第25卷第3期 激光生物学报 Vol. 25 Ne 2016年6月 ACTA LASER BIOLOGY SINICA Jun.2016 doi:10.3969/j.issn.1007-7146.2016.03.001 稀土卟啉近红外发光配合物在生命科学领域中的 应用研究进展 张涛,郑举敦,吴云霞 (华南师范大学激光生命科学暨教育部重点实验室,生物光子学研究院,广东广州510631) 摘要:稀土近红外发光材料具有独特的光物理性质,如发光谱带窄、较大的 Stock位移、荧光寿命长可达毫秒 级等,在医学诊断和成像、免疫分析等热门领域具有重大的应用前景。但由于跃迁选择定则,稀土离子本身的 吸收系数较小,需要用特定的生色团对其进行敏化,以增强其发光性能。在众多生色团中,卟晽化合物由于其 激发态能级与近红外发光的稀土离子能级较为匹配,可以较好的敏化稀土离子,获得较高的近红外发光效率 因此,近年来受到了极大的关注。本文总结了近年来近红外发光卟啉稀土配合物在生命科学领域中的应用研 究进展,并对其发展前景进行了展望。 关键词:近红外发光;稀土;卟啉 中图分类号:0631 文献标志码:A 文章编号:10077146(2016)030193405 Recent advances in Near-Infrared Luminescent lanthanide Porphyrin Complexes ZHANG Tao, ZHENG Judun, WU Yunxia ( MOE Key Laboratory Laser Life Science Institute of Laser Life Science, College of Biophotonics South China Normal University, Guangzhou 510631 Abstract: Near-Infrared luminescent lanthanide complexes are well known for their unique 3d-4f electronic structures which exhibit special photochemical and photophysical properties such as line-like emission spectra, large stoke shift and long luminescence lifetimes(micro-to milli-second scale), which has received much attention for their highlighted value the applications of bio-sensing and imaging analysis. However, due to Laporte-forbidden 4f- 4f transitions of Ln"i- ns, direct excitation of Ln" ions rarely yields highly luminescent materials. To this end, indirect excitation, terme sensitization or antenna effect by chromophores, has to be used. Porphyrins with exceedingly delocalized T systems an high stability, which undoubtedly represent one of the most studied macrocyclic rings, have been widely used to sensitize NIR emission of Ln ions. In this review, the latest developments in the field of NiR emissive porphyrin lanthanide com- plexes were summarized. And the features, advantages, designed ideas and developing trends of these NIR complexes so demonstrated in this review Key words: near infrared; lanthanide; porphyrin 收稿日期:20160428;修回日期:201605-16 基金项目 然科学基金(No.21405052);广东省自然科学基金(No.2014A030310255) 作者简介:张涛(1984-),男,山东德州人,讲师。研究方向:光功能生物探针;分子标记、光谱检测和多模态成像。 (电话)020-85211436;(电子邮箱) zhangtao2013@scnu.edu
