈线性关系，且没有交互作用，求算总量药物动力学参数与总量药效动mg。RMRT为10.74hAUVC为185217mg。力学参数.当剂量改为A药60mg药30m和ARVRT为129.14R整方的半衰期为7.443h药30mgB药60m时各参数的变化。95%的浓度改变区间为0~33.01h而药物动力解：先求算两药在体内的药物动力学变化规律学参数AE为127.7效应。bAUMEr=926.1效应（药物量与时的关系）。R,MET为7.252hAUVE为19008效应·RA药的半衰期为1.5b则K为0.462h，则VE为9626b整方的半衰期为5.025h95%的AUC为30/0.462=64.94 mgh AUMG=140.55效应区间为0~2648h处方参数全部变化。mg。R,AUVG=608.5mgR由上例可知，95%的效应区间（0~18.11h)与B药的半衰期为8h则K为0.08663h，则95%的浓度区间（0~30.06h)不完全重叠，药效半AUC为 15 /0. 086 63-173. 2 mg h ALMC=1 999衰期为2.986h而药物动力学的半衰期为6.277hmg。R, AUVC=46 152 mgR,故不能用多成分药物动力学参数指导临床用药，但故2药联合应用后药物动力学参数AUG=当药物的比例一定后，各成分效应系数一定，其药物AU+AUC=238.1mgh AUMG=2140mg.动力学与药效动力学参数就一定，除零阶矩的变化R;AUVG=46761mgR.与整体剂量对应，其他药物动力学参数，药效学参数MRT=AUMG/AUG=2140/238.1=8.986 保持稳定，亦AUGT（AE）与总量呈正相关，MRTVRT=AUVG/AUG-MRT=46761/（MEF）VRT（VET）不变，这时整体的总量统计238.1-8 986°-115.6K矩参数就同单成分一样指导整体用药，这揭示了中整方药物动力学的半衰期为0.693X8986=药复方为什么要控制处方各药物比例的定量药理学6. 277 b科学内涵。如果两成分的比例变化、或效应参数变95%的浓度区间为0～30.06b化，或药物动力学参数变化，药效动力学参数跟看再求算2药在体内的药效动力学变化规律。变化，但MET±1.96VET程现最佳与最差值，故A药的半衰期为1.5h则K为0.462h效应只有适当的药物比例、给药途径才能使中药复方效系数α为0.9则AE为（30/0.462）X0.9=58.44果最好可用于提高疗效或无效（可用于减轻或消效应·hAUME=140.55X0.9=126.5效应。R除毒性反应）AUVE=608.5X0.9=547.6效应·R因此上述例子揭示了中药多成分配伍的定量药B药的半衰期为8h则K为0.08663h，效理学机制，是研究中药七情用药的宏观定量数学药应系数α为0.1则AE为（15/0.08663）×0.1=理学基础，自然中药的复方的有效性及配伍规律可17.32效应·hAUME=1999×01=199.9用定量药理学进行揭示。效应·AUVE=46152×0.1=4615效应·5中药多成分谱效动力学的特殊例故AE=AE十AE=75.76效应。h通过对表12中药物叠加的定量药理学计算公AUME=3264效应：R；AUVEr=51628效应。式（药物的交互作用没有考虑）研究可说明单成分.体系与多成分体系的药效动力学与药物动力学的本MET=AUMEr/AE=326.4/5.76=4.308b质区别。如果诸成分的效应系数相等或相近（如同VEF=AUVE/AE-MRT=5162.8/一类化合物）则可将效应系数全部提出来并约掉75. 76-4. 308°=49.59 K;其形式与单成分一致，这时就可用药物总量及药物整方的药效半衰期为0.693×4.308=2986动力学参数来指导临床用药。因此单成分或同类型?1994-2015 China Academic Joumal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/www.enk3net
