18药物中间体化学 究中心。 作为医药中间体开发及工程化试验的载体,工程中心本身的开发和工程化能力应达到国 内一流水平,部分建设项目水准达到国际先进水平,对行业的健康发展起积极作用;同时中 将成为对外技术交流合作的重要窗口,对加速医药中间体行业的科技进步,带动整个医药 化工行业的经济发展起到巨大的推动作用。强化工程中心建设对药物中间体总体发展、技术 水平提升是至关重要的。 考文献 [1]倪文升,李安良。药物化学。北京:高等教育出版社,20 2]朱淬砺。药物合成反应。北京:化学工业出版社,1987 3]殷宗泰,精细化工概论。北京:化学工业出版社,198 4]钱旭红,精细化工概论。第2版,北京:化学工业出版社,2002 5]杨锦宗,张淑芬。精细化工,3001,18(12):68 6]王大全,科技导报,2004,(10:41 7]许秋塘.上海化工,2005,30(9):1. [8]王大全,化工进展,2004,23(5):457 9]散聪聪,精细化工中间体,24,34(2):5, 10]张晓琴,章杰.精细化工中间体,2002,32(1):3 [1]王韧。化工技术经济,2003,21(7):1. 12]徐维正,精细与专用化学品,201,(10) [13]刘长令,农药,1996,35(10):32. 14]刘长令,精细与专业化学品,001,9(10):7 [15]徐尚成,现代农药,2002,1(1):7 16]王明学,精细和专业化学品,2001,9(12):3 [17]吕楠。化工中同体,2003,(8):1 18]段长强.精细与专用化学品,202,10(7):13 [19]徐兆瑜.化工中间体,2003,(12) 20]徐兆瑜,化工中间体,2003,(13 21]许关煜,李敏华。精细与专用化学品 2】高洪建,余中心。精细化工中间体,200 [23]蔡仲曦,干荣富。精细与专用化学品 (2):7 [24王荣耕,精细与专用化学品,201,9(8):21 「25]杨莉,刘志凌,徐满才。精细化工中间体,2003,33(5):1 26]秦伟程.化工中间体,2003,(10):27 27]胡笑形.农药,1998,37(6):7 [28]包道。精细化工中间体,202,(2):3 29]化工中间体研究小组。化工中间体,2001,(14):19 30]陆蠡珠,亚洲化工中间体网刊,2001,(1):1 31]和英。今日科技,1999,(7):18 32]赵美法,中国氯破,2003,(2):L [33吴学玉,化工中间体,202,(15):9. 34]刘二畅,杨定乔,董建霞。广东药学院学报,2004,20(6):65. [35]于平。化工进展,2002,21(9):635 36]周斌。中国药业,2004,13(6):3. 37]于丰海,杨翠萍,杨丰科。河南化工,2005,22(11):1 [38]何晓佳,陈静,林文金。技术与市场,2005,(1):48 39]林楚华,医学信息,205.18(12):1767 40]吕春绪.硝化理论。华东工程学院学报,1972 [41]吕春绪.硝化理论。南京:江苏科技出版社,1993 42]吕春绪.耐热硝基芳烃化学。北京:兵器工业出版社,200
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2药物中间体的合成设计 合成设计又称有机合成的方法论,即在有机合成的具体工作中对拟采用的种种方法和步 骤进行分析、评价和比较·从而确定一条最经济有效的合成路线·简单来说,就是在进行有 机合成实验之前制定一个合理的规划。它既包括了对已知合成方法进行归纳、演绎、分析和 综合等逻辑思维形式,又包括在学术研究中开拓的创造性思维形式 有机化合物,特别是结构复杂的精细有机物分子的合成,首要的工作便是制定一个合理 的合成计划,要采用最恰当的策略,设计出切实可行的合成路线,它是整个合成工作的灵 魂。犹如要建造一座宏伟的大厦,动工之前必须要有建筑大厦的设计图,然后才能把建筑师 的设计思想在建造过程中一一落实,才能实施变图纸中的楼阁为现实中的建筑物,否则无法 可行。在这个意义上,合成路线设计可看作“艺术”和“建筑学”中的一种形式,有机合成 像是在从事分子建筑的精细工程,合成路线的设计是否非常巧妙、合理,不仅需要有丰富的 化学知识,还要善于运用这些知识,即需要丰富的经验,才能建造好复杂分子这座“大厦”。 作为科学的“艺术”,有机合成充分地体现在合成中装配复杂分子骨架的简短性、正确性和 巧妙性。