书 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７７１４６．２０１６．０３．００１ 稀土卟啉近红外发光配合物在生命科学领域中的 应用研究进展 张 涛，郑举敦，吴云霞 （华南师范大学激光生命科学暨教育部重点实验室，生物光子学研究院，广东 广州 ５１０６３１） 摘 要：稀土近红外发光材料具有独特的光物理性质，如发光谱带窄、较大的 Ｓｔｏｃｋ位移、荧光寿命长可达毫秒 级等，在医学诊断和成像、免疫分析等热门领域具有重大的应用前景。但由于跃迁选择定则，稀土离子本身的 吸收系数较小，需要用特定的生色团对其进行敏化，以增强其发光性能。在众多生色团中，卟啉化合物由于其 激发态能级与近红外发光的稀土离子能级较为匹配，可以较好的敏化稀土离子，获得较高的近红外发光效率， 因此，近年来受到了极大的关注。本文总结了近年来近红外发光卟啉稀土配合物在生命科学领域中的应用研 究进展，并对其发展前景进行了展望。 关键词：近红外发光；稀土；卟啉 中图分类号：Ｑ６３１ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００７７１４６（２０１６）０３０１９３０５ ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＮｅａｒＩｎｆｒａｒｅｄＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＬａｎｔｈａｎｉｄｅ ＰｏｒｐｈｙｒｉｎＣｏｍｐｌｅｘｅｓ ＺＨＡＮＧＴａｏ，ＺＨＥＮＧＪｕｄｕｎ，ＷＵＹｕｎｘｉａ （ＭＯＥＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙＬａｓｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ＆ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＬａｓｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢｉｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ， ＳｏｕｔｈＣｈｉｎａＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３１，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＮｅａｒＩｎｆｒａｒｅｄｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔｌａｎｔｈａｎｉｄｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓａｒｅｗｅｌｌｋｎｏｗｎｆｏｒｔｈｅｉｒｕｎｉｑｕｅ３ｄ４ｆｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｗｈｉｃｈｅｘｈｉｂｉｔｓｐｅｃｉａｌｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｐｈｏｔｏｐｈｙｓｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｓｕｃｈａｓｌｉｎｅｌｉｋｅｅｍｉｓｓｉｏｎｓｐｅｃｔｒａ，ｌａｒｇｅｓｔｏｋｅｓｈｉｆｔａｎｄ ｌｏｎｇｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅｌｉｆｅｔｉｍｅｓ（ｍｉｃｒｏｔｏｍｉｌｌｉｓｅｃｏｎｄｓｃａｌｅ），ｗｈｉｃｈｈａｓｒｅｃｅｉｖｅｄｍｕｃｈａｔｔｅｎｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｉｒｈｉｇｈｌｉｇｈｔｅｄｖａｌｕｅ ｉｎｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｂｉｏｓｅｎｓｉｎｇａｎｄｉｍａｇｉｎｇａｎａｌｙｓｉｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｄｕｅｔｏＬａｐｏｒｔｅｆｏｒｂｉｄｄｅｎ４ｆ→ ４ｆｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓｏｆＬｎＩＩＩｉ ｏｎｓ，ｄｉｒｅｃｔｅｘｃｉｔａｔｉｏｎｏｆＬｎＩＩＩｉｏｎｓｒａｒｅｌｙｙｉｅｌｄｓｈｉｇｈｌｙｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｔｏｔｈｉｓｅｎｄ，ｉｎｄｉｒｅｃｔｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ，ｔｅｒｍｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｏｒａｎｔｅｎｎａｅｆｆｅｃｔｂｙｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅｓ，ｈａｓｔｏｂｅｕｓｅｄ．Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓｗｉｔｈｅｘｃｅｅｄｉｎｇｌｙｄｅｌｏｃａｌｉｚｅｄπｓｙｓｔｅｍｓａｎｄ ｈｉｇｈｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｗｈｉｃｈｕｎｄｏｕｂｔｅｄｌｙｒｅｐｒｅｓｅｎｔｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｓｔｕｄｉｅｄｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｒｉｎｇｓ，ｈａｖｅｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅ ＮＩＲｅｍｉｓｓｉｏｎｏｆＬｎＩＩＩｉｏｎｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅｌａｔｅｓｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆＮＩＲｅｍｉｓｓｉｖｅｐｏｒｐｈｙｒｉｎｌａｎｔｈａｎｉｄｅｃｏｍ ｐｌｅｘｅｓｗｅｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ａｎｄｔｈｅｆｅａｔｕｒｅｓ，ａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｄｅｓｉｇｎｅｄｉｄｅａｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｔｒｅｎｄｓｏｆｔｈｅｓｅＮＩＲｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ａｒｅａｌｓｏｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｅａｒｉｎｆｒａｒｅｄ；ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ；ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ 第 ２５卷第 ３期 ２０１６年 ６月 激 光 生 物 学 报 ＡＣＴＡ ＬＡＳＥＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ＳＩＮＩＣＡ Ｖｏｌ．２５Ｎｏ．３ Ｊｕｎ．２０１６ 收稿日期：２０１６０４２８；修回日期：２０１６０５１６ 基金项目：国家自然科学基金（Ｎｏ．２１４０５０５２）；广东省自然科学基金（Ｎｏ．２０１４Ａ０３０３１０２５５） 作者简介：张涛（１９８４－），男，山东德州人，讲师。研究方向：光功能生物探针；分子标记、光谱检测和多模态成像。 （电话）０２０８５２１１４３６；（电子邮箱）ｚｈａｎｇｔａｏ２０１３＠ｓｃｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
194 激光生物学报 第25卷 镧系稀土发光由于其较窄的发光谱带、高的色 纯度、长的荧光寿命(可达毫秒级)和较大的 Stock位 移等特征口,近年来受到了人们的普遍关注。特别 Pr Nd Sm Eu 是波长位于近红外区的发光(780-1700m)因为散 射效应大、传播过程中受干扰小、对物质透过性好等 特征,使得稀土近红外发光材料成为探寻高新技术 材料的主要研究对象,在激光和光纤通讯、医学诊断 /0 和成像、免疫分析等热门领域呈现出巨大的应用 前景23 镧系离子本身的吸收光谱与荧光光谱主要发生 图1部分稀土离子的能级结构图(主要的发光能 在内层的f-f能级之间的跃迁,而根据奇偶选择规 级以红色表示,基态能级用蓝色表示) 律,这些f-f跃迁是禁止的,因此稀土离子本身的吸 ig. 1 Partial energy diagrams for the lanthanide aquo 收系数很小。所以,通常稀土离子的发光需要借助 ions. The main luminescent levels are drawn in red 有机生色团作为“天线”,吸收光能再传递能量给稀 while the fundamental level is indicated in blue 土离子以敏化稀土离子发光。而镧系稀土离子本身 的电子结构非常独特(图1),其最低激发态和其其中心的四个氮原子都含有孤电子对,能与许多金 基态最高能级之间的能级差直接决定了稀土发光的 属离子形成不同稳定程度的配合物。其环内电子流 量子产率。能级差越小,能量越容易以非辐射跃迁 动性非常好,因此,大多数卟啉化合物都有较好的光 的形式释放出去,例如通过配体的价键(特别是具有 有学性质例如,具有较低的激发态能级和较大的摩尔 消光系数,在400mm处包含一个吸收较强的 Soret吸 高振动频率的0H键)伸缩振动作用。因此,能级差收带,在500-700m包含明显的Q吸收带具有较强 越大,荧光量子产率越大。从图中可以看出,铕[I] 的红色荧光发射效率。研究表明,卟啉与稀土金属 (△E=12300,5D0→F6),钆[Ⅲ](△E=32200 离子配位后,其紫外可见吸收变化相对较小,仍保留 Pn2→s7/2),铽[m(△E=14800,04F0)有卟啉的特征吸收。因此在激发光的作用下,卟啉 这三种稀土离子具有较大的能级差,是具有良好发稀土配合物容易激发π电子发生丌-丌*跃迁,是 光特征的稀土金属离子因此除了钆[Ⅲ]因其发光近红外发光稀土离子钕[I]和镱[m]的良好敏化 在紫外区研究较少外,红色发光的铕[m](~650生色团,特别是卟啉镱[I配合物,由于其稳定性 nm)和绿色发光的铽[Ⅲ](-540mm)是目前研究好,近红外发光量子产率高,近年来被广泛应用开发 最为深入的两种稀土离子,广泛应用于生物成像、分多种近红外发光材料3。鉴于近红外发光在生物 子传感等生命科学研究领域{]。