《煤炭与化工》：紫杉醇及其制剂的研究进展（廖廷秀、邝翠柳）

第38卷第3期 煤炭与化工 VoL38 NO3 2015年3月 Coal and Chen ial Industry Mar.2015 问题探讨 紫杉醇及其制剂的研究进展 廖廷秀,邝翠柳 (海南爱科制药有限公司,海南海口570216) 摘要:紫杉醇属于二萜类化合物,是第一个来自天然植物用来治疗癌症的化学药物,现已 被广泛用于治疗癌症中的卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。由于其抗癌作用机理独特有效,因此作 为新型抗癌药越来越受到各国的重视。详细介绍了紫杉醇的理化性质、作用机制和来源。提 出针对紫杉醇自身水溶性差、资源匮乏的问题,应加快研发具有与紫杉醇机理相同的紫杉醇 衍生物或其他活性成分的药物,开发发酵、全合成等制备紫杉醇的新方法 关键词:紫杉醇;作用机制;新剂型 中图分类号:R979.1文献标识码:A 文章编号:2095-5979(2015)03-0021-05 Research Progress of Paclitaxel and Its Preparation LIAO T Hainan Aike Pharmaceutical Corporation Ltd. Haikou 570216, China Abstract: Paclitaxel w hich be lngs to diterpenoid com pound is the first chem icaldnug that com es fiom narural plants and used to treat cancers. Now it has been w idely used in the treatm ent of ovarian cancer, breast cancer and hing cancer etc. Due to the un ique and efective an ticancer m echan ism of pac litaxel, as a novel an ticancer drug, paclitaxe l has caused m ore and m ore atten tion fiom every country. The physical and chem ical properties, m echanism of action and the source of paclitaxelwere ntroduced in detail. A m ng at the prob lem s that paclitaxel is poor water sohub ility and ack ing of resources, the solutions are accelerating the speed of deve bp ing pac litaxel derivatives that has the sam e m echan isn as paclitaxel or ther active ingredient drugs, develp ing new m ethods for preparation of paclitaxe l such as fem en tation, total synthesis Key words: paclitaxel; m echan isn new dosage form 0引言 治疗癌症的机理,现已被广泛用于治疗癌症中的卵 巢癌、乳腺癌、肺癌等,同时各国科学家也在研究 当今世界及中国人口逐步迈向老龄化,科技发紫杉醇与其他抗癌药物顺铂等)同作用治疗癌症 展导致的环境恶化及城市的快节奏导致的工作压力的新方法。1992年,紫杉醇经FDA批准获得上 使得全球的癌症患者人数急剧增加,对人类的生命市,这是第一个来自天然植物用来治疗癌症的化学 及可持续发展造成了严重的影响。癌症是一个非常药物。紫杉醇属于二萜类化合物,由1963年美国 复杂的疾病,与人类自身的健康、饮食习惯及环境化学家 M onree w a从豆杉科红豆杉属植物的树皮 的改变都有着密切的关联,目前己成为仅次于心血中发现,并提取得到的。它是一种新型的微管稳定 管疾病的第2号杀手。攻克癌症已到了刻不容缓的剂,具有独特抗癌活性。它的发现及治疗癌症的作 地步,这关系到全球是否能够平稳向前发展。 用被全世界药物工作者认为是近20年来全球肿瘤 1紫杉醇简介 化疗的重要进展。 紫杉醇 paclitaxe商品名为 Taxol.,有着独特的 2理化性质及作用机制 紫杉醇化学名称为5β,20-环氧-1,2a, 收稿日期:2015-01-28:责任编辑:索喜梅 作者简介:廖廷秀983 广东阳春人,助理工程师。E-mai642615150qq,cm 引用格式:廖廷秀,邝翠柳.紫杉醇及其制剂的研究进展[J煤炭与化工,2015,38(3):21-25

紫杉醇及其制剂的研究进展 廖廷秀，邝翠柳 （海南爱科制药有限公司，海南 海口 570216） 摘 要：紫杉醇属于二萜类化合物，是第一个来自天然植物用来治疗癌症的化学药物，现已 被广泛用于治疗癌症中的卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。由于其抗癌作用机理独特有效，因此作 为新型抗癌药越来越受到各国的重视。详细介绍了紫杉醇的理化性质、作用机制和来源。提 出针对紫杉醇自身水溶性差、资源匮乏的问题，应加快研发具有与紫杉醇机理相同的紫杉醇 衍生物或其他活性成分的药物，开发发酵、全合成等制备紫杉醇的新方法。 