第二节下丘脑的内分泌功能 下丘脑与神经垂体和腺垂体的联系非常密切,如视上核和室旁核的神经元轴突延伸终止于神经垂体,形 成下丘脑-垂体束。在下丘脑与腺垂体之间通过垂体门脉系统发生功能联系。下丘脑的一些神经元既能分 泌激素(神经激素),具有内分泌细胞的作用,又保持典型神经细胞的功能。它们可将从大脑或中枢神 经系统其他部位传来的神经信息,转变为激素的信息,起着换能神经元的作用,从而以下丘脑为枢纽, 把神经调节与体液调节紧密联系起来。所以,下丘脑与垂体一起组成下丘脑-垂体功能单位(图11-5)。 凡是能分泌神通肽或肽类激素的神经分泌细胞称为肽能神经元。下丘脑的肽能神经元主要丰硕盱视上核、 室旁核与促垂体核团。促垂体区核团位于下丘脑的内侧基底部,主要包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、 视交叉上核以及室周核等,多属于小细胞肽能神经元,其轴突投射到正中隆起,轴突末梢与垂体门脉系 统的第一级毛细血管风接触,可将下丘脑调节肽释放进入门脉系统,从而调节垂体的分泌活动
第二节 下丘脑的内分泌功能 下丘脑与神经垂体和腺垂体的联系非常密切，如视上核和室旁核的神经元轴突延伸终止于神经垂体，形 成下丘脑-垂体束。在下丘脑与腺垂体之间通过垂体门脉系统发生功能联系。下丘脑的一些神经元既能分 泌激素（神经激素），具有内分泌细胞的作用，又保持典型神经细胞的功能。它们可将从大脑或中枢神 经系统其他部位传来的神经信息，转变为激素的信息，起着换能神经元的作用，从而以下丘脑为枢纽， 把神经调节与体液调节紧密联系起来。所以，下丘脑与垂体一起组成下丘脑-垂体功能单位（图 11-5）。 凡是能分泌神通肽或肽类激素的神经分泌细胞称为肽能神经元。下丘脑的肽能神经元主要丰硕盱视上核、 室旁核与促垂体核团。促垂体区核团位于下丘脑的内侧基底部，主要包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、 视交叉上核以及室周核等，多属于小细胞肽能神经元，其轴突投射到正中隆起，轴突末梢与垂体门脉系 统的第一级毛细血管风接触，可将下丘脑调节肽释放进入门脉系统，从而调节垂体的分泌活动
I開 正中陪起 动脉 一级毛纽血管 斗阿 体] 3 面咎 动昧 脉 一血流方向 端转运方向 图11-5下丘脑-垂体功能单位 1:单胺能神经元2、3、4、5:为下丘脑各类肽能神经元 、下丘脑调节肽 下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的肽类激素,主要作用是调节腺垂体的活动,因此称为下丘脑调节肽 ( hypothalamus regulatory peptide,HP)。近20多年来,从下丘脑组织提取肽类激素获得成功,并 已能人工合成。968年 Guillemin实验室从30万只羊的下丘脑中成功地分离出几毫克的促甲状腺激素释 放激素(TRH),并在一年后确定其化学结构为三肽。在这一生成成果鼓舞下, Schally实验室致力于促
图 11-5 下丘脑-垂体功能单位 1：单胺能神经元 2、3、4、5：为下丘脑各类肽能神经元 一、下丘脑调节肽 下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的肽类激素，主要作用是调节腺垂体的活动，因此称为下丘脑调节肽 （hypothalamus regulatory peptide,HRP）。近 20 多年来，从下丘脑组织提取肽类激素获得成功，并 已能人工合成。1968 年 Guillemin 实验室从 30 万只羊的下丘脑中成功地分离出几毫克的促甲状腺激素释 放激素（TRH）,并在一年后确定其化学结构为三肽。在这一生成成果 鼓舞下，Schally 实验室致力于促