不同于可见光发分析传感及成像等方面的应用价值日渐突显,本文 射的铕[Ⅲ]和铽[II],具有近红外发光特征的钕结合卟啉稀土配合物的最新进展,综述了近红外发 [II](1060mm)、铒[II](1530mm)和镱[Ⅲ]光稀土卟啉配合物,阐述了稀土卟啉配合物在近红 (980mm),由于通常的有机配体其激发态能级远高外荧光功能材料中的优势,并展望了近红外发光稀 于这些稀土离子激发态能级,因此能量从配体向稀土卟啉配合物的发展前景 土激发态传递时效率较低,其近红外发光量子产率 较低,因此在生命科学领域中的应用研究相对较少 1稀土卟啉配合物 随着研究的深人和多学科的交叉融合,近年来才开 1974年 William dew. Horrocks Jr利用稀土乙酰 始受到人们的关注9 丙酮盐与四苯基卟啉在高温下首次合成了稀土卟啉 卟啉是以卟吩( porphine)为母体而衍生出来的配合物),到目前为止,除了放射性元素钷[m]外 类大环化合物,卟吩周环上任意氢被其他基团取其余稀土卟啉化合物均已被合成并报道。然而,由 代后形成的化合物就是卟啉( porphyrin)l。其基体于稀土离子的半径比较大,通常稀土离子位于配位 结构是四个吡咯环通过四个次甲基连接起来的大m卟啉环的中心以上,而且当稀土离子半径较大时,配 共轭体系,该体系含有22个π电子,光热稳定性高,位作用在溶液中较为不稳定。研究表明,在没有辅
镧系稀土发光由于其较窄的发光谱带、高的色 纯度、长的荧光寿命（可达毫秒级）和较大的 Ｓｔｏｃｋ位 移等特征［１］，近年来受到了人们的普遍关注。特别 是波长位于近红外区的发光（７８０１７００ｎｍ）因为散 射效应大、传播过程中受干扰小、对物质透过性好等 特征，使得稀土近红外发光材料成为探寻高新技术 材料的主要研究对象，在激光和光纤通讯、医学诊断 和成像、免 疫 分 析 等 热 门 领 域 呈 现 出 巨 大 的 应 用 前景［２，３］。 镧系离子本身的吸收光谱与荧光光谱主要发生 在内层的 ｆｆ能级之间的跃迁，而根据奇偶选择规 律，这些 ｆｆ跃迁是禁止的，因此稀土离子本身的吸 收系数很小。所以，通常稀土离子的发光需要借助 有机生色团作为“天线”，吸收光能再传递能量给稀 土离子以敏化稀土离子发光。而镧系稀土离子本身 的电子结构非常独特（图 １）［４］，其最低激发态和其 基态最高能级之间的能级差直接决定了稀土发光的 量子产率。能级差越小，能量越容易以非辐射跃迁 的形式释放出去，例如通过配体的价键（特别是具有 高振动频率的 ＯＨ键）伸缩振动作用。因此，能级差 越大，荧光量子产率越大。从图中可以看出，铕［ＩＩＩ］ （ΔＥ＝１２３００，５ Ｄ０→７ Ｆ６），钆［ＩＩＩ］（ΔＥ＝３２２００， ６ Ｐ７／２→８ Ｓ７／２），铽［ＩＩＩ］（ΔＥ＝１４８００，５ Ｄ４→７ Ｆ０） 这三种稀土离子具有较大的能级差，是具有良好发 光特征的稀土金属离子，因此，除了钆［ＩＩＩ］因其发光 在紫外区研究较少外，红色发光的铕［ＩＩＩ］（～ ６５０ ｎｍ）和绿色发光的铽［ＩＩＩ］（～５４０ｎｍ）是目前研究 最为深入的两种稀土离子，广泛应用于生物成像、分 子传感等生命科学研究领域［５８］。不同于可见光发 射的铕［ＩＩＩ］和铽［ＩＩＩ］，具有近红外发光特征的钕 ［ＩＩＩ］（１０６０ｎｍ）、铒 ［ＩＩＩ］（１５３０ｎｍ）和 镱 ［ＩＩＩ］ （９８０ｎｍ），由于通常的有机配体其激发态能级远高 于这些稀土离子激发态能级，因此能量从配体向稀 土激发态传递时效率较低，其近红外发光量子产率 较低，因此在生命科学领域中的应用研究相对较少， 随着研究的深入和多学科的交叉融合，近年来才开 始受到人们的关注［９１１］。 卟啉是以卟吩（ｐｏｒｐｈｉｎｅ）为母体而衍生出来的 一类大环化合物，卟吩周环上任意氢被其他基团取 代后形成的化合物就是卟啉（ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）［１２］。其基体 结构是四个吡咯环通过四个次甲基连接起来的大 π 共轭体系，该体系含有 ２２个 π电子，光热稳定性高， 图 １ 部分稀土离子的能级结构图（主要的发光能 级以红色表示，基态能级用蓝色表示） Ｆｉｇ．１ Ｐａｒｔｉａｌｅｎｅｒｇｙｄｉａｇｒａｍｓｆｏｒｔｈｅｌａｎｔｈａｎｉｄｅａｑｕｏ ｉｏｎｓ．Ｔｈｅｍａｉｎｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔｌｅｖｅｌｓａｒｅｄｒａｗｎｉｎｒｅｄ， ｗｈｉｌｅｔｈｅｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｌｅｖｅｌｉｓｉｎｄｉｃａｔｅｄｉｎｂｌｕｅ 其中心的四个氮原子都含有孤电子对，能与许多金 属离子形成不同稳定程度的配合物。其环内电子流 动性非常好，因此，大多数卟啉化合物都有较好的光 学性质，例如，具有较低的激发态能级和较大的摩尔 消光系数，在 ４００ｎｍ处包含一个吸收较强的 Ｓｏｒｅｔ吸 收带，在 ５００７００ｎｍ包含明显的 Ｑ吸收带，具有较强 的红色荧光发射效率。研究表明，卟啉与稀土金属 离子配位后，其紫外可见吸收变化相对较小，仍保留 有卟啉的特征吸收。因此在激发光的作用下，卟啉 稀土配合物容易激发 π电子发生 π－π 跃迁，是 近红外发光稀土离子钕［ＩＩＩ］和镱［ＩＩＩ］的良好敏化 生色团，特别是卟啉镱［ＩＩＩ］配合物，由于其稳定性 好，近红外发光量子产率高，近年来被广泛应用开发 多种近红外发光材料［１３］。鉴于近红外发光在生物 分析传感及成像等方面的应用价值日渐突显，本文 结合卟啉稀土配合物的最新进展，综述了近红外发 光稀土卟啉配合物，阐述了稀土卟啉配合物在近红 外荧光功能材料中的优势，并展望了近红外发光稀 土卟啉配合物的发展前景。 １ 稀土卟啉配合物 １９７４年 ＷｉｌｌｉａｍＤｅＷ．ＨｏｒｒｏｃｋｓＪｒ利用稀土乙酰 丙酮盐与四苯基卟啉在高温下首次合成了稀土卟啉 配合物［１４］，到目前为止，除了放射性元素钷［ＩＩＩ］外， 其余稀土卟啉化合物均已被合成并报道。然而，由 于稀土离子的半径比较大，通常稀土离子位于配位 卟啉环的中心以上，而且当稀土离子半径较大时，配 位作用在溶液中较为不稳定。研究表明，在没有辅 １９４ 激 光 生 物 学 报 第 ２５卷
