很多复杂性状疾病具有家族聚集性和一定的遗传 倾向，但遗传模式复杂、不明，外显率低，不符合孟 德尔遗传规律。 这类疾病的易感基因也会发生不同类型的基因突 变，这些突变中多数与疾病易感性相关，少数可产生 类似单基因病的特殊类型复杂疾病。 如2型糖尿病中已鉴定出几种特殊类型，命名为 MODY,各由特定基因的点突变所引起
很多复杂性状疾病具有家族聚集性和一定的遗传 倾向，但遗传模式复杂、不明，外显率低，不符合孟 德尔遗传规律。 这类疾病的易感基因也会发生不同类型的基因突 变，这些突变中多数与疾病易感性相关，少数可产生 类似单基因病的特殊类型复杂疾病。 如2型糖尿病中已鉴定出几种特殊类型，命名为 MODY，各由特定基因的点突变所引起
(四)讨论基因突变与疾病关系时需考虑几个因素 1.致病突变与基因多态性有别 基因中某种突变在人群中发生频率>1%，属于基因 多态性，该突变为中性突变。基因多态性本身可能与某 些疾病的易感性相关，也可作为遗传标记，用于在基因 组范围内定位和鉴定疾病基因。 如果在人群中，基因突变频率<1%，则不属于多态 性，有可能是致病突变，欲确认其是否为致病突变，至 少需具备2个方面基本的证据： ·在人群中确认只在病患者个体中出现该突变， •是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变
基因中某种突变在人群中发生频率>1％，属于基因 多态性，该突变为中性突变。基因多态性本身可能与某 些疾病的易感性相关，也可作为遗传标记，用于在基因 组范围内定位和鉴定疾病基因。 如果在人群中，基因突变频率<1％，则不属于多态 性，有可能是致病突变，欲确认其是否为致病突变，至 少需具备2个方面基本的证据： • 在人群中确认只在病患者个体中出现该突变， •是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变。 （四）讨论基因突变与疾病关系时需考虑几个因素 1．致病突变与基因多态性有别
2.单基因遗传病与主要基因突变有关 目前已发现人类基因组DNA的突变有数万种，归纳成 以下几种主要类型： ■碱基置换（，点突变)：60% ■缺失：约22% 95%以上 ■插入/重复 ■复合重组 这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致 病突变，据统计，约60%遗传病存在特定的基因的碱基 置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临 床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁 分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因
目前已发现人类基因组DNA的突变有数万种，归纳成 以下几种主要类型： ◼碱基置换（点突变） : 60％ ◼缺失: 约22％ ◼插入/重复 ◼复合重组 这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致 病突变，据统计，约60％遗传病存在特定的基因的碱基 置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临 床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁 分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因。 2．单基因遗传病与主要基因突变有关 95％以上
3.多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多 对于常见的多基因复杂性状疾病，也涉及上述各种类型突变。 由于涉及突变和候选易感基因数量较多，每个基因对疾病发 生的贡献率又小，故筛查、鉴定和克隆此类疾病的易感基因难 度较大，到目前为止，大致上经过了3个阶段： 候选基因筛查策略(candidate gene strategy)阶段； 基因组定位扫描(genome-wild scanning)阶段； ■基因组关联研究(genome-wild association study,GWAS)阶段。 目前国际上对数十种人类最常见的多基因复杂性状疾病如冠 心病、高血压、糖尿病、癌症、精神神经性疾病、骨质疏松症， 肥胖.…进行了GWAS,鉴定出众多候选的疾病易感基因
对于常见的多基因复杂性状疾病，也涉及上述各种类型突变。 由于涉及突变和候选易感基因数量较多，每个基因对疾病发 生的贡献率又小，故筛查、鉴定和克隆此类疾病的易感基因难 度较大，到目前为止，大致上经过了3个阶段： ◼候选基因筛查策略（candidate gene strategy）阶段； ◼基因组定位扫描（genome - wild scanning）阶段； ◼基因组关联研究（genome - wild association study, GWAS）阶段。 目前国际上对数十种人类最常见的多基因复杂性状疾病如冠 心病、高血压、糖尿病、癌症、精神神经性疾病、骨质疏松症， 肥胖……. 进行了GWAS， 鉴定出众多候选的疾病易感基因。 3. 多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多
4.鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键 “常见病一常见变异体” common disease common 1 variant)模型：每种疾病都存在共同的基因变 异体，而且这些基因变异体在远祖时期就已形成并一直 遗传下来。 按照这一理论模型，采用常规的遗传分析方法即可 找到有明确疾病表型的基因变异体，而事实上，有许多 疾病采用常规的遗传分析方法找不到与疾病表型相关的 基因变异体
“ 常 见 病 － 常 见 变 异 体 ” （ common disease - common variant）模型：每种疾病都存在共同的基因变 异体，而且这些基因变异体在远祖时期就已形成并一直 遗传下来。 按照这一理论模型，采用常规的遗传分析方法即可 找到有明确疾病表型的基因变异体，而事实上，有许多 疾病采用常规的遗传分析方法找不到与疾病表型相关的 基因变异体。 4．鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键