4 举例 以下举 1个实例更能说明问题, 有 2成分 A与 B均能抗癌, 其处方用药为 30, 15 mg, A药的半衰期 为 1.5 h, B药为 8 h, 两者抗癌联合效应系数分别为 0.9, 0.1, 假设 2药效应与浓度呈线性关系 ,且没有 交互作用,求算总量药物动力学参数与总量药效动 力学参数,当剂量改为 A药 60 mg, B药 30 mg和 A 药 30 mg, B药 60 mg时各参数的变化 。 解 :先求算两药在体内的药物动力学变化规律 (药物量与时的关系) A药的半衰期为 1.5 h, 则 K为 0.462 h -1 , 则 AUC1为 30/0.462 =64.94 mg· h;AUMC1 =140.55 mg· h 2;AUVC1 =608.5 mg· h 3; B药的半衰期为 8 h, 则 K为 0.086 63 h -1 ,则 AUC2为 15 /0.086 63 =173.2 mg· h;AUMC2 =1 999 mg· h 2;AUVC2 =46 152 mg· h 3 ; 故 2 药联合应用后药物动力学参数 AUCT = AUC1 +AUC2 =238.1 mg· h;AUMCT =2 140 mg· h 2 ;AUVCT =46 761 mg· h 3 。 MRTT =AUMCT /AUCT =2 140/238.1 =8.986 h; VRTT = AUVCT/AUCT -MRTT2 =46 761/ 238.1 -8.986 2 =115.6 h 2; 整方药物动力学的半衰期为 0.693 ×8.986 = 6.277 h。 95%的浓度区间为 0 ～ 30.06 h。 再求算 2药在体内的药效动力学变化规律 。 A药的半衰期为 1.5 h,则 K为 0.462 h -1 ,效应 系数 α1为 0.9则 AE1为 (30/0.462)×0.9 =58.44 效应· h;AUME1 =140.55 ×0.9 =126.5 效应 · h 2 ; AUVE1 =608.5 ×0.9 =547.6效应· h 3 ; B药的半衰期为 8 h, 则 K为 0.086 63 h -1 ,效 应系数 α2为 0.1, 则 AE2为 (15/0.086 63)×0.1 = 17.32 效应 · h;AUME2 =1 999 ×0.1 =199.9 效应· h 2;AUVE2 =46152 ×0.1 =4 615效应 · h 3; 故 AET =AE1 + AE2 =75.76 效 应 · h; AUMET =326.4效应 · h 2;AUVET =5 162.8 效应 · h 3 。 METT =AUMET/AET =326.4/75.76 =4.308 h; VETT = AUVET /AET - MRTT2 = 5162.8/ 75.76 -4.308 2 =49.59 h 2; 整方的药效半衰期为 0.693 ×4.308 =2.986 h; 95%的效应区间为 0 ～ 18.11 h。 当药物改为 A药 60 mg、B药 30 mg时, 除零阶 矩外增加 1倍外,其他各参数保持稳定 。 当药物改为 A药 30 mg, B药 60 mg时 ,药物动 力学参数 AUCT为 757.6 mg· h, AUMCT =8 136.4 mg· h 2 , MRTT为 10.74 h, AUVCT为 185 217 mg· h 3 , VRTT为 129.14 h 2 , 整方的半衰期为 7.443h, 95%的浓度改变区间为 0 ～ 33.01 h。而药物动力 学参数 AET为 127.7效应 · h, AUMET =926.1效应 · h 2 , METT为 7.252h, AUVET为 19 008 效应 · h 3 , VETT为 96.26 h, 整方的半衰期为 5.025 h, 95%的 效应区间为 0 ～ 26.48 h,处方参数全部变化。 