第3期 张涛等:稀土卟啉近红外发光配合物在生命科学领域中的应用研究进展 195 助配体的情况下,稀土离子从镧[m到钆[ⅢI],在 溶液中均难以稳定存在,容易发生金属离子的解离 所以钕[Ⅲ卟啉配合物研究较少。另外,由于卟啉 配体的激发态能级(15100cm)与铒[I的激发态 能级(6530cm)相差较大,其配合物的近红外发光 效率较低,所以目前研究最多的是结构比较稳定且 近红外发光效率较高的卟啉镱[Ⅲ]配合物。 稀土离子通常含有较多的配位数(8或9)以及 +3价态(卟啉碱2价态),因此卟啉稀土配合物通 常包含有带有一个负电荷的辅助配体。其中报到最 早最常见的辅助配体是乙酰丙酮,但由于乙酰丙酮 的配位数为2,卟啉配体中心配位数为4,仍不满足 稀土的配位数,所以通常有溶剂分子参与配位。 2008年Ropp首次报道了乙酰丙酮卟啉镱[ⅢI]的X ray单晶结构图(图2a)1],揭示了乙酰丙酮卟啉稀 土配合物的溶剂(水或甲醇)配位效应。而这种配位 图2乙酰丙酮卟啉镱[Ⅲ]的Xay单晶结构图 溶剂,由于其较强的OH伸缩振动作用,对卟啉镱 (a)和环戊二烯三磷氧酸钻卟啉镱[Ⅲ]配合物(b) [I]配合物的近红外发光具有较强的猝灭效应。因 Fig 2 X-ray structure of f[ Yb( p-CN-TPP )Acac MeOH)](a)and Yb( p-OMe-TPP )( LOEtCo) 此,这些乙酰丙酮辅助配位的卟啉镱[]配合物在 溶剂体系中的近红外发光较弱,较大的限制了他们 的在生命领域中的应用。近年来,科学家们正致力 于开发另外两种具有较多配位数的-1价辅助配体, 三吡唑硼酸酯( trispyrazolylborate)和环戊二烯三磷氧 OMe 酸钴钠盐( sodium( cyclopentadienyl)tris( dimethylphos hito) cobaltate),此类卟啉镱[Ⅲ]配合物在溶液中具 2∞0~0④ 有较强的近红外发光特征)。2008年,Wong报道 了多种后者的卟啉稀土配合物的X-ray单晶结构图 (图2b)3,证明了其可以排出溶剂的猝灭效应,从 此,这种卟啉镱[Ⅲ]开始被开发用于生命科学研究 0.00012 领域 Yb. l in wate 2稀土卟啉配合物在生命科学研究领域中 百0.00 的应用 90.00004 E0.0002 207年刘义团队报道了一种两亲性的卟啉镱 [I]-四烷基吡啶卟啉二联体Yb·1(图3)。Yb·1 800900100011001200 在水溶液中具有较强的可见光发射(661mm)和近红 外发射(1000mm),其近红外发光寿命达10.13± 图3一种可用于肿瘤光动力治疗和成像的两亲性 0.05μs,同时,在激发光作用下,还可产生一定的单 近红外发光卟啉镱[Ⅲ]-四烷基吡啶卟啉二联体 线态氧。另外,Yb·1可被肿瘤细胞快速摄取,并主要 Yb. 1 聚集在细胞溶酶体内,吸收速度是普通四烷基吡啶 Fig 3 An amphiphilic bisporphyrin and its Bcom- 卟啉的十倍以上,在细胞内呈现明显的近红外发光 plex: development of a bifunctional photodynamic ther- 特征,并具有较强的细胞光毒性,可用作肿瘤光动力 apeutic and near-infrared tumor-imaging agent 治疗和成像的双功能探针
助配体的情况下，稀土离子从镧［ＩＩＩ］到钆［ＩＩＩ］，在 溶液中均难以稳定存在，容易发生金属离子的解离， 所以钕［ＩＩＩ］卟啉配合物研究较少。另外，由于卟啉 配体的激发态能级（１５１００ｃｍ１ ）与铒［ＩＩＩ］的激发态 能级（６５３０ｃｍ１ ）相差较大，其配合物的近红外发光 效率较低，所以目前研究最多的是结构比较稳定且 近红外发光效率较高的卟啉镱［ＩＩＩ］配合物［１５］。 稀土离子通常含有较多的配位数（８或 ９）以及 ＋３价态（卟啉碱２价态），因此卟啉稀土配合物通 常包含有带有一个负电荷的辅助配体。其中报到最 早最常见的辅助配体是乙酰丙酮，但由于乙酰丙酮 的配位数为 ２，卟啉配体中心配位数为 ４，仍不满足 稀土的 配 位 数，所 以 通 常 有 溶 剂 分 子 参 与 配 位。 ２００８年 Ｒｏｐｐ首次报道了乙酰丙酮卟啉镱［ＩＩＩ］的 Ｘ ｒａｙ单晶结构图（图 ２ａ）［１６］，揭示了乙酰丙酮卟啉稀 土配合物的溶剂（水或甲醇）配位效应。而这种配位 溶剂，由于其较强的 ＯＨ伸缩振动作用，对卟啉镱 ［ＩＩＩ］配合物的近红外发光具有较强的猝灭效应。因 此，这些乙酰丙酮辅助配位的卟啉镱［ＩＩＩ］配合物在 溶剂体系中的近红外发光较弱，较大的限制了他们 的在生命领域中的应用。近年来，科学家们正致力 于开发另外两种具有较多配位数的１价辅助配体， 三吡唑硼酸酯（ｔｒｉｓｐｙｒａｚｏｌｙｌｂｏｒａｔｅ）和环戊二烯三磷氧 酸钴钠盐（ｓｏｄｉｕｍ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ）ｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓ ｐｈｉｔｏ）ｃｏｂａｌｔａｔｅ），此类卟啉镱［ＩＩＩ］配合物在溶液中具 有较强的近红外发光特征［１７］。