绪论」13 展动向,与制药企业及科研机构保持紧密联系,乃至结成战略联盟等策略已成为药物中间体 企业的经营要诀及共识。 据统计,近年有40个重要级药品,包括奥美拉唑、氯雷他定、辛伐他汀、环丙沙星、 氟西汀等专利已经到期或行将到期。专利期满后它们的价格落差很大(约85%),但它们的 市场价值也在4亿美元以上。一旦药品专利到期,相应的非专利产品就会大量涌现。 但是与世界药品市场相比,还有很大差距。1998年世界药品市场的销售额为2590亿美 元,其中25家大的制药公司占48%的份额,其药品利润大,达30%左右。可见,虽然我国 医药行业发展很快,但无论从产值还是从利润来讲与世界水平相差很远。究其原因在于我国 的药品以仿制为主,往往是低水平的重复,缺乏创新。近年来我国政府十分重视药品行业的 技术创新,每年投入数千万元进行新药的开发,但是这一规模原远远不能与国外一个中型公 司新药开发水平相比。特别是自1993年起,我国实行药品专利保护以来,可以仿制的药品 越来越少,因此我国走向自主开发创制新药的道路势在必行,为此,医药中间体的开发研究 成了关键。 综上所述,可以认为今后我国制药上发展战略的根本任务:为与国际相接轨,为赶超世 界先进水平,须从仿制中走出来,研制具有我国自主知识产权的新药,尤其是中间体研究与 开发是基础;跨学科、多方位、髙起点地抓住新生长点,培育孵化它们为生产力:适应工程 中心、科研基地的发展,为新品诞生创造更多技术平台 1.4.2农药中间体国内发展现状 从20世纪50年代起,我国农药工业有少数研究单位和高等院校已采用随即合成和类同 合成进行新农药合成筛选。60年代亦曾以水稻白叶枯病和棉花枯、黄萎病菌等作靶标进行 定向筛选,创制了渝-7802、川化018防治水稻白叶枯病杀菌剂。但这段时期的工作是断断 续续进行的。 自1986年起创制工作正式列入国家攻关项目,在原化工部的领导下,开始有计划地进 行。由于投资太少,各单位投入的力量有限,可以说创制工作在中国仍是刚刚起步。 90年代以来,特别是“十五”规划中,以创新农药及其制造技术作为重点,从多方面 给以扶植及支持。新型杀虫剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂以及新型复配农药都得以 较大的发展 尽管过去中国在创制工作方面投入的资金与人力不多,但亦取得了一些成功,创制了 些品种,如乙基大蒜素、杀虫双(单)、多菌灵、井冈霉素、浏阳霉素等以及最近研制开发 的溴氟菊酯等。 综上所述,我国农药从一片空白发展到今天的农药企业1000余家,农药品种200余个, 产品3000个,农药生产能力28万吨/年[27,281 尽管品种占世界前列,但创新配方及技术少。正如“十五”规划要求得那样,我们必须 从“仿制为主;复配药多、原药开发少;兼治多、专用少;杀虫剂多、杀菌和除草剂少”中 走出来,走我们自己创新的路! 特别是,作为我们化学合成人员在创新农药分子设计思想上必须有新颖性。 以已知活性化合物作母体,改变某些基团进行结构修饰,是农药分子设计行业有效思 路。但今天在用这一设计思想时,不能简单沿用过去改变基团测定活性的方法,而应该运用 生物化学、界面化学等新成果指导分子设计的理论性及新颖性
14L药物中间体化学 我国农药原料、中间体基本上能满足农药工业的需求,但仍有一定差距,主要表现在 部分原料、中间体仍依靠进口,如二溴菊酸、DⅤ菊酸、多聚甲醛、吡啶及其衍生物、邻苯 二酚和邻甲酚等;国内一些高效低用量的新农药中间体的开发跟不上,影响了新农药品种的 开发和工业化,如杂环类中的吡啶类和含氟杂环类等 为适应我国农药发展的要求,农药产品结构调整的要求以及缩短与国外农药工业的差 距,农药中间体的发展方向如下。 ①重点发展国内不能生产的农药中间体,如二溴菊酸、DⅤ菊酸、多聚甲醛、吡啶及其 衍生物、邻苯二酚和邻甲酚等。 ②重点发展高毒农药替代产品的中间体,如三陛磷、毒死蜱、丙溴磷、喹硫磷、二嗪 农、嘧啶磷、吡虫啉等的中间体。 ③重点发展含杂环的农药中间体,如含杂环的有机磷杀虫剂和中间体;含杂环的高效 杀虫剂中间体;含杂环的高效杀菌剂中间体及含杂环的除草剂中间体。 ④重点发展含氟农药,如农药 flamproisopropyl、 flaomeruron、 fluorodifen、 acftu fen等以及杀鼠剂氟二酸钠、氟鼠烷等。 ⑤重点开发含氟的农药中间体。例如除虫脲、氟铃脲、锐劲特、氟氯氰菊酯、氟氰菊 酯、乙氧氟草醚、精吡氟禾草灵、喹禾灵等的中间体 ⑥重点开发手性农药的中间体。 