由上例可知, 95%的效应区间 (0 ～ 18.11 h)与 95%的浓度区间(0 ～ 30.06 h)不完全重叠 ,药效半 衰期为 2.986 h,而药物动力学的半衰期为 6.277 h, 故不能用多成分药物动力学参数指导临床用药, 但 当药物的比例一定后,各成分效应系数一定 ,其药物 动力学与药效动力学参数就一定 , 除零阶矩的变化 与整体剂量对应,其他药物动力学参数 ,药效学参数 保持稳定, 亦 AUCT(AET)与总量呈正相关, MRTT (METT), VRTT(VETT)不变 , 这时整体的总量统计 矩参数就同单成分一样指导整体用药 ,这揭示了中 药复方为什么要控制处方各药物比例的定量药理学 科学内涵 。如果两成分的比例变化 、或效应参数变 化, 或药物动力学参数变化, 则药效动力学参数跟着 变化 ,但 METT ±1.96 VETT呈现最佳与最差值 ,故 只有适当的药物比例 、给药途径才能使中药复方效 果最好(可用于提高疗效 )或无效(可用于减轻或消 除毒性反应)。 因此上述例子揭示了中药多成分配伍的定量药 理学机制 ,是研究中药七情用药的宏观定量数学药 理学基础 ,自然中药的复方的有效性及配伍规律可 用定量药理学进行揭示 。 5 中药多成分谱效动力学的特殊例 通过对表 1, 2中药物叠加的定量药理学计算公 式(药物的交互作用没有考虑 )研究可说明单成分 体系与多成分体系的药效动力学与药物动力学的本 质区别。如果诸成分的效应系数相等或相近 (如同 一类化合物), 则可将效应系数全部提出来并约掉, 其形式与单成分一致 ,这时就可用药物总量及药物 动力学参数来指导临床用药 。因此单成分或同类型 · 139· 第 36卷第 2期 2011年 1月 Vol.36, Issue 2 January, 2011
Vol36Isaue 2第36卷第2期中国中药杂志Januay 20112011年1月China Joumal of Chinese Materia MedicCu药物的药物动力学参数能指导药物的临床用药是药效关系奠基性理论，是定量揭示中药复方的配伍药物动力学一、二阶矩参数与药效动力学一、二阶矩参理学机制的强有力工具。数相重叠的特殊情况，因此不能用单成分的药物动力7中药多成分药物动力学研究的作用学与药效动力学关系的特例来推论中药多成分药物尽管在缺少中药多成分的效应活度系数的情况动力学与药效动力学的普遍的规律：同样也不能用药下不能完全实现用药物动力学的参数指导临床应物动力学参数来推论中药多成分的谱毒效动力学。用，并不意味着不必展开中药复方药物动力学研究6中药多成分谱效动力学的关键工作，这因为1)中药多成分的临床药效既决定药效由上可以分析得出目前中药复方药物动力学研活度系数，也决定药物动力学参数，是两者综合的结究为什裹足不前的真正原因：没有将药物动力学与果，绕不过药物动力学环节：②中药谱动学与中药谱药效动力学融为一体进行研究，用单成分药物动力效动力学的差异关系已阐明，怎样用中药谱动学参学思路来对待中药多成分药物动力学研究，没有从数指导临床用药的“症结”已找到：③中药谱动学的效应系数与药动学参数的定量药理学关系层面揭示数学模型理论问题已初步解决只要与药效系数关两者的本质规律[7。联即可；④不能等到中药谱效学、谱效动力学完全解因此，要使中药药物动力学的参数指导临床，必决问题后再做中药药物动力学：5在解决中药药物动力学科学问题的同时也会带动其他问题的解决须求证各效应成分的效应活度系，因此怎样求得中药多成分的效应活度系数是中药药物动力学、药效因为相互的解决问题的思路可以借鉴，因为它们是学、药效动力学非常重要的关键问题，也是攸关中医一体的如由本文可引出中药谱效动力学与中药谱毒效动力学的效应剂量区间不象单成分那样存在梯药现代化全局关键之关键的问题。总体来说有两种度，而有可能存在重叠，因此正确阐明中药谱效动力形式。