性腺激素释放激素(GnRH)的提取工作。1971年他们从16万头猪的下丘脑中提纯出GnRH,又经过6年 的研究,阐明其化学结构为十肽。此后,生长素释放抑制激素( GHRH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) 与生长素释放激素(GHR)相继分离成功,并确定了化学结构,此外,还有四种对腺垂体催乳素和促黑激 素的分泌起促进或抑制作用的激素,因尚未弄清其化学结构,所以暂称因子。 下丘脑调节肽除调节腺垂体功能外,它们几乎都具有垂体外作用,而且它们也不仅仅在下丘脑“促垂体 区”产生,还可以大中枢神经系统其他部位及许多组织中找到它们踪迹,使人们更加广泛深入地研究他 们的作用 (一)促甲状腺激素释放激素 促甲状腺激素释放激素( thyrotropin- releasing hormone,TRH)是三肽,其化学结构为 (焦)谷-组-脯-NH2 TRH主要作用于腺垂体促进促甲状腺激素(TSH)释放,血中T和T随TSH浓度上升而增加。给人和动物 静脉注射TRH(lng),1-2min内血浆TSH浓度便开始增加,10-20min达高峰,TSH的含量可增加20倍。 腺垂体的促甲状腺激素细胞的膜上的TRH受体,与TⅫ结合后,通过Ca2"介导引起TSH释放,因此IP3-DG 系统可能是TRH发挥作用的重要途径。TRH除了刺激腺垂体释放TSH外,也促进催乳互的释放,但TRH是 否参与催乳素分泌的生理调节,尚不能肯定。 下丘脑存在大量的TH神经元,它们主要分布于下丘脑中间基底部,如损毁下丘脑的这个区域则引起TRH 分泌减少。TRH神经元合成的T阳通过轴浆运输至轴突末梢贮存,延伸到正中隆起初级毛细血管周围的轴 突末梢在适当刺激作用下,释放TR并进入垂体门脉系统运送到腺垂体,促进TRH释放。另外,在第三 脑室周围尤其是底部排列有形如杯状的脑室膜细胞( tanycyte),其形态特点与典型的脑室膜细胞有所 不同,其胞体细长,一端面向脑室腔,其边界上无纤毛而有突起,另一端则延伸至正中隆起的毛细血管 周围。在这些细胞内含有大量的TRH与GnRH等肽类激素。下丘脑特别是室周核释放的TRH或GnR进入 第三脑室的脑脊液中,可被脑室膜细胞摄入,再转幸福至正中隆起附近释放,然后进入垂体门脉系统。 除了下丘脑有较多的TRH外,在下丘脑以外的中枢神经部位,如大脑和脊髓,也发现有TRH存在,其作 用可能与神经信息传递有关 (二)促性腺激素释放激素
性腺激素释放激素（GnRH）的提取工作。1971 年他们从 16 万头猪的下丘脑中提纯出 GnRH，又经过 6 年 的研究，阐明其化学结构为十肽。此后，生长素释放抑制激素 (GHRIH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) 与生长素释放激素(GHRH)相继分离成功，并确定了化学结构，此外，还有四种对腺垂体催乳素和促黑激 素的分泌起促进或抑制作用的激素，因尚未弄清其化学结构，所以暂称因子。 下丘脑调节肽除调节腺垂体功能外，它们几乎都具有垂体外作用，而且它们也不仅仅在下丘脑“促垂体 区”产生，还可以大中枢神经系统其他部位及许多组织中找到它们踪迹，使人们更加广泛深入地研究他 们的作用。 （一）促甲状腺激素释放激素 促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone,TRH）是三肽，其化学结构为： （焦）谷-组-脯-NH2 TRH 主要作用于腺垂体促进促甲状腺激素（TSH）释放，血中 T4和 T3随 TSH 浓度上升而增加。