关键词：紫杉醇；作用机制；新剂型 中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号： 2095-5979（2015）03-0021-05 Research Progress of Paclitaxel and Its Preparation LIAO Ting-xiu, KUANG Cui-liu ( Hainan Aike Pharmaceutical Corporation Ltd., Haikou 570216, China ) Abstract：Paclitaxel which belongs to diterpenoid compound is the first chemical drug that comes from narural plants and used to treat cancers. Now it has been widely used in the treatment of ovarian cancer, breast cancer and lung cancer etc.. Due to the unique and effective anticancer mechanism of paclitaxel, as a novel anticancer drug, paclitaxel has caused more and more attention from every country. The physical and chemical properties, mechanism of action and the source of paclitaxel were introduced in detail. Aming at the problems that paclitaxel is poor water solubility and lacking of resources, the solutions are accelerating the speed of developing paclitaxel derivatives that has the same mechanism as paclitaxel or other active ingredient drugs, developing new methods for preparation of paclitaxel such as fermentation, total synthesis etc.. Key words：paclitaxel; mechanism; new dosage form 收稿日期：2015-01-28；责任编辑：索喜梅 作者简介：廖廷秀 （1983—），男，广东阳春人，助理工程师。E-mail:164261515@qq.com 引用格式：廖廷秀，邝翠柳. 紫杉醇及其制剂的研究进展[ J ]. 煤炭与化工，2015，38 （3）：21 - 25. 0 引 言 当今世界及中国人口逐步迈向老龄化，科技发 展导致的环境恶化及城市的快节奏导致的工作压力 使得全球的癌症患者人数急剧增加，对人类的生命 及可持续发展造成了严重的影响。癌症是一个非常 复杂的疾病，与人类自身的健康、饮食习惯及环境 的改变都有着密切的关联，目前已成为仅次于心血 管疾病的第 2 号杀手。攻克癌症已到了刻不容缓的 地步，这关系到全球是否能够平稳向前发展。 1 紫杉醇简介 紫杉醇(Paclitaxel)商品名为 Taxol，有着独特的 治疗癌症的机理，现已被广泛用于治疗癌症中的卵 巢癌、乳腺癌、肺癌等，同时各国科学家也在研究 紫杉醇与其他抗癌药物(顺铂等)共同作用治疗癌症 的新方法。1992 年，紫杉醇经 FDA 批准获得上 市，这是第一个来自天然植物用来治疗癌症的化学 药物。紫杉醇属于二萜类化合物，由 1963 年美国 化学家 Monre E Wall 从豆杉科红豆杉属植物的树皮 中发现，并提取得到的。它是一种新型的微管稳定 剂，具有独特抗癌活性。它的发现及治疗癌症的作 用被全世界药物工作者认为是近 20 年来全球肿瘤 化疗的重要进展。 2 理化性质及作用机制 紫杉醇化学名称为 5β，20- 环氧 -1，2α， 问 题 探 讨 Coal and Chemical Industry 第 38 卷 第 3 期 煤 炭 与 化 工 Vol.38 No.3 2015 年 3 月 Coal and Chemical Industry Mar. 2015 21

2015年第3期 煤炭与化工 4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-点,通过研究发现紫杉醇的适应症还在不断扩大, 酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[②’R,3,因此紫杉醇及其类似物已成为当今天然药物化学研 S-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯],分子量究的热点 853.92,分子式为CHNO1。其为白色结晶体粉 末,无臭,无味,难溶于水,易溶于氯仿、丙酮等3来源 有机溶剂。 3.1植物提取 紫杉醇结构式如图1所示。 自从1992年FDA批准从短叶红豆杉中提取的 紫杉醇上市以来,用于临床治疗癌症的紫杉醇均是 通过豆杉科红豆杉属植物提取而得到的。利用紫杉 醇可溶于溶剂EoH、MeOH、以及MeOH和DCM 混合溶剂的特性,从植物中提取紫杉醇。 提取紫杉醇的方法主要有超临界流体萃取法 有机溶剂萃取法和固相萃取法。采取从植物中提取 紫杉醇的方法有着方法简单、提取率高、成本低等 优点: M attina等人利用固相萃取盘对紫杉醇的甲 醇粗提物进行二次提取,使得紫杉醇回收率大大提 图1紫杉醇结构式 高,可以达到115.8%。超临界流体技术是近几年 1979年紫杉醇的独特作用机理被 Schiff B来一种新型的提取分离技术; Jenn ings等人发现以 Fant等发现。紫杉醇之所以拥有较高的抗癌机制,超临界CO2流体也可以从红豆杉树皮中提取出紫杉 是因为紫杉醇可以作用于细胞分裂过程中组成纺锤醇,并且有着提取速度快,收率高等优点,该方法 体的微管蛋白⑦分为α微管蛋白α- tubu lin和β有着代替传统方法提取紫杉醇方法的趋势:但植物 微管蛋白β- tub lin)。紫杉醇可以结合到癌细胞中提取法收率低,原料不易得,因此世界各国在探寻 微管蛋白的特定部位从而起到防止其解聚的作用,紫杉醇新的获取渠道。 使细胞中积累大量的微管蛋白:又由于微管蛋白和3.2半合成 微管二聚体之间是可以相互转换的,一方的增加势 从目前看来,半合成是最具有实用价值的制备方 必会导致另一方的减少,其结果是在细胞分裂过程法。紫杉醇的前体紫衫烷二萜类成分大量存在于豆杉 中,不能由微管蛋白迅速合成纺锤体微管,使细胞科红豆杉属植物中,可以提取该成分半合成成为拥有 的分裂永远停留在G2和M期,导致其无法复制,抗癌活性的紫杉醇。 最终导致癌细胞的死亡,从而起到杀死癌细胞的作 由于 bastin和10- deacetv baccatinⅢ在豆杉 用 科红豆杉属植物中的含量高,因此可以将 bastin I和 1992年FDA批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌10- deacety baccatinⅢ提取出来合成紫杉醇。紫杉醇 与非小细胞肺癌,但现在全球各国科学家又陆续发也可由10-DAB为原料半合成紫杉醇。 现了其对其他癌症也有着明显的疗效,如紫杉醇能 1988年 Denis博士在该方面取得了重大突破,很 提高转移性乳腺癌患者的生存率,与抗艾滋病药物快Holn和 Potier分别申请了以 baccatinⅢ为原料 合用可治疗波济化肉瘤及用于结直肠癌等其他难以通过半合成得到抗癌药物紫杉醇的合成方面的专利, 治疗的癌症 因此可以认为半合成在今后可能是解决紫杉醇原料严 紫杉醇相比于其他抗癌药,有着副作用小的优重短缺的方法之一。半合成路线如图2所示。 "r PG(保护组为EE或TES或TBS或TIS 图2半合成路线