一种是体外实验，求得原方成分的活度系数，亦总效应与单个成分浓度的量效关系，如中药以指学与谱毒动力学的关系将又是一新课题，同时适宜多成分代谢、多靶点效应关联的网络动力学也是必纹图谱表达，则构成谱效学，为静态的中药有效性问须解决的科学问题；③尽管目前做中药药物动力学题.相关的数学模型理论问题已有研究药物浓度的幕级数与累积效应呈多元线性关系目前正在研究存在困难：其数学模型和实验结果还需验证主进行实验验证；二种是在进行药物动力学实验时测要是多成分的谱效动力学（PD模型，特别是药物效应计算数学模型与其网络多靶点动力学的理论研究定不同时间点的药效强度，如中药以指纹图谱表达，没有跟上，可在本文的基础上，进一步展开谱效动力则构成谱效动力学，这是自前中药药理研究的关键之关键问题，相关数学模型理论研究见论文“中药学、网络动力学、效应系数、谱毒效动力学等数学模型的研究，同时向国内外同行多做理论阐明、多解药效学：谱效学数学模型的建立及对鱼腥草注射液释、积极开展国际学术交流，发表有影响的SC论的研究”。可用效应速度法的数学模型进行研究，其合理性在论文中初步得到证明和验证。对于用文，促进大学科融合，与国际科学界一起从定量药理学的角度解决中药作用的量比、量效、量时科学H达的药效动力学数学模型的零阶矩已得到证难题。明，一、二阶矩的数学推导存在“积分困难问题”亦【参考文献】原函数不能用初等函数表达问题（文中用积分式表【贺福元，罗杰英，邓凯文，等，中药复方药物动力学研究：总量达）但实验数据还是可以采用梯形法进行计算。统计矩法的研究：世界科学技术一一中医药现代化因此用中药谱动学、谱效学、谱效动力学可以解决单2006 9(6); 13靶点多成分的竞争模型的药效与浓度的关系，进-【2贺福元，罗杰英邓凯文，等。中药谱效学研究方法初探【』步结合多靶点的网络药效关系，最终可建立起多靶世界科学技术—中医药现代化20046（6）44Czodk D Keler E Mechan im based Phamacokinetic Phamaco[3]点、多成分作用的动态有效性的无尺度网络谱效动dyhamic modelng ofantmjciobial dug efiect J.J Phamacki力学研究方法。net Plmacodp 2007 34(6); 727.由上可知：中药谱动学、谱效学、谱效动力学三【4贺福元。中药复方药物动力学数学模型的建立及对补阳还五为一体，不能分割，共同解决中药多成分研究的量-汤的研究【D．成都：成都中医药大学，2006时、量效、量比的科学问题"，因此是解决方剂量【5】魏树礼，张强。生物药剂学与药物动力学【M，北京；北京医?144-2015 China Academic JourmalElectronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cenki.net
药物的药物动力学参数能指导药物的临床用药是药 物动力学一、二阶矩参数与药效动力学一、二阶矩参 数相重叠的特殊情况,因此不能用单成分的药物动力 学与药效动力学关系的特例来推论中药多成分药物 动力学与药效动力学的普遍的规律;同样也不能用药 物动力学参数来推论中药多成分的谱毒效动力学。 6 中药多成分谱效动力学的关键 由上可以分析得出目前中药复方药物动力学研 究为什裹足不前的真正原因 :没有将药物动力学与 药效动力学融为一体进行研究 ,用单成分药物动力 学思路来对待中药多成分药物动力学研究 , 没有从 效应系数与药动学参数的定量药理学关系层面揭示 两者的本质规律 [ 7] 。 因此,要使中药药物动力学的参数指导临床,必 须求证各效应成分的效应活度系, 因此怎样求得中 药多成分的效应活度系数是中药药物动力学 、药效 学 、药效动力学非常重要的关键问题 ,也是攸关中医 药现代化全局关键之关键的问题。