２００８年，Ｗｏｎｇ报道 了多种后者的卟啉稀土配合物的 Ｘｒａｙ单晶结构图 （图 ２ｂ）［１８］，证明了其可以排出溶剂的猝灭效应，从 此，这种卟啉镱［ＩＩＩ］开始被开发用于生命科学研究 领域。 ２ 稀土卟啉配合物在生命科学研究领域中 的应用 ２００７年刘义团队报道了一种两亲性的卟啉镱 ［ＩＩＩ］四烷基吡啶卟啉二联体 Ｙｂ·１（图 ３）［１９］。Ｙｂ·１ 在水溶液中具有较强的可见光发射（６６１ｎｍ）和近红 外发射（１０００ｎｍ），其近红外发光寿命达 １０．１３ ± ０．０５μｓ，同时，在激发光作用下，还可产生一定的单 线态氧。另外，Ｙｂ·１可被肿瘤细胞快速摄取，并主要 聚集在细胞溶酶体内，吸收速度是普通四烷基吡啶 卟啉的十倍以上，在细胞内呈现明显的近红外发光 特征，并具有较强的细胞光毒性，可用作肿瘤光动力 治疗和成像的双功能探针。 图 ２ 乙酰丙酮卟啉镱［ＩＩＩ］的 Ｘｒａｙ单晶结构图 （ａ）和环戊二烯三磷氧酸钴卟啉镱［ＩＩＩ］配合物 （ｂ） Ｆｉｇ．２ Ｘｒａｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｆ［Ｙｂ（ｐＣＮＴＰＰ）Ａｃａｃ （ＭｅＯＨ）］（ａ）ａｎｄ［Ｙｂ（ｐＯＭｅＴＰＰ）（ＬＯＥｔＣｏ）］ （ｂ） 图 ３ 一种可用于肿瘤光动力治疗和成像的两亲性 近红外发光卟啉镱［ＩＩＩ］四烷基吡啶卟啉二联体 Ｙｂ．１ Ｆｉｇ．３ ＡｎａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃｂｉｓｐｏｒｐｈｙｒｉｎａｎｄｉｔｓＹｂＩＩＩｃｏｍ ｐｌｅｘ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒ ａｐｅｕｔｉｃａｎｄｎｅａｒｉｎｆｒａｒｅｄｔｕｍｏｒｉｍａｇｉｎｇａｇｅｎｔ 第 ３期 张 涛等：稀土卟啉近红外发光配合物在生命科学领域中的应用研究进展 １９５
196 激光生物学报 第25卷 2010年本人与黄伟国团队通过对卟啉配体外环由于低配位数造成的溶剂猝灭效应,这种水溶性修 进行氟化和水溶性修饰,开发了一种水溶性近红外饰的β内脂卟啉镱[I配合物同样呈现出较弱的近 发光较强的线粒体靶向卟啉镱[I]配合物Yb-2(图红外发光特征,但是这种配位作用较弱的溶剂可以 4)20。Yb2可直接溶于水中,并展现出较强的可见被特定的生物分子取代配位,从而排除溶剂的猝灭 发光(650mm)和强的近红外发光(1060mm),发光效应,恢复其近红外发光,实现检测目标分子的目 寿命18.1μs,发光效率达2.5%,这是目前所报到的的。本文根据此概念,利用一种水溶性的乙酰丙酮β 在水相介质中最大的近红外发光效率。同时,Y2内脂卟啉镱[Ⅲ]配合物3,实现了对葡萄糖酶的特 具有非常良好的非线性光学特征,在860mm飞秒激异性近红外检测(图5)。 光照射下,双光子吸收截面达375GM。之前尚未见 有近红外稀土发光具有双光子激发特征。利用双光 子近红外光激发,可实现近红外光激发下的近红外 发射,这种探针在生物成像领域具有重大应用价值 和前景。同时,研究表明,Yb-2在生物环境介质中非 常稳定,不会发生金属离子的解离。另外,Yb-2由于 罗丹明B的线粒体导向作用,可实现良好的细胞线 粒体靶向成像,由于卟啉吸收的能量被稀土离子镱 [II]吸收,使卟啉配体与单线态氧之前的能量传递 6003+60x 发生猝灭,因此,Yb-2没有发现任何细胞光毒性以及 4000 暗毒性。这些实验结果表明,Yb-2是一种良好的线 粒体靶向的近红外生物探针,具有重大的应用前景。 900950100010501100 图5水溶性近红外敏化增强的内脂卟啉镱[Ⅲ]配 - 合物及葡萄糖酶(GOx)的近红外检测 Fig 5 Ytterbium( Ill)porpholactones: B-lactonization Yb-2 of porphyrin ligands enhances sensitization efficiency of 6000 Yb-2 in Ho(l u M) lanthanide near-infrared luminescence 5000 3结语与展望 稀土卟啉近红外发光配合物在生命科学领域中 的应用研究尚处于起步阶段,如何进一步提高稀土 卟啉配合物在水溶液中的近红外发光量子产率仍然 1000 1200 Wavelength/ nm 是当前面临的主要挑战。改变卟啉配体的结构,调 图4一种强近红外发光的水溶性线粒体靶向代 控其激发态能级是最有效直接的方案。从目前研究 卟啉叫镱探针Yb-2 结果看,改变卟啉环外围芳香环取代基对提高稀土 Fig 4 Water-soluble mitochondria-specific ytterbium 卟啉配合物的量子效率有一定的效果,但还不能实 现飞跃式的提高,而改变卟啉内环的结构,可望实现 能级的最优匹配,获得近红外发光量子产率的大幅 最近,张俊龙团队改变卟啉内环的结构,报道了提高。另一方面,在生命科学领域中的应用研究范 系列近红外发光较强的乙酰丙酮β内脂卟啉镱围还有待进一步拓展。未来,随着有机化学、配位和 I配合物21,这种配合物相比于普通的卟啉镱超分子化学、光物理学、影像学、医疗诊断和治疗以 [Ⅲ冂]配合物,其近红外发光效率提高了50%-120%。及生物技术等学科的发展进步,稀土卟啉近红外发