2015 年第 3 期 煤 炭 与 化 工 第 38 卷 4，7β，10β，13α- 六羟基紫杉烷 -11- 烯 -9- 酮 -4，10- 二乙酸酯 -2- 苯甲酸酯 -13[（2’R，3’ S） -N- 苯甲酰 -3- 苯基异丝氨酸酯]，分子量 853.92，分子式为 C47H51NO14。其为白色结晶体粉 末，无臭，无味，难溶于水，易溶于氯仿、丙酮等 有机溶剂。 紫杉醇结构式如图 1 所示。 1979 年紫杉醇的独特作用机理被 Schiff P B Fant 等发现。紫杉醇之所以拥有较高的抗癌机制， 是因为紫杉醇可以作用于细胞分裂过程中组成纺锤 体的微管蛋白(分为 α 微管蛋白 α-tubulin 和 β 微管蛋白 β-tublin)。紫杉醇可以结合到癌细胞中 微管蛋白的特定部位从而起到防止其解聚的作用， 使细胞中积累大量的微管蛋白；又由于微管蛋白和 微管二聚体之间是可以相互转换的，一方的增加势 必会导致另一方的减少，其结果是在细胞分裂过程 中，不能由微管蛋白迅速合成纺锤体微管，使细胞 的分裂永远停留在 G2 和 M 期，导致其无法复制， 最终导致癌细胞的死亡，从而起到杀死癌细胞的作 用。 1992 年 FDA 批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌 与非小细胞肺癌，但现在全球各国科学家又陆续发 现了其对其他癌症也有着明显的疗效，如紫杉醇能 提高转移性乳腺癌患者的生存率，与抗艾滋病药物 合用可治疗波济化肉瘤及用于结直肠癌等其他难以 治疗的癌症。 紫杉醇相比于其他抗癌药，有着副作用小的优 点，通过研究发现紫杉醇的适应症还在不断扩大， 因此紫杉醇及其类似物已成为当今天然药物化学研 究的热点。 3 来 源 3.1 植物提取 自从 1992 年 FDA 批准从短叶红豆杉中提取的 紫杉醇上市以来，用于临床治疗癌症的紫杉醇均是 通过豆杉科红豆杉属植物提取而得到的。利用紫杉 醇可溶于溶剂 EtOH、MeOH、以及 MeOH 和 DCM 混合溶剂的特性，从植物中提取紫杉醇。 提取紫杉醇的方法主要有超临界流体萃取法、 有机溶剂萃取法和固相萃取法。采取从植物中提取 紫杉醇的方法有着方法简单、提取率高、成本低等 优点：Mattina 等人利用固相萃取盘对紫杉醇的甲 醇粗提物进行二次提取，使得紫杉醇回收率大大提 高，可以达到 115.8%。超临界流体技术是近几年 来一种新型的提取分离技术；Jennings 等人发现以 超临界 CO2 流体也可以从红豆杉树皮中提取出紫杉 醇，并且有着提取速度快，收率高等优点，该方法 有着代替传统方法提取紫杉醇方法的趋势；但植物 提取法收率低，原料不易得，因此世界各国在探寻 紫杉醇新的获取渠道。 3.2 半合成 从目前看来，半合成是最具有实用价值的制备方 法。紫杉醇的前体紫衫烷二萜类成分大量存在于豆杉 科红豆杉属植物中，可以提取该成分半合成成为拥有 抗癌活性的紫杉醇。 由于 bacctin III 和 10-deacetyl baccatin III 在豆杉 科红豆杉属植物中的含量高，因此可以将 bacctinIII 和 10-deacetyl baccatin III 提取出来合成紫杉醇。紫杉醇 也可由 10-DAB 为原料半合成紫杉醇。 1988 年 Denis 博士在该方面取得了重大突破，很 快 Holton 和 Potier 分别申请了以 baccatin III 为原料， 通过半合成得到抗癌药物紫杉醇的合成方面的专利， 因此可以认为半合成在今后可能是解决紫杉醇原料严 重短缺的方法之一。半合成路线如图 2 所示。 图 1 紫杉醇结构式 图 2 半合成路线 PG （保护组） 为 EE 或 TES 或 TBS 或 TIPS 22

廖廷秀等:紫杉醇及其制剂的研究进展 015年第3期 33全合成 生物发酵制备紫杉醇工艺如图4所示。 自从紫杉醇被发现有着独特的抗癌效果,各国 吸附树脂 合成科学家几乎同时开展了对紫杉醇的全合成研 究,但因其具有复杂的手性中心,故对其全合成研 微生物 生物发酮—回涸一一色 究有很大的困难,经过全球3040个顶尖实验室的 培养基 研究,到目前为止,共有约7条紫杉醇的全合成路 我品 提取分离 线 综合以上,紫杉醇的全合成路线如图3所示。 图4生物发酵制备紫杉醇工艺 3.5生物合成 紫杉醇的生物合成现在越来越受到关注,经过 医药工作者近20年的努力,紫杉醇生物合成途径 已经基本明确,并且已经成功克隆出其途径中多种 ABC←A+C 必须酶的基因 紫杉醇的生物合成途径的主要阶段如图5所 图3全合成路线 该全合成路线大致可分为以下2种方法: GGPP的 生物合成 (1)会聚—由图中的A环和C环会聚合成 紫衫烷碳环骨 ABC环。 生物合成 的生物合成 (2)线性—由图中的A环到ABC环、C环 紫衫烷碳环骨 的官能化反应 形成完整的 到ABC环 生物合成了苯基异丝氨酸侧 紫杉醇分子 W ender最新报道了一条新的合成路线——蒎 烯路线,该路线在反应机理及合理性上都是正确 紫衫烷骨架和侧 的,但还处于探索阶段,相信如果打通该路线,可 链的酯化反应 以使紫杉醇的全合成向前迈进一大步。 虽然紫杉醇的化学全合成方法在实现工业化生 图5業杉醇的生物合成途径的主要阶段 产方面有着很多缺点,如其路径长、步骤多、成本 Flem ing等人对苯丙氨酸的反应顺序又有了新 高、条件苛刻,导致全合成最终收率低,但紫杉醇的发现,苯丙氨酸新反应顺序如图6所示。 全合成的研究成果仍为有机化学合成的向前发展起 到重要的作用,并且有机合成工作者仍在探索新的 苯丙氨酸、氨基变位酶 C2位羟基化反应 B苯丙氨酸 合成路线。不久的将来,全合成的方法有可能使得 NH2基 紫杉醇走上工业化生产道路。 苯基异酰基化 丝氨酸 紫杉醇侧链 34生物发酵法 紫杉醇 紫杉醇 1993年, G ary Strobel等人在研究红豆杉上的真 巴卡亭Ⅲ 菌(寄生菌时发现,其能产生抗癌药物紫杉醇 图6苯丙氨酸新反应顺序 并且其发酵单位可达2425ngL。 此发现一经报道,引起全球药物研发者们的广 制剂 泛关注。因为利用生物发酵法来生产紫杉醇有着其 紫杉醇的理化性质中水溶性低的确增加了其在 他方法无可比拟的优点:在生产上有可重复性,可临床上的应用。 用发酵罐进行大规模生产,且发酵工艺简单,只需 为了改善紫杉醇的水溶性,现在紫杉醇的临床 改变发酵条件,发酵单位即可能呈几十倍甚至上百应用为其注射液,即由乳浮 EL Crem ophorEL,含 倍的增长,使得紫杉醇的产量呈爆发式增长。因此聚氧乙烯蓖麻油》无水乙醇50:50)制成的无色黏 利用生物发酵法来生产紫杉醇越来越受到各国科学稠状浓溶液,使用时用5%右旋糖酐或生理盐水稀 家的重视。 释成013~112g·Lˉ溶液后静脉滴注3~24h:输注

