4.酮体生成的调节 (1)饱食及饥饿的影响:饱食后,胰岛素分泌增加,脂解作用抑制、脂肪动员减 少,进入肝的脂酸减少,因而酮体生成减少。饥饿时,胰高血糖素等脂解激素分泌增多 脂酸动员加强,血中游离脂酸浓度升高而使肝摄取游离脂酸增多,有利于脂酸β-氧化及 酮体生成 (2)肝细胞糖原含量及代谢的影响:进入肝细胞的游离脂酸主要有两条去路 是在胞液中酯化合成甘油三酯及磷脂:一是进入线粒体内进行β-氧化,生成乙酰COA 及酮体。饱食及糖供给充足时,肝糖原丰富,糖代谢旺盛,此时进入肝细胞的脂酸主要 与3-磷酸甘油反应,酯化生成甘油三酯及磷脂。饥饿或糖供给不足时,糖代谢减弱,3 磷酸甘油及AP不足,脂酸酯化减少,主要进入线粒体进行β氧化,酮体生成增多 (3)丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体:饱食后糖代谢正常进行时所生成的乙 酰CoA及柠檬酸能别构激活乙酰CoA羧化酶,促进丙二酰CoA的合成。后者能竞争性 抑制肉碱脂酰转移酶I,从而阻止脂酰CoA进入线粒体内进行β-氧化 脂酸的合成代谢 (一)软脂酸的合成 1.合成部位脂酸合成酶系存在于肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织,位于线 粒体外胞液中。肝是人体合成脂酸的主要场所。 2.合成原料乙酰CoA是合成脂酸的主要原料,主要来自葡萄糖。细胞内的乙酰 CoA全部在线粒体内产生,而合成脂酸的酶系存在于胞液。线粒体内的乙酰CoA必须进 入胞液才能成为合成脂酸的原料。实验证明,乙酰CoA不能自由透过线粒体内膜,主要 通过柠檬酸-丙酮酸循环( citrate pyruvate cycle)完成。在此循环中,乙酰CoA首先在线 粒体内与草酰乙酸缩合生成柠檬酸,通过线粒体内膜上的载体转运即可进入胞液:胞液 中AP柠檬酸裂解酶,使柠檬酸裂解释出乙酰CoA及草酰乙酰。进入胞液的乙酰CoA 即可用以合成脂酸,而草酰乙酸则在苹果酸脱氢酶的作用下,还原成苹果酸,再经线粒 体内膜载体转运入线粒体内。苹果酸也可在苹果酸酶的作用下分解为丙酮酸,再转运入 线粒体,最终均形成线粒体内的草酰乙酸,再参与转运乙酰CoA 脂酸的合成除需乙酰CoA外,还需ATP、 NADPH、HCO3(CO2)及Mn2等。脂 酸的合成系还原性合成,所需之氢全部由 NADPH提供。 NADPH主要来自磷酸戊糖通 路。胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶(二者均以NADP为辅酶)催化的反应也可提供 少量的 NADPH 脂酸合成酶系及反应过程 (1)丙二酰CoA的合成:乙酰CoA羧化成丙二酰CoA是脂酸合成的第一步反应 此反应由乙酰CoA羧化酶( acetyl CoA carboxylase)所催化,这是一种别构酶,是脂酸 合成的限速酶。该酶存在于胞液中,辅基为生物素,Mn2+为激活剂。有两种存在形式, 是无活性的单体,分子量约为4万,另一是有活性的多聚体,分子量为60万~80万 通常由10~20个单体枃成,呈线状排列,催化活性增加10~20倍。柠檬酸、异柠檬酸
尿。 4．酮体生成的调节 （1）饱食及饥饿的影响：饱食后，胰岛素分泌增加，脂解作用抑制、脂肪动员减 少，进入肝的脂酸减少，因而酮体生成减少。饥饿时，胰高血糖素等脂解激素分泌增多， 脂酸动员加强，血中游离脂酸浓度升高而使肝摄取游离脂酸增多，有利于脂酸β-氧化及 酮体生成。 （2）肝细胞糖原含量及代谢的影响：进入肝细胞的游离脂酸主要有两条去路，一 是在胞液中酯化合成甘油三酯及磷脂；一是进入线粒体内进行β-氧化，生成乙酰 CoA 及酮体。饱食及糖供给充足时，肝糖原丰富，糖代谢旺盛，此时进入肝细胞的脂酸主要 与 3-磷酸甘油反应，酯化生成甘油三酯及磷脂。饥饿或糖供给不足时，糖代谢减弱，3- 磷酸甘油及 ATP 不足，脂酸酯化减少，主要进入线粒体进行β氧化，酮体生成增多。 （3）丙二酰 CoA 抑制脂酰 CoA 进入线粒体：饱食后糖代谢正常进行时所生成的乙 酰 CoA 及柠檬酸能别构激活乙酰 CoA 羧化酶，促进丙二酰 CoA 的合成。