为了达到这个目的,在合成设计时必须对合成策略、分子骨架的建立、官能团转化 和选择性控制等做出正确的判断,最后找到理想的合成方案。 1967年, Corey在总结前人逻辑推理构建复杂分子的基础上,吸取了计算机程序设计的 思维方式,对许多合成反应系统进行整理归纳,提出了逆向合成设计的概念以及一些相关原 则,这便是合成设计的概念和原则的首次提出口。随后, Turner2、 Warren3等相继从不 同角度对合成设计方法作了进一步阐述,他们的努力为有机合成设计的发展奠定了重要基 础。随着计算机技术的发展,有机合成设计又发展了电子计算机辅助合成分析,并逐步形成 为有机合成的一种重要方法学[4 合成设计涉及的学科众多,其内容异常丰富,限于篇幅,下面将主要介绍逆向合成设计 和逆向切断的原则和技巧、合成设计路线的评价标准等内容,在此基础上,通过一些药物中 间体的合成分析,简单介绍C-X键(X指杂原子)和CC键逆向切断法在单官能团和双 官能团化合物合成设计中的应用 2.1逆向合成路线设计及其技巧 2.1.1逆向合成法常用术语 21.11逆向合成法 在设计合成路线时,由准备合成的化合物——常称为目标分子( target molecule,简 称TM)——开始,向前一步一步地推导到需要使用的起始原料。这是一个与合成过程方 向相反的途径,因而称为逆向合成法( Retro Synthesis)。在逆推过程中,通过对结构进行 分析,能够将复杂的分子结构逐渐简化,只要每步逆推的合理,当然就可以得出合理的 合成路线
22药物中间体化学 21.1.2逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断( antithetical disconnection)是一种分析方法,通常简称为切断,是逆向合成 法中用来简化目标分子必不可少的手段,即将目标分子中的化学键切断,将其剖析转变成各 种不同性质的结构单元,用符号“—”和画一条S形曲线穿过被切断的键来加以表示,意 思是通过一定的化学反应,可以从后者得到前者,它与有机化学反应中正向反应“一·”所 表示的意思恰好相反。例如: 逆向连接( antithetical connection)是指将目标分子中两个适当的碳原子用新的化学键 连接起来,它是实际合成中氧化断裂反应的逆向过程。把目标分子骨架拆开和重新组装,则 称为逆向重排( antithetical rearrangement),它是实际合成中重排反应的逆向过程 2.1.1,3合成子及其等效试剂 合成子( synthon)是指逆向合成法中切断目标分子或中间体骨架所得到的各组成结构 单元的活性形式5。根据成键的需要,合成子可以是离子形式、自由基形式或周环反应所 需的中性分子,其中前两种合成子不稳定,其实际存在形式称为它们的等效试剂( equiva lent reagent),而周环反应合成子与其等效试剂在形式上是完全相同的。 2.1,1.4逆向官能团变换 所谓逆向官能团变换是指在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或位置 的方法。一般包括下面三种情况 ①仅仅变换官能团的种类,而不改变其位置,称为逆向官能团互换( antithetical func tional group interconversion,简称FG ②向目标分子的结构中添加官能团,称为逆向官能团添加( antithetical functional addition,简称FGA) ③从目标分子的结构中去掉某种官能团,称为逆向官能团除去( antithetical fund group removal,简称FGR) 官能团变换是使切断成为可能的一种方法,也是化学反应的逆过程。一般用符号“= 上写有FGⅠ、FGA或FGR来分别表示这三种情况。在合成设计中应用这些变换的主要目的 是:①将目标分子变换成在合成上更容易制备的前体化合物,该前体化合物构成了新的目标 分子,称为可替换目标分子( alternative target molecule);②为了作逆向切断、连接或重排 等变换,必须将目标分子上原来不适用的官能团变换成所需的形式,或暂时添加一些必要的 官能团;③添加一些活化基、保护基、阻断基或诱导基等,以提高化学、区域或立体选 择性。 2.1.2逆向切断的基本原则 2121逆向合成设计的例行程序[6 (1)分析 ①对目标分子的结构特征及其已知的理化性质进行收集和考察,分辨出目标分子中所 含的官能团;