2015 年第 3 期 3.3 全合成 自从紫杉醇被发现有着独特的抗癌效果，各国 合成科学家几乎同时开展了对紫杉醇的全合成研 究，但因其具有复杂的手性中心，故对其全合成研 究有很大的困难，经过全球 30~40 个顶尖实验室的 研究，到目前为止，共有约 7 条紫杉醇的全合成路 线。 综合以上，紫杉醇的全合成路线如图 3 所示。 该全合成路线大致可分为以下 2 种方法： ( 1 ) 会聚——由图中的 A 环和 C 环会聚合成 ABC 环。 ( 2 ) 线性——由图中的 A 环到 ABC 环、C 环 到 ABC 环。 Wender 最新报道了一条新的合成路线——蒎 烯路线，该路线在反应机理及合理性上都是正确 的，但还处于探索阶段，相信如果打通该路线，可 以使紫杉醇的全合成向前迈进一大步。 虽然紫杉醇的化学全合成方法在实现工业化生 产方面有着很多缺点，如其路径长、步骤多、成本 高、条件苛刻，导致全合成最终收率低，但紫杉醇 全合成的研究成果仍为有机化学合成的向前发展起 到重要的作用，并且有机合成工作者仍在探索新的 合成路线。不久的将来，全合成的方法有可能使得 紫杉醇走上工业化生产道路。 3.4 生物发酵法 1993 年, Gary Strobel 等人在研究红豆杉上的真 菌 （寄生菌） 时发现，其能产生抗癌药物紫杉醇， 并且其发酵单位可达 24~25 ng/L。 此发现一经报道，引起全球药物研发者们的广 泛关注。因为利用生物发酵法来生产紫杉醇有着其 他方法无可比拟的优点：在生产上有可重复性，可 用发酵罐进行大规模生产，且发酵工艺简单，只需 改变发酵条件，发酵单位即可能呈几十倍甚至上百 倍的增长，使得紫杉醇的产量呈爆发式增长。因此 利用生物发酵法来生产紫杉醇越来越受到各国科学 家的重视。 生物发酵制备紫杉醇工艺如图 4 所示。 3.5 生物合成 紫杉醇的生物合成现在越来越受到关注，经过 医药工作者近 20 年的努力，紫杉醇生物合成途径 已经基本明确，并且已经成功克隆出其途径中多种 必须酶的基因。 紫杉醇的生物合成途径的主要阶段如图 5 所 示。 Fleming 等人对苯丙氨酸的反应顺序又有了新 的发现，苯丙氨酸新反应顺序如图 6 所示。 4 制 剂 紫杉醇的理化性质中水溶性低的确增加了其在 临床上的应用。 为了改善紫杉醇的水溶性，现在紫杉醇的临床 应用为其注射液，即由乳浮 EL (Cremophor EL，含 聚氧乙烯蓖麻油)/ 无水乙醇(50∶50) 制成的无色黏 稠状浓溶液，使用时用 5%右旋糖酐或生理盐水稀 释成 013～112 g·L-1 溶液后静脉滴注 3～24 h ,输注 图 3 全合成路线 A→ ABC A C ABC A+C → A C C→ ABC A B C 紫杉醇的 生物合成 紫杉醇 骨架的 生物合成 GGPP 的 生物合成 苯基异丝氨酸侧 链的生物合成 紫衫烷骨架和侧 链的酯化反应 紫衫烷碳环骨 的生物合成 紫衫烷碳环骨 的官能化反应 形成完整的 紫杉醇分子 图 5 紫杉醇的生物合成途径的主要阶段 图 6 苯丙氨酸新反应顺序 C2 位 羟基化反应 苯丙氨酸 氨基变位酶 β 苯丙氨酸 苯基异 丝氨酸 紫杉醇侧链 巴卡亭Ⅲ 苯甲酰基 紫杉醇 紫杉醇 NH2 基 酰基化 成品 提取分离 离子树脂 过滤 吸附树脂 微生物 脱色 培养基 辅料 生物发酵 溶媒 图 4 生物发酵制备紫杉醇工艺 廖廷秀等：紫杉醇及其制剂的研究进展 23

2015年第3期 煤炭与化工 第38卷 剂量为135~175mgm2,最大耐受剂量MTD)为3h5.3前体药物 内输注225240mgm2。 前体药物也称前药、药物前体、前驱药物等 这种助溶剂有着明显的副反应:过敏反应几率是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性 高、会导致肾毒性、神经毒性等后果。其在包装上或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性 也有苛刻的要求:为了避免 Crem ophor和PVC反药物而发挥药效的化合物。 应(生成焦碳酸二乙酯等致敏物,不能用PVC塑 紫杉醇前体药物开发需要解决的问题有水溶性 料包材。 差、细胞毒性大、提高抗肿瘤活性等。各国科学家 为了扩展紫杉醇的使用范围,提高其抗癌活也对此展开了研究,其中 Sugahara等用氨基酸将 性,医药工作者一直以来在硏制和开发紫杉醇新剂2′位游离-0H与羧甲基右旋糖酐 CM Dex)交联制 型方面做着不懈的努力 备成了紫杉醇- CODex前体药物,这种药物可以降 5紫杉醇新剂型的研究进展 低结肠癌细胞的耐受性 研究还发现了可以将紫杉醇制备成为天氡酰胺 经对紫杉醇乳剂、纳米紫杉醇、前体药物胶质紫杉醇和谷氨酰胺紫杉醇,这2种前体药物的水溶 体和聚合胶束新剂型进行了研究并取得了较好结性是紫杉醇的2001000倍。或者紫杉醇中的取代 基可与PEG相结合,其可使紫杉醇的亲水性大大 5.1乳剂 得到增强 制剂中的乳剂在药理等方面具有着其自身的优 目前研究的紫杉醇前体药物还显示其具有无需 良特点 抗过敏预处理、静脉滴注时间短、MTD较高、疗 (1)较好的生物相容性。 效好和毒性较低等特点,基本解决了紫杉醇前提药 (2)物理特性稳定性。 物所面临的问题。相信不久的将来,紫杉醇的前体 (3)易于制备。 药物很快走上产业化道路。 Lundberg等用紫杉醇前药紫杉醇油酸酯、三油54脂质体和聚合胶束 酸甘油酯、蛋黄磷脂酰胆碱、聚山梨酯-80和 目前,药物脂质体的发展十分迅速,各国科学 PEG-PE麋聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺,亲水性)为原家也将其应用于难溶性抗癌药物如紫杉醇等 料,采用超声分散法将其制备成0N脂质乳剂 紫杉醇脂质体可有效解决其传统制剂注射液用 粒径为50mm),达到了增强其水溶性的目的,并到的聚氧乙烯蓖麻油,给患者所带去的各种副作 且可以防止紫杉醇迅速被MPS摄取,调高了药效。