后者能竞争性 抑制肉碱脂酰转移酶 I，从而阻止脂酰 CoA 进入线粒体内进行β-氧化。 三、脂酸的合成代谢 （一）软脂酸的合成 1．合成部位 脂酸合成酶系存在于肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织，位于线 粒体外胞液中。肝是人体合成脂酸的主要场所。 2．合成原料 乙酰 CoA 是合成脂酸的主要原料，主要来自葡萄糖。细胞内的乙酰 CoA 全部在线粒体内产生，而合成脂酸的酶系存在于胞液。线粒体内的乙酰 CoA 必须进 入胞液才能成为合成脂酸的原料。实验证明，乙酰 CoA 不能自由透过线粒体内膜，主要 通过柠檬酸-丙酮酸循环（citrate pyruvate cycle）完成。在此循环中，乙酰 CoA 首先在线 粒体内与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，通过线粒体内膜上的载体转运即可进入胞液；胞液 中 ATP 柠檬酸裂解酶，使 柠檬酸裂解释出乙酰 CoA 及草酰乙酰。进入胞液的乙酰 CoA 即可用以合成脂酸，而草酰乙酸则在苹果酸脱氢酶的作用下，还原成苹果酸，再经线粒 体内膜载体转运入线粒体内。苹果酸也可在苹果酸酶的作用下分解为丙酮酸，再转运入 线粒体，最终均形成线粒体内的草酰乙酸，再参与转运乙酰 CoA。 脂酸的合成除需乙酰 CoA 外，还需 ATP、NADPH、HCO3 -（CO2）及 Mn 2+等。脂 酸的合成系还原性合成，所需之氢全部由 NADPH 提供。NADPH 主要来自磷酸戊糖通 路。胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶（二者均以 NADP 为辅酶）催化的反应也可提供 少量的 NADPH。 3．脂酸合成酶系及反应过程 （1）丙二酰 CoA 的合成：乙酰 CoA 羧化成丙二酰 CoA 是脂酸合成的第一步反应。 此反应由乙酰 CoA 羧化酶（acetyl CoA carboxylase）所催化，这是一种别构酶，是脂酸 合成的限速酶。该酶存在于胞液中，辅基为生物素，Mn 2+为激活剂。有两种存在形式， 一是无活性的单体，分子量约为 4 万，另一是有活性的多聚体，分子量为 60 万～80 万， 通常由 10～20 个单体构成，呈线状排列，催化活性增加 10～20 倍。柠檬酸、异柠檬酸
可使此酶发生别构,由无活性的单体聚合成有活性的多聚体,而软脂酰CoA及其他长链 脂酰CoA则能使多聚体解聚成单体,抑制乙酰CoA羧化酶的催化活性。 最近证明,乙酰CoA羧化酶也受磷酸化、去磷酸化的调节。此酶可被一种依赖于 AMP(而不是cAMP)的蛋白激酶磷酸化(79,1200及1215位丝氨酸残基磷酸化)而 失活。胰高血糖素能激活此激酶而抑制乙酰CoA羧化酶的活性,而胰岛素则能通过蛋白 质磷酸酶的作用使磷酸化的乙酰CoA羧化酶脱去磷酸而恢复活性。高糖膳食可促进酶蛋 白的合成,因而可促进乙酰CoA的羧化反应。 生物素是乙酰CoA羧化酶的辅基,在羧化反应中起了转移羧基的作用,其反应过 程如下: 1.酶生物素+HCO3+ATP一酶生物素-CO2+ADP+Pi 2.酶生物素-CO2+乙酰CoA→酶一生物素+丙二酰CoA 总反应:ATP+HCO3+乙酰CoA→丙二酰CoA+ADP+Pi (2)脂酸合成:从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸,实际上是一个重复加成 反应过程,每次延长2个碳原子。16碳软脂酸的生成,需经过连续的7次重复加成反应 各种生物合成脂酸的过程基本相似,大肠杆菌中,此种加成过程是由7种酶蛋白聚合在 起构成的多酶体系所催化的:而在高等动物,这7种酶活性都在一条多肽链上,属多 功能酶,由一个基因所编码 大肠杆菌的脂肪酸合成酶系中,有酰基载体蛋白( acyl carrier protein,ACP),其辅 基与CoA-SH相同,为4’磷酸泛酰氨基乙硫醇[4’- phosphopantotheine,HSCH2 CH2 NHCOCH2- CH2NHCOCHOHC(CH)CH2-OPO32],是脂酸合成过程中脂酰基的载体 脂酸合成的各步反应均在ACP的辅基上进行 哺乳类动物中,7种酶活性均在分子量为250kD的一条多肽链上,属多功能酶。