２０１０年本人与黄伟国团队通过对卟啉配体外环 进行氟化和水溶性修饰，开发了一种水溶性近红外 发光较强的线粒体靶向卟啉镱［ＩＩＩ］配合物 Ｙｂ２（图 ４）［２０］。Ｙｂ２可直接溶于水中，并展现出较强的可见 发光（６５０ｎｍ）和强的近红外发光（１０６０ｎｍ），发光 寿命 １８．１μｓ，发光效率达 ２．５％，这是目前所报到的 在水相介质中最大的近红外发光效率。同时，Ｙｂ２ 具有非常良好的非线性光学特征，在 ８６０ｎｍ飞秒激 光照射下，双光子吸收截面达 ３７５ＧＭ。之前尚未见 有近红外稀土发光具有双光子激发特征。利用双光 子近红外光激发，可实现近红外光激发下的近红外 发射，这种探针在生物成像领域具有重大应用价值 和前景。同时，研究表明，Ｙｂ２在生物环境介质中非 常稳定，不会发生金属离子的解离。另外，Ｙｂ２由于 罗丹明 Ｂ的线粒体导向作用，可实现良好的细胞线 粒体靶向成像，由于卟啉吸收的能量被稀土离子镱 ［ＩＩＩ］吸收，使卟啉配体与单线态氧之前的能量传递 发生猝灭，因此，Ｙｂ２没有发现任何细胞光毒性以及 暗毒性。这些实验结果表明，Ｙｂ２是一种良好的线 粒体靶向的近红外生物探针，具有重大的应用前景。 图 ４ 一种强近红外发光的水溶性线粒体靶向氟代 卟啉［ＩＩＩ］ 镱探针 Ｙｂ２ Ｆｉｇ．４ Ｗａｔｅｒｓｏｌｕｂｌｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｓｐｅｃｉｆｉｃｙｔｔｅｒｂｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘｗｉｔｈｉｍｐｒｅｓｓｉｖｅＮＩＲｅｍｉｓｓｉｏｎ 最近，张俊龙团队改变卟啉内环的结构，报道了 一系列近红外发光较强的乙酰丙酮 β内脂卟啉镱 ［ＩＩＩ］配合物［２１］，这种配合物相比于普通的卟啉镱 ［ＩＩＩ］配合物，其近红外发光效率提高了 ５０％１２０％。 由于低配位数造成的溶剂猝灭效应，这种水溶性修 饰的 β内脂卟啉镱［ＩＩＩ］配合物同样呈现出较弱的近 红外发光特征，但是这种配位作用较弱的溶剂可以 被特定的生物分子取代配位，从而排除溶剂的猝灭 效应，恢复其近红外发光，实现检测目标分子的目 的。本文根据此概念，利用一种水溶性的乙酰丙酮 β 内脂卟啉镱［ＩＩＩ］配合物 ３，实现了对葡萄糖酶的特 异性近红外检测（图 ５）。 图 ５ 水溶性近红外敏化增强的内脂卟啉镱［ＩＩＩ］配 合物及葡萄糖酶（ＧＯｘ）的近红外检测 Ｆｉｇ．５ Ｙｔｔｅｒｂｉｕｍ（ＩＩＩ）ｐｏｒｐｈｏｌａｃｔｏｎｅｓ：βｌａｃｔｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆｐｏｒｐｈｙｒｉｎｌｉｇａｎｄｓｅｎｈａｎｃｅｓｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆ ｌａｎｔｈａｎｉｄｅｎｅａｒｉｎｆｒａｒｅｄｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ３ 结语与展望 稀土卟啉近红外发光配合物在生命科学领域中 的应用研究尚处于起步阶段，如何进一步提高稀土 卟啉配合物在水溶液中的近红外发光量子产率仍然 是当前面临的主要挑战。改变卟啉配体的结构，调 控其激发态能级是最有效直接的方案。从目前研究 结果看，改变卟啉环外围芳香环取代基对提高稀土 卟啉配合物的量子效率有一定的效果，但还不能实 现飞跃式的提高，而改变卟啉内环的结构，可望实现 能级的最优匹配，获得近红外发光量子产率的大幅 提高。另一方面，在生命科学领域中的应用研究范 围还有待进一步拓展。未来，随着有机化学、配位和 超分子化学、光物理学、影像学、医疗诊断和治疗以 及生物技术等学科的发展进步，稀土卟啉近红外发 １９６ 激 光 生 物 学 报 第 ２５卷
第3期 张涛等:稀土卟啉近红外发光配合物在生命科学领域中的应用研究进展 197 光配合物在生命科学领域中的应用研究有望获得具 ton trans,2012,41l(15):45364543 有革命性的成果 [12] KADISH K M. The Porphyrin Handbook [M].San Diego: Ac- 参考文献 [13] ZHANG T, CHNA C F, LAN R. Highly selective and respon- sive visible to near-IR ytterbium emissive probe for monitoring [1 BUNZLI J-C G. Lanthanide luminescence for biomedical analy mercury(l)[J]. Chem Eur J, 2014, 20(4): 970-97 ses and imaging [J]. Chem Rev, 2010, 110(5): 2729-2755 [14 WONG C P, VENTEICHER R F, HORROCKS JR W DEW [2]苏锵,刘行仁。稀土发光及激光材料/徐光宪主编,稀土 Lanthanide porphyrin complexes. Potential new class of nuclear (下)[M].第二版,北京:冶金工业出版社,19 magnetic resonance dipolar probe [J]. J Am Chem Soc [3]黄春辉,稀土配位化学[M].