用,因此脂质体和聚合胶束作为一种紫杉醇的新的 与传统的注射液相比,该乳剂与血浆蛋白能得制剂类型,越来越受到重视。 到更好的结合,可以使体外抗HeLa细胞活性增 紫杉醇脂质体的分类如图7所示。 加,从而增加其抗癌活性,调高其抗癌特性。 普通脂质体 5.2纳米紫杉醇 纳米药物是指通过一定的微细加工方式直接操 脂质体 纵原子、分子或原子团、分子团,重新排列组合 C长循环脂质体 形成新的具有纳米尺度的物质或结构,一种具有同 免疫脂质体 特殊性能脂质体 生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体的药物 磁性脂质体 紫杉醇与白蛋白也可结合成纳米微粒AB007,即 阳离子脂质体 1个白蛋白分子结合1个紫杉醇分子。利用该纳米 粒药物粒径小的特点,可以通过Gp60 Caveolin与 图7紫杉醇脂质体的分类 血管内皮细胞间隙,从人体血管中进入肿瘤组织, 相比于其他制剂,脂质体具有以下优点 与肿瘤间质中的 SPARC(能与白蛋白结合)结合 (1)细胞亲合性和靶向性。 间接使紫杉醇到达肿瘤位置,并最终使肿瘤间质中 (2)缓释性。 有较高的抗癌药物紫杉醇浓度,细胞膜上的 (3)降低药物毒性 Gp60- Caveolin-1再起到一个搬运工的作用,使紫 (4)提高药物稳定性。目前,制备紫杉醇脂 杉醇经膜进入到肿瘤细胞内,从而起到抗癌的作质体的主要困难是由于紫杉醇的资源稀缺,故严重 影响其工业化大生产

2015 年第 3 期 煤 炭 与 化 工 第 38 卷 剂量为 135～175 mg·m-2 ,最大耐受剂量(MTD)为 3 h 内输注 225~240 mg·m-2 。 这种助溶剂有着明显的副反应：过敏反应几率 高、会导致肾毒性、神经毒性等后果。其在包装上 也有苛刻的要求：为了避免 Cremophor 和 PVC 反 应 （生成焦碳酸二乙酯等致敏物），不能用 PVC 塑 料包材。 为了扩展紫杉醇的使用范围，提高其抗癌活 性，医药工作者一直以来在研制和开发紫杉醇新剂 型方面做着不懈的努力。 5 紫杉醇新剂型的研究进展 经对紫杉醇乳剂、纳米紫杉醇、前体药物胶质 体和聚合胶束新剂型进行了研究并取得了较好结 果。 5.1 乳剂 制剂中的乳剂在药理等方面具有着其自身的优 良特点： （1） 较好的生物相容性。 （2） 物理特性稳定性。 （3） 易于制备。 Lundberg 等用紫杉醇前药紫杉醇油酸酯、三油 酸甘油酯、蛋黄磷脂酰胆碱、聚山梨酯 -80 和 PEG-PE(聚乙二醇 - 磷脂酰乙醇胺，亲水性)为原 料，采用超声分散法将其制备成 O/W 脂质乳剂 （粒径为 50 nm），达到了增强其水溶性的目的，并 且可以防止紫杉醇迅速被 MPS 摄取，调高了药效。 与传统的注射液相比，该乳剂与血浆蛋白能得 到更好的结合，可以使体外抗 HeLa 细胞活性增 加，从而增加其抗癌活性，调高其抗癌特性。 5.2 纳米紫杉醇 纳米药物是指通过一定的微细加工方式直接操 纵原子、分子或原子团、分子团，重新排列组合， 形成新的具有纳米尺度的物质或结构，一种具有同 生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体的药物。 紫杉醇与白蛋白也可结合成纳米微粒 ABI-007，即 1 个白蛋白分子结合 1 个紫杉醇分子。利用该纳米 粒药物粒径小的特点，可以通过 Gp60-Caveolin 与 血管内皮细胞间隙，从人体血管中进入肿瘤组织， 与肿瘤间质中的 SPARC （能与白蛋白结合） 结合， 间接使紫杉醇到达肿瘤位置，并最终使肿瘤间质中 有 较高 的 抗 癌 药 物 紫 杉 醇浓度，细 胞 膜 上 的 Gp60-Caveolin-1 再起到一个搬运工的作用，使紫 杉醇经膜进入到肿瘤细胞内，从而起到抗癌的作 用。 5.3 前体药物 前体药物也称前药、药物前体、前驱药物等， 是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性 或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性 药物而发挥药效的化合物。 紫杉醇前体药物开发需要解决的问题有水溶性 差、细胞毒性大、提高抗肿瘤活性等。各国科学家 也对此展开了研究，其中 Sugahara 等用氨基酸将 2′位游离 -OH 与羧甲基右旋糖酐(CMDex)交联制 备成了紫杉醇 -CMDex 前体药物，这种药物可以降 低结肠癌细胞的耐受性。 研究还发现了可以将紫杉醇制备成为天氡酰胺 紫杉醇和谷氨酰胺紫杉醇，这 2 种前体药物的水溶 性是紫杉醇的 200~1 000 倍。或者紫杉醇中的取代 基可与 PEG 相结合，其可使紫杉醇的亲水性大大 得到增强。 目前研究的紫杉醇前体药物还显示其具有无需 抗过敏预处理、静脉滴注时间短、MTD 较高、疗 效好和毒性较低等特点，基本解决了紫杉醇前提药 物所面临的问题。相信不久的将来，紫杉醇的前体 药物很快走上产业化道路。 5.4 脂质体和聚合胶束 目前，药物脂质体的发展十分迅速，各国科学 家也将其应用于难溶性抗癌药物如紫杉醇等。 紫杉醇脂质体可有效解决其传统制剂注射液用 到的聚氧乙烯蓖麻油，给患者所带去的各种副作 用，因此脂质体和聚合胶束作为一种紫杉醇的新的 制剂类型，越来越受到重视。 紫杉醇脂质体的分类如图 7 所示。 相比于其他制剂，脂质体具有以下优点: （1） 细胞亲合性和靶向性。 （2） 缓释性。 （3） 降低药物毒性。 （4） 提高药物稳定性。目前，制备紫杉醇脂 质体的主要困难是由于紫杉醇的资源稀缺，故严重 影响其工业化大生产。 脂质体 普通脂质体 特殊性能脂质体 长循环脂质体 免疫脂质体 磁性脂质体 阳离子脂质体 图 7 紫杉醇脂质体的分类 24