具 有活性的酶是由两个完全相同的多肽链(亚基)首尾相连组成的二聚体,此二聚体解聚 则活性丧失。每一亚基均有一ACP结构域,其丝氨酸残基连有4’'磷酸泛酰氨基乙硫醇, 作为脂酸合成过程中脂酰基的载体,可与脂酰基相连,用E1-泛SH表示。此外,在每 亚基的酮脂酰合成酶结构域中的一半胱氨酸残基的SH基亦很重要,它也能与脂酰基相 连,用E2半胱SH表示 软脂酸合成的总反应式为 CH3 COSCoA+7HOOCCH2 COSCoA+14NADPH+14H CH3(CH2)14CO0H+7CO2+6H20-+8HSCoA+14NADP (三)不饱和脂酸的合成 人体含有的不饱和脂酸主要有软油酸(16:1,△9)、油酸(18:1,△◇)、亚油酸 (18:2,△◇12),α-亚麻酸(18:3,△15)及花生四烯酸(20:4,△58114)
可使此酶发生别构，由无活性的单体聚合成有活性的多聚体，而软脂酰 CoA 及其他长链 脂酰 CoA 则能使多聚体解聚成单体，抑制乙酰 CoA 羧化酶的催化活性。 最近证明，乙酰 CoA 羧化酶也受磷酸化、去磷酸化的调节。此酶可被一种依赖于 AMP（而不是 cAMP）的蛋白激酶磷酸化（79，1200 及 1215 位丝氨酸残基磷酸化）而 失活。胰高血糖素能激活此激酶而抑制乙酰 CoA 羧化酶的活性，而胰岛素则能通过蛋白 质磷酸酶的作用使磷酸化的乙酰 CoA 羧化酶脱去磷酸而恢复活性。高糖膳食可促进酶蛋 白的合成，因而可促进乙酰 CoA 的羧化反应。 生物素是乙酰 CoA 羧化酶的辅基，在羧化反应中起了转移羧基的作用，其反应过 程如下： 1．酶-生物素+HCO— 3 +ATP 酶-生物素-CO2+ADP+Pi 2．酶-生物素-CO2+乙酰 CoA→酶-生物素+丙二酰 CoA （2）脂酸合成：从乙酰 CoA 及丙二酰 CoA 合成长链脂酸，实际上是一个重复加成 反应过程，每次延长 2 个碳原子。16 碳软脂酸的生成，需经过连续的 7 次重复加成反应。 各种生物合成脂酸的过程基本相似，大肠杆菌中，此种加成过程是由 7 种酶蛋白聚合在 一起构成的多酶体系所催化的；而在高等动物，这 7 种酶活性都在一条多肽链上，属多 功能酶，由一个基因所编码。 大肠杆菌的脂肪酸合成酶系中，有酰基载体蛋白（acyl carrier protein, ACP），其辅 基与 CoA-SH 相同，为 4’磷酸泛酰氨基乙硫醇[4’-phosphopantotheine, HSCH2 CH2NHCOCH2-CH2NHCOCHOHC(CH3)2CH2-OPO3 2- ]，是脂酸合成过程中脂酰基的载体， 脂酸合成的各步反应均在 ACP 的辅基上进行。 哺乳类动物中，7 种酶活性均在分子量为 250kD 的一条多肽链上，属多功能酶。具 有活性的酶是由两个完全相同的多肽链（亚基）首尾相连组成的二聚体，此二聚体解聚 则活性丧失。每一亚基均有一 ACP 结构域，其丝氨酸残基连有 4’磷酸泛酰氨基乙硫醇， 作为脂酸合成过程中脂酰基的载体，可与脂酰基相连，用 E1-泛-SH 表示。此外，在每一 亚基的酮脂酰合成酶结构域中的一半胱氨酸残基的 SH 基亦很重要，它也能与脂酰基相 连，用 E2-半胱 SH 表示。 软脂酸合成的总反应式为： CH3COSCoA+7HOOCCH2COSCoA+14NADPH+14H+ CH3(CH2)14COOH+7CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+ （三）不饱和脂酸的合成 人体含有的不饱和脂酸主要有软油酸（16：1，△9）、油酸（18：1，△9）、亚油酸 （18：2，△9、12），α-亚麻酸（18：3，△9、12、15）及花生四烯酸（20：4，△5、8、11、14） 总反应：ATP+HCO— 3 +乙酰CoA→丙二酰 CoA+ADP+Pi