北京:科学出版社,1997 1974,96(22):7149-7150 [4J BUNZLInJ-CG, PIGUET C. Taking advantage of luminescent [15] BULACH V, SGUERRA F, HOSSEINI M W. Porphyrin lan- lanthanide ions [J]. Chem Soc Rev, 2005, 34(12): 1048-1077. thanide complexes for NIR emission [J]. Coord Chem Rev [5 ELISEEVAA S V, BUNZLI J-C G. Lanthanide luminescence for 2012,256(15-16):1468-1478 functional materials and bio-sciences [16] HE H, SYKES A G, GALIPEAU D, et al. Crystallography and 2010,39(1):189-227 photoluminescence properties of B-diketonate monoporphyrinate [6 PERSHAGEN E, NORDHOLM J, BORBAS K E.Luminescent ytterbium( Ill)complexes [J]. Inorg Chem Commun, 2008 lanthanide complexes with analyte-triggered antenna formation l1(9):1051-1053. [门]. J Am Chem Soc,2012,134(24):98329835 [17] FOLEY T J, HARRISON B S, KNEFELY AS, et al.Facile [7]MCMAHON B K, PALA R, PARKER D. A bright and respon- preparation and photophysics of near-infrared luminescent lan- sive europium probe for determination of pH change within the thanide( lll)monoporphyrinate complexes [J]. Inorg Chem endoplasmic reticulum of living cells [J].Chem Commun 2003,42(16):5023-5032 2013,49(47):5363-5365 [18] WONG W K, HOU A, GUO J, et al. Synthesis, structure and [8] MCMAHON B K, GUNNLAUGSSON T. Selective detection of near-infrared luminescence of neutral 3d-4f bi-metallic monopo- the reduced form of glutathione GSH) over the oxidized linate complexes[J].2001,(20):3092-3098 (GSSG)form using a combination of glutathione reductase and a [19] JIANG F L, POON C T, WONG W K, et al. An amphiphilic Tb( lll)-cyclen maleimide based lanthanide luminescent switch bisporphyrin and its Yb( Ill) complex: development of a bifunc- on’asay[]. J Am Chem Soc,2012,134(26):0725-10728 tional photodynamic therapeutic and near-infrared tumor-im [9] ZHANG T, ZHU X, WONG W K, et al. Light-harvesting ytter ging agent [J]. Chembiochem, 2008, 9(7): 1034-1039 bium (l)-porphyrinate-BODIPY conjugates: synthesis, exci- [20] ZHANG T, ZHU X, CHENG CC, et al. Water-soluble mito- chondria-specific ytterbium complex with impressive NIR Chem Eur j,2013,19(2):739-74 J]. J Am Chem Soc,2011,133(50):2012020122. [10] AITAA K AT, KUGEA Y, et al. NIR fluorescent yt [2 fluorescence molecular imaging pholactones: B-lactonization of porphyrin ligands enhances [门]. Luminescence,2010,25(1):19-24 [11 KE H, LI W, ZHANG T. Acetylene bridged porphyrin-mon- []. Chem Eur j,2014,20(15):43244333 ton absorption and high singlet oxygen quantum yield [J]
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