廖廷秀等:紫杉醇及其制剂的研究进展 015年第3期 012 结语 [13] W ender A, M ucciaro T P. JAm Chem Soc, 1992, 114, 5878 5879 紫杉醇作为机理独特的有效抗癌药物越来越受041 Stier A, Stubel6, Stierle d. Taxol and taxane production by 到各国科学家的关注,同时国外仍然在扩展其临床 Taxon yces andreana, an endophytic fungus of Pacific yew [JI 试验的范围,如应用于阿尔茨海默病等。紫杉醇在 Science,1993,260(9):214-216 国际市场上供不应求,限制了对其他癌症的治疗研5 Flem ngP E,MokU, Fhss g. B iosyn thesis of taxoids. M ode 究。因此,长期稳定地和大量地供应紫杉醇是面临 of form atin of the taxol side chain [J l Joumal of the American 的困难与挑战 Chem ical society,1993,115(2):805-807 [16] Flm ing P E, Knaggs A R, He X G, et al B iosynthesis of 今后可以从以下几方面改善目前的困境 taxoids. M ode of attach ent of the taxol side chan [J ] Joumalof (1)应加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究 the american Chem ical Society, 1994, 116(9): 236. (2)从来源解决其资源不足的问题,加快其 [7 SINGLA A K, GARGA, AGGARW AL L Paclitaxel and its 全合成、半合成、微生物发酵等新技术的研究速 form ulation [J] IntJ Pham, 2002, 235: 179-192. [181 LUNDBERGB B, RIOV V, RAMASW AMY M, et al A 度,努力使这些方法尽早实现产业化 lipophilic paclitaxel derivative incorporated in a lip id em ulsion for (3)利用天然药物化学、药理等手段分离并 paren teral adm in istration [JJ J Controlled Release, 2003, 86 筛选出高效低毒的与紫杉醇机理相同的类似化合 物。相信通过各国科学家的不懈的努力,紫杉醇应 [9] DONG Y, FENG Ss Poly D, L-lctide-co-glycolide 用于大规模工业生产会很快实现,尽早战胜癌症, /n on tm crillon ite nanoparticles fororal delivery ofan ticancerdrugsLI B inm aterial,2005,26:6068-6076. 造福人类。 [20] SUGAHARA S, KAI KKIM, KURIYAMA H, et aL Paclitaxel 参考文献 delivery system s: the use of am noacid linkers in the con jugation of pac litaxel w ith carboxym ethy Hextran t create prodrugs[J I Bil [1 1 Lodish H, Baltim ore D, Berk A, etal M olcu lar CellB ibgy[M J Pharm Bull,2002,25(5):632-64 New y ork scientific A m ercan Books, 1995 B1]陈卫东,刘晓东.紫杉醇脂质体的研究进展[J↓中国药物与临 [2]李杰,王春梅.紫杉醇组合生物合成的研究进展[J生物工 床,2005,5(10):776-777 程学报,2014,30(4):1-13 B2]温志强,桂双英,王均,等.脂质体作为抗癌药载体的应 [3] M onre E W all D iscoverof drugs that fight cancer I The New York 进展[J↓中国新药杂志,2009,18(9):788-792 Tme,1963,(62):1-2 23]赵晓晓,蔡宇.紫杉醇脂质体的研究进展[J现代医院 4]唐培,王锋鹏.近年来紫杉醇的合成研究进展[J1有机化 2010,10(9):3-5 学,2013,(3):4 [24] Christen AA, B J, G ison M. Cell cultire as a m eans t [5] SchiffP B Fant ]. Horaite S B Prom otion of m crotIbul assemble produce taxol[ J I Proc Am Assoc Cancer Res, 1989, 30: in vitory taxol Natre, 1979, (277): 665-666. [6]钱志英.紫杉醇联合顺铂治疗难治性或复发性晚期乳腺癌的临 25] Christen AA, Gbson D M, Bland J. Production of taxol or 末研究[J肿瘤研究与临床,1997,9(3):49. taxoh-like com pounds incell culture: US, 5019504[P ]1991 7]涟漪.意用5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺加紫杉醇治疗26]梅兴国,黄伟,王传贵,等.红豆杉细胞两相培养生产紫 性转移性乳腺癌[J国外医药植物药分册,2002,17,(3): 杉醇的研究[J生物技术,2000,10:10-12. 136. 27]王淑月译.紫杉醇类似物药学进展,1995,19(3) 8]涟漪.低剂量紫杉醇对与晚期、耐药艾滋病相关的卡波济肉 瘤有效[J国外医药植物药分册,2003,18(4):172. 28] M astropaobD, Cam erm an A, Luo Y, etal Crystaland m oleculr [9] M attina M J L. Extraction, purification by solid-phase extraction structure of paclitaxel taxol) [J I Proc Natl A cad Sci. and high-perfom ance liquid chrom agraphic analysis of taxanes 1995,92:6920-6924. fiom omam en tal Taxus needles[ J I Joumal of Chrom atography A 29] LucatelliC, V iton F, G imbert Y, et al Synthesis ofCa, m ethyl 1994,679:269-275. taxotere(docetaxel [] rgChem, 2002, 67: 9468-9470. 