给人和动物 静脉注射 TRH（1mg），1-2min 内血浆 TSH 浓度便开始增加，10-20min 达高峰，TSH 的含量可增加 20 倍。 腺垂体的促甲状腺激素细胞的膜上的 TRH 受体，与 TRH 结合后，通过 Ca2+介导引起 TSH 释放，因此 IP3-DG 系统可能是 TRH 发挥作用的重要途径。TRH 除了刺激腺垂体释放 TSH 外，也促进催乳互的释放，但 TRH 是 否参与催乳素分泌的生理调节，尚不能肯定。 下丘脑存在大量的 TRH 神经元，它们主要分布于下丘脑中间基底部，如损毁下丘脑的这个区域则引起 TRH 分泌减少。TRH 神经元合成的 TRH 通过轴浆运输至轴突末梢贮存，延伸到正中隆起初级毛细血管周围的轴 突末梢在适当刺激作用下，释放 TRH 并进入垂体门脉系统运送到腺垂体，促进 TRH 释放。另外，在第三 脑室周围尤其是底部排列有形如杯状的脑室膜细胞（tanycyte），其形态特点与典型的脑室膜细胞有所 不同，其胞体细长，一端面向脑室腔，其边界上无纤毛而有突起，另一端则延伸至正中隆起的毛细血管 周围。在这些细胞内含有大量的 TRH 与 GnRH 等肽类激素。下丘脑特别是室周核释放的 TRH 或 GnRH 进入 第三脑室的脑脊液中，可被脑室膜细胞摄入，再转幸福至正中隆起附近释放，然后进入垂体门脉系统。 除了下丘脑有较多的 TRH 外，在下丘脑以外的中枢神经部位，如大脑和脊髓，也发现有 TRH 存在，其作 用可能与神经信息传递有关。 （二）促性腺激素释放激素
促性腺激素释放激素( gonadotropin- releasing hormone,GnRH,LRH)是十肽激素,其化学结构为 (焦)谷-组-色-丝-酪-甘亮-精-脯一甘-NH2 GnRH促进性腺垂体合成与释放促性腺激素。当机体静脉注射100 mg GnRH,10min后血中黄体生成素(LH) 与卵泡刺激素(FSH)浓度明显增加,但以L的增加更为显著。在体外腺垂体组织培养系统中加入GnR, 亦能引起LH与FSH分泌增加,如果先用GnH抗血清处理后,再给予GnRH,则可减弱或消除Gn的效应 下丘脑释放GnRH的特脉冲式释放,因而造成血中LH与FS浓度也呈现脉冲式波动。从恒河猴垂体门脉 血管收集的血样测定GnRH含量,呈现阵发性时高时低的现象,每隔1-h波动一次。在大鼠,GnRH每隔 20-3omin释放一次,如果给大鼠注射抗GnRH血清,则血中LH与FS浓度的脉冲式波动消失,说明血中 LH与FSH的脉冲式波动是由下丘脑GnRH脉冲式释放决定的。用青春期前的幼猴实验表明,破坏产生GnRH 的弓状核后,连续滴注外源的GnRH并不能诱发青春期的出现,只有按照内源GnRH所表现的脉冲式频率 和幅度滴注ωn昍H,才能使血中LH与FS浓度呈现类似正常的脉冲式波动,从而激发青春期发育。看来, 激素呈脉冲式释放对发挥其作用是十分重要的。 腺垂体的促性腺激素细胞的膜上有GnRH受体,Gn与其受体结合后,可能是通过磷脂酰肌醇信息传递系 统导致细胞内Ca2浓度增加而发挥作用的 在人的下丘脑,GnRH主要集中在弓状核、内侧视前区与室旁核。除下丘脑外,在脑的其他区域如间脑 边缘叶,以及松果体、卵巢、睾丸、胎盘等组织中,也存在着GnRH。Gn对性腺的直接作用则是抑制性 的,特别是药理剂理的GnH,其抑制作用更为明显,对卵巢可抑制卵泡发育和排卵,使雌激素与孕激素 生成减少;对睾丸则抑制精子的生成,使睾酮的分泌减低 (三)生长抑素与生长素释放激素 1.生长抑素(生长素释放抑制素, growth hormone release- incease- inhibiting hormone, GHRIH,或 somatostatin)是由116个氨基酸的大分子肽裂解而来的十四肽,其分了结构呈环状,在第3位和第14 位半胱氨酸之间有一个二硫键,其化学结构为