总体来说有两种 形式, 一种是体外实验 ,求得原方成分的活度系数 , 亦总效应与单个成分浓度的量效关系, 如中药以指 纹图谱表达 ,则构成谱效学 ,为静态的中药有效性问 题 ,相关的数学模型理论问题已有研究 (药物浓度 的幂级数与累积效应呈多元线性关系 ), 目前正在 进行实验验证;二种是在进行药物动力学实验时测 定不同时间点的药效强度 ,如中药以指纹图谱表达 , 则构成谱效动力学, 这是目前中药药理研究的关键 之关键问题 , 相关数学模型理论研究见论文 “中药 药效学 :谱效学数学模型的建立及对鱼腥草注射液 的研究 ”。可用效应速度法的数学模型进行研究 , 其合理性在论文中初步得到证明和验证, 对于用 Hill表达的药效动力学数学模型的零阶矩已得到证 明 ,一 、二阶矩的数学推导存在 “积分困难问题 ”,亦 原函数不能用初等函数表达问题 (文中用积分式表 达 ),但实验数据还是可以采用梯形法进行计算 。 因此用中药谱动学、谱效学 、谱效动力学可以解决单 靶点多成分的竟争模型的药效与浓度的关系 , 进一 步结合多靶点的网络药效关系 ,最终可建立起多靶 点 、多成分作用的动态有效性的无尺度网络谱效动 力学研究方法。 由上可知:中药谱动学、谱效学、谱效动力学三 为一体 ,不能分割, 共同解决中药多成分研究的量- 时 、量 -效、量-比的科学问题 [ 8] , 因此是解决方剂量 效关系奠基性理论 ,是定量揭示中药复方的配伍药 理学机制的强有力工具 。 7 中药多成分药物动力学研究的作用 尽管在缺少中药多成分的效应活度系数的情况 下不能完全实现用药物动力学的参数指导临床应 用, 并不意味着不必展开中药复方药物动力学研究 工作 ,这因为①中药多成分的临床药效既决定药效 活度系数 ,也决定药物动力学参数 ,是两者综合的结 果, 绕不过药物动力学环节;②中药谱动学与中药谱 效动力学的差异关系已阐明, 怎样用中药谱动学参 数指导临床用药的 “症结 ”已找到 ;③中药谱动学的 数学模型理论问题已初步解决, 只要与药效系数关 联即可;④不能等到中药谱效学、谱效动力学完全解 决问题后再做中药药物动力学;⑤在解决中药药物 动力学科学问题的同时也会带动其他问题的解决, 因为相互的解决问题的思路可以借鉴 ,因为它们是 一体的,如由本文可引出中药谱效动力学与中药谱 毒效动力学的效应剂量区间不象单成分那样存在梯 度, 而有可能存在重叠, 因此正确阐明中药谱效动力 学与谱毒动力学的关系将又是一新课题 ,同时适宜 多成分代谢、多靶点效应关联的网络动力学也是必 须解决的科学问题 ;⑥尽管目前做中药药物动力学 研究存在困难 ,其数学模型和实验结果还需验证 ,主 要是多成分的谱效动力学(PD)模型, 特别是药物效 应计算数学模型与其网络多靶点动力学的理论研究 没有跟上 ,可在本文的基础上 ,进一步展开谱效动力 学、网络动力学 、效应系数、谱毒效动力学等数学模 型的研究 ,同时向国内外同行多做理论阐明 、多解 释、积极开展国际学术交流 , 发表有影响的 SCI论 文, 促进大学科融合 ,与国际科学界一起从定量药理 学的角度解决中药作用的量 -比 、量-效、量 -时科学 难题 。 [参考文献] [ 1] 贺福元, 罗杰英, 邓凯文, 等.中药复方药物动力学研究:总量 统计矩法的研究 [ J] .世界科学技术———中医药现代化, 2006, 9(6):13. [ 2] 贺福元, 罗杰英, 邓凯文, 等.中药谱效学研究方法初探[ J] . 世界科学技术———中医药现代化, 2004, 6(6):44. [ 3] CzockD, KellerF.Mechanism-basedpharmacokinetic-pharmacodynamicmodelingofantimicrobialdrugeffects[ J] .JPharmacokinetPharmacodyn, 2007, 34(6):727. [ 4] 贺福元.中药复方药物动力学数学模型的建立及对补阳还五 汤的研究[ D] .成都:成都中医药大学, 2006. [ 5] 魏树礼, 张强.生物药剂学与药物动力学 [ M] .北京:北京医 · 140· 第 36卷第 2期 2011年 1月 Vol.36, Issue 2 January, 2011