0o] Vandana V, Tej A S, Zakow L H Supercritical extraction and 30] H olton RA, Sam oza C, K im HB, et al First btal syn thesis of HPLC analysis of taxol fiom Taxus brevifolia using nitrous oxide and taxol I.Functionalivati on of the B ring [j] J Am Chem Soc. nitrous oxide+ ethanol m ixtures[ J I Fhi phase equilibria. 1994,116:1597-1598 1996,116(1):162-169. B1] Holton RA, K m HB, Som oza C, et al First ttal synthesis of 01] Guenard D, Gueritte-V oegelein F, Potier P. Taxol and taxotere: taxol2.completionoftheCandDrings[j1JamChemSoc discovery, chem istry and structure-activity relationsh ipsL J JACC 1994,116:1599-1600 Chem res,1993,26:160-167. 132] N icolou KC, Y ang Z, Li JI, et al Total syn thesis of taxol [J] 02] 0 ma L. H abus I, Zhao M, etal New and efficientapprmaches to Nate,1994,367:630-634 the sem isn thesis of taxol and its C-13 side chan ana bgs by m ean 13] DHAN IKULA A B, PANCH AGNULA R. Localized paclitaxel of lactam syn thon m ethod [ J 3 Tetrahedron, 1992, 48: 6985-7 delivery J] Int J Pharm, 1999, 183(2):85

2015 年第 3 期 6 结 语 紫杉醇作为机理独特的有效抗癌药物越来越受 到各国科学家的关注，同时国外仍然在扩展其临床 试验的范围，如应用于阿尔茨海默病等。紫杉醇在 国际市场上供不应求，限制了对其他癌症的治疗研 究。因此，长期稳定地和大量地供应紫杉醇是面临 的困难与挑战。 今后可以从以下几方面改善目前的困境： （1） 应加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 （2） 从来源解决其资源不足的问题，加快其 全合成、半合成、微生物发酵等新技术的研究速 度，努力使这些方法尽早实现产业化。 （3） 利用天然药物化学、药理等手段分离并 筛选出高效低毒的与紫杉醇机理相同的类似化合 物。相信通过各国科学家的不懈的努力，紫杉醇应 用于大规模工业生产会很快实现，尽早战胜癌症， 造福人类。 参考文献： [ 1 ] Lodish H，Baltimore D，Berk A，et al. Molecular Cell Biology[ M ]. New York:Scientific American Books，1995. [ 2 ] 李 杰，王春梅. 紫杉醇组合生物合成的研究进展[ J ]. 生物工 程学报， 2014，30 （4）：1-13. [ 3 ] Monre E Wall. Discover of drugs that fight cancer[ J ]. The New York Time，1963， （62）：1-2. [ 4 ] 唐 培，王锋鹏. 近年来紫杉醇的合成研究进展[ J ]. 有机化 学， 2013， （3）：4． [ 5 ] Schiff P B Fant J，Horaite S B Promotion of microtubule assemble in vitorby taxol. Nature，1979， （277）：665-666. [ 6 ] 钱志英. 紫杉醇联合顺铂治疗难治性或复发性晚期乳腺癌的临 床研究[ J ]. 肿瘤研究与临床，1997，9 （3）：49. [ 7 ] 涟 漪. 意用 5- 氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺加紫杉醇治疗 恶性转移性乳腺癌[ J ]. 国外医药植物药分册，2002, 17, （3）： 136. [ 8 ] 涟 漪. 低剂量紫杉醇对与晚期、耐药艾滋病相关的卡波济肉 瘤有效[ J ]. 国外医药植物药分册，2003， 18 （4）：172. [ 9 ] Mattina M J I. Extraction，purification by solid-phase extraction and high-performance liquid chromatographic analysis of taxanes from ornamental Taxus needles[ J ]. Journal of Chromatography A， 1994，679：269-275. [10] Vandana V，Teja A S，Zalkow L H. Supercritical extraction and HPLC analysis of taxol from Taxus brevifolia using nitrous oxide and nitrous oxide + ethanol mixtures [ J ]. Fluid phase equilibria， 1996，116 （1）：162-169． [11] Guenard D，Gueritte-Voegelein F，Potier P. Taxol and taxotere: discovery，chemistry and structure-activity relationships[ J ]. ACC Chem Res，1993，26：160-167. [12] Ojima