促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH,LRH）是十肽激素，其化学结构为： （焦）谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2 GnRH 促进性腺垂体合成与释放促性腺激素。当机体静脉注射 100mgGnRH，10min 后血中黄体生成素（LH） 与卵泡刺激素（FSH）浓度明显增加，但以 LH 的增加更为显著。在体外腺垂体组织培养系统中加入 GnRH， 亦能引起 LH 与 FSH 分泌增加，如果先用 GnRH 抗血清处理后，再给予 GnRH，则可减弱或消除 GnRH 的效应。 下丘脑释放 GnRH 的特脉冲式释放，因而造成血中 LH 与 FSH 浓度也呈现脉冲式波动。从恒河猴垂体门脉 血管收集的血样测定 GnRH 含量，呈现阵发性时高时低的现象，每隔 1-2h 波动一次。在大鼠，GnRH 每隔 20-30min 释放一次，如果给大鼠注射抗 GnRH 血清，则血中 LH 与 FSH 浓度的脉冲式波动消失，说明血中 LH 与 FSH 的脉冲式波动是由下丘脑 GnRH 脉冲式释放决定的。用青春期前的幼猴实验表明，破坏产生 GnRH 的弓状核后， 连续滴注外源的 GnRH 并不能诱发青春期的出现，只有按照内源 GnRH 所表现的脉冲式频率 和幅度滴注 GnRH，才能使 血中 LH 与 FSH 浓度呈现类似正常的脉冲式波动，从而激发青春期发育。看来， 激素呈脉冲式释放对发挥其作用是十分重要的。 腺垂体的促性腺激素细胞的膜上有 GnRH 受体，GnRH 与其受体结合后，可能是通过磷脂酰肌醇信息传递系 统导致细胞内 Ca2+浓度增加而发挥作用的。 在人的下丘脑，GnRH 主要集中在弓状核、内侧视前区与室旁核。除下丘脑外，在脑的其他区域如间脑、 边缘叶，以及松果体、卵巢、睾丸、胎盘等组织中，也存在着 GnRH。GnRH 对性腺的直接作用则是抑制性 的，特别是药理剂理的 GnRH，其抑制作用更为明显，对卵巢可抑制卵泡发育和排卵，使雌激素与孕激素 生成减少；对睾丸则抑制精子的生成，使睾酮的分泌减低。 （三）生长抑素与生长素释放激素 1．生长抑素（生长素释放抑制素,growth hormone release-inlease-inhibiting hormone,GHRIH,或 somatostatin）是由 116 个氨基酸的大分子肽裂解而来的十四肽，其分了结构呈环状，在第 3 位和第 14 位半胱氨酸之间有一个二硫键，其化学结构为：
丙甘一半胱一赖一天酰一苯丙一苯丙一色 S半胱一丝一苏一苯丙—苏一赖 生长抑素是作用比较广泛的一种神经激素,它的主要作用是抑制垂体生长素(GH)的基础分泌,也抑制 腺垂体对多种刺激所引起的H分泌反应,包括运动、进餐、应激、低血糖等。另外,生长抑素还可抑制 LH、FSH、TSH、PRL及ACTH的分泌。生长抑素与腺垂体生长素细胞的膜受体结合后,通过减少细胞内cAMP 和Ca2而发挥作用 除下丘脑外,其他部位如大脑皮层、纹状体、杏仁核、海马,以及脊髓、交感神经、胃肠、胰岛、肾、 甲状腺与甲状旁腺等组织广泛存在生长抑素。在脑与胃肠又纯化出28个氨基酸组成的在 GHRIH2s,它是 GHRIHIN端向外延伸而成。生长抑素的垂体外作用比较复杂,它在神经系统可能起递质或调质的作用:生 长抑素对胃肠运动与消化道激素的分泌均有一定的抑制作用;它还抑制胰岛素、胰高血糖素、肾素、甲 状旁腺激素以及降钙素的分泌。 