I，Habus I，Zhao M，et al. New and efficient approaches to the semisynthesis of taxol and its C-13 side chain analogs by means of lactam synthon method [ J ]. Tetrahedron, 1992, 48： 6 985-7 012. [13] We nder P A，Mucciaro T P. J Am Chem Soc, 1992, 114, 5 878- 5 879. [14] Stierle A，Strobel G，Stierle D. Taxol and taxane production by Taxomyces andreanae，an endophytic fungus of Pacific yew [ J ]. Science， 1993，260 （9）：214-216． [15] Fleming P E，Mocek U，Floss H G. Biosynthesis of taxoids. Mode of formation of the taxol side chain [ J ]. Journal of the American Chemical Society， 1993，115 （2）：805-807． [16] Fleming P E， Knaggs A R， He X G， et al. Biosynthesis of taxoids．Mode of attachment of the taxol side chain[ J ]. Journal of the American Chemical Society，1994，116 （9）：236. [17] SINGLA A K， GARGA， AGGARWAL L.Paclitaxel and its formulation[ J ]. Int J Pharm， 2002，235：179-192. [18] LUNDBERGB B， RISOVIC V， RAMASWAMY M， et al. A lipophilic paclitaxel derivative incorporated in a lipid emulsion for parenteral administration [ J ]. J Controlled Release， 2003， 86: 93-100. [19] DONG Y， FENG S S Poly （ D, L-lactide-co-glycolide ） /montmorillonite nanoparticles for oral delivery ofanticancer drugs[J]. Biomaterials，2005，26：6 068-6 076. [20] SUGAHARA S，KAJ IKI M， KURIYAMA H， et al. Paclitaxel delivery systems: the use of aminoacid linkers in the conjugation of paclitaxel with carboxymethyldextran to create prodrugs[ J ]. Biol Pharm Bull，2002，25 （5）：632-641. [21] 陈卫东，刘晓东. 紫杉醇脂质体的研究进展[ J ]. 中国药物与临 床， 2005，5 （10）：776-777. [22] 温志强， 桂双英， 王 均， 等. 脂质体作为抗癌药载体的应 用进展[ J ]. 中国新药杂志， 2009，18 （9）：788-792. [23] 赵晓晓，蔡 宇. 紫杉醇脂质体的研究进展[ J ]. 现代医院， 2010，10 （9）：3-5. [24] Christen AA， BlandJ， GibsonDM. Cell culture as a means to produce taxol [ J ]. Proc Am Assoc Cancer Res， 1989， 30： A2252． [25] Christen AA， Gibson D M， Bland J. Production of taxol or taxol-like compounds incell culture：US， 5019504[ P ]. 1991． [26] 梅兴国， 黄 伟， 王传贵，等. 红豆杉细胞两相培养生产紫 杉醇的研究[ J ]. 生物技术， 2000， 10：10-12． [27] 王淑月译.紫杉醇类似物[J]. 药学进展， 1995， 19 （3）： 159-163． [28] Mastropaolo D，Camerman A，Luo Y，et al. Crystal and molecular structure of paclitaxel （ taxol ） [ J ]. Proc Natl A cad Sci， 1995，92： 6 920-6 924. [29] Lucatelli C，Viton F，Gimbert Y，et al. Synthesis of C2-3′methyl taxotere （docetaxel） [J].JOrgChem，2002，67：9 468-9 470. [30] Holton RA，Somoza C，Kim HB，et al. First total synthesis of taxol 1. Functionalizati on of the B ring [ J ]. J Am Chem Soc， 1994， 116： 1 597-1 598. [31] Holton RA，Kim HB，Somoza C，et al. First total synthesis of taxol 2. Completion of the C and D rings[ J ]. J Am Chem Soc， 1994，116：1 599-1 600. [32] Nicolaou KC，Yang Z，Liu J J，et al. Total synthesis of taxol [ J ]. Nature，1994，367：630-634. [33] DHANIKULA A B， PANCHAGNULA R. Localized paclitaxel delivery[ J ]. Int J Pharm, 1999, 183 （2）：85. 廖廷秀等：紫杉醇及其制剂的研究进展 25