2.生长素释放激素( growth hormone releasing hormone, GHRHA)由于下丘脑中GHRH的含量极少,致 化学提取困难。1982年有人首先从一例患胰腺癌伴发肢端肥大症患者的癌组织中提取并纯化出一种44个 氨基酸的肽,它在整体和离体实验均显示有促GH分泌的生物活性。1983年,从大鼠下丘脑中提纯了 GHRHr, 这种四十三肽对人的腺垂体也有很强有促GH分泌作用。近年用DNA重组扶得到 GHRHso和GHRH4的基因 这些基因已被克隆化,并非酵母系统中传代和表达,为提供充足与兼价的GHRH开拓了可喜的前景。 产生GHRH的神经元主要分布在下丘脑弓状核及腹内侧核,它们的轴突投射到正中隆起,终止于垂体门脉 初级毛细血管旁。GHRH呈脉冲式释放,从而导致腺垂体的(H分泌也呈现脉冲式。大鼠实验证明,注射 GHRH抗体后,可消除血中GH浓度的脉冲式波动。一般认为,GHRH是GH分泌的经常性调节者,而 GHRIH 则是在应激刺激GH分泌过多时,才显著地发挥对GH分泌的抑制作用。GHRH与 GHRIH相互配合,共同调 节腺垂体GH的分泌。 在腺垂体生长素细胞的膜上有GHRH受体,GHRH与其受体结合后,通过增加内cAMP与Ca2促进GH释放。 (四)促肾上腺皮质激素释放激素
生长抑素是作用比较广泛的一种神经激素，它的主要作用是抑制垂体生长素（GH）的基础分泌，也抑制 腺垂体对多种刺激所引起的 GH 分泌反应，包括运动、进餐、应激、低血糖等。另外，生长抑素还可抑制 LH、FSH、TSH、PRL 及 ACTH 的分泌。生长抑素与腺垂体生长素细胞的膜受体结合后，通过减少细胞内 cAMP 和 Ca2+而发挥作用。 除下丘脑外，其他部位如大脑皮层、纹状体、杏仁核、海马，以及脊髓、交感神经、胃肠、胰岛、肾、 甲状腺与甲状旁腺等组织广泛存在生长抑素。在脑与胃肠又纯化出 28 个氨基酸组成的在 GHRIH28，它是 GHRIH14N 端向外延伸而成。生长抑素的垂体外作用比较复杂，它在神经系统可能起递质或调质的作用；生 长抑素对胃肠运动与消化道激素的分泌均有一定的抑制作用；它还抑制胰岛素、胰高血糖素、肾素、甲 状旁腺激素以及降钙素的分泌。 2．生长素释放激素（growth hormone releasing hormone,GHRHA）由于下丘脑中 GHRH 的含量极少，致 化学提取困难。1982 年有人首先从一例患胰腺癌伴发肢端肥大症患者的癌组织中提取并纯化出一种 44 个 氨基酸的肽，它在整体和离体实验均显示有促 GH 分泌的生物活性。1983 年，从大鼠下丘脑中提纯了 GHRH43， 这种四十三肽对人的腺垂体也有很强有促 GH 分泌作用。近年用 DNA 重组扶得到 GHRH40 和 GHRH44 的基因， 这些基因已被克隆化，并非酵母系统中传代和表达，为提供充足与兼价的 GHRH 开拓了可喜的前景。 产生 GHRH 的神经元主要分布在下丘脑弓状核及腹内侧核，它们的轴突投射到正中隆起，终止于垂体门脉 初级毛细血管旁。GHRH 呈脉冲式释放，从而导致腺垂体的 GH 分泌也呈现脉冲式。大鼠实验证明，注射 GHRH 抗体后，可消除血中 GH 浓度的脉冲式波动。一般认为，GHRH 是 GH 分泌的经常性调节者，而 GHRIH 则是在应激刺激 GH 分泌过多时，才显著地发挥对 GH 分泌的抑制作用。GHRH 与 GHRIH 相互配合，共同调 节腺垂体 GH 的分泌。 在腺垂体生长素细胞的膜上有 GHRH 受体，GHRH 与其受体结合后，通过增加内 cAMP 与 Ca2+促进 GH 释放。 （四）促肾上腺皮质激素释放激素