1.4.3兽药中间体国内现状 在兽药方面,以应对中国加入WTO后有关技术壁垒对我国畜禽产业带来的冲击为目 标·选择高效低毒的抗菌、抗病毒、抗寄生虫畜禽渔专用新兽药及生物制品等研究方向·加 快具有自主知识产权兽药新药创制,大力培育我国兽药科技产业。 具体研究重点应放在畜禽专用新兽药和渔药新品种及高效预防性药物的研制,畜禽重大 疫病的基因疫苗研制上 1.5药物中间体国内研究及发展方向 从国内的医药中间体生产行业来讲,尤其是在20世纪80年代初期,形成一大批以出口 为导向的生产医药中间体的乡镇企业。这些企业由于产品种类多,覆盖面广和销路好,曾在 我国工业的发展过程中占有举足轻重的地位。但是由于缺乏宏观的政策和信息指导,无持续 不断的新产品、新工艺来源,导致这些企业长期在原有的水平上停滞不前,产品技术水平 低,质量差,规模效益低,重复投资造成企业间相互抗衡、相互压价,加上污染严重,使这 些企业已逐渐不能适应世界医药工业对医药中间体供应的要求,也不能适应我国医药行业进 一步快速发展的需要,失去了市场竞争力。因此,常常有这些情形,国内中间体企业生产的 品由于质量不符合国际标准,生产滑坡,而国内一些高新技术医药生产企业则要花一大笔 外汇进口农药、医药中间体,以满足生产的需要。与此相对照,科研院所、大专院校完全面 向企业,将科学技术转化为生产力是当务之急。应用性科研工作很好地结合企业生产实际 为中间体生产企业及时提供可转让的新技术和新产品是大势所趋 应该拥有我国自主知识产权的新药及其中间体的研发,加快化学合成新药及其中间体的 创新步伐,建立我国一套与创新开发体系相配套的药物中间体的研究、开发、孵化、转化
绪论」15 产业化体系也势在必行。围绕着我国药物中间体研究与发展,它的宏观方向及规划如下。 (1)加强药物中间体学科领域、学术方向内涵建设强化药物中间体分子设计、药物中 间体合成与工艺、药物中间体最佳工艺路线选择及最佳工艺条件确定、表面活性剂理论与技 术及复配理论和应用、生物化学品制剂与助剂、生物化工与生物制药技术、药物中间体化学 等领域的研究及发展 (2)加强重点化合物的研究药物中间体的化合物有近万种,但是能够赋之于使用、并 已被临床证明由其形成的药物具有很好疗效及很小副作用的中间体却为数有限,其中几个核 心化合物应加强研究。 ①杂环化合物杂环化合物广泛应用在医药、农药及兽药的成药及中间体中,多数是 母体(核)。目前广泛应用于临床治疗高血压的科索亚(氯沙坦钾片)、络活喜(氨氯地平) 等都是杂环化合物。 ②含氟化合物向医药中间体中引进新元素以改性,最成功的应是氟。无论是医药还 是农药的中间体氟化合物都被视为重点。这些都与氟与原子的特殊结构及具备的特殊功能 有关。 ③手性化合物33]在立体化学的基础上,通过不对称合成或拆分办法得到手性化 合物。 不对称合成始于1966年,不对称氢化和不对称催化等反应的应用,使定向反应得率高 达93%。伟哥( Viagra)等很多医药中间体都是通过不对称合成获得的 ④生物化合物36现代医药生物技术重点研究方向是应用DNA重组技术、细胞工 程技术和酶工程技术研究治疗心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、抗衰老等医药,以及应用 现代生物技术改造传统制药工业 (3)核心合成反应技术的实施及运用关键化合物要靠合成反应来实施,合成反应本身 及其工程化是解决合成反应的核心,也就是说,药物中间体工程技术是改变我国医药中间体 水平的重要手段,也是医药中间体发展的关键。开展对它的研究也势在必行。应着重发展以 下工程技术 ①定向硝化技术φ~1通过载体或非载体的区域选择性定向硝化(控制硝化),使苯 环及芳香稠环的异构体比例发生较大变化,或具有可调性。采用中性酸硝化(清洁硝化)以 达到降低成本,消除污染,达到绿色硝化的水平。 ②缩合技术通过 Mannich缩合,Aldo醛酮缩合获取大分子。催化剂的选择是一个 技术的关键。 ③控制氧化技术-11甲基芳香族化合物氧化成酸是比较容易的。但是它的中间体 芳香醛却是医药、农药的重要中间体。如何控制氧化,如何催化氧化,让其停留在芳香醛, 而不被深度氧化成酸,其氧化剂的确定具有相当大的技术难度 ④氟化技术[11,11向有机中间体中引进氟基,合成的氟化物是重要的医药中间体 些具有高新技术含量的氟化技术——微波氟化开始用于氟化物的制备。与常规氟化相比, 可提高反应速率50倍,并提高得率,抑制副反应 ⑤加氢还原技术还原技术中的铁粉还原、硫钠还原等污染严重。而加氢还原得率高、 成本低且无污染。催化剂选择与应用是加氢还原成功与否的关键。它是一个与催化技术相结 合又相匹配的综合技术 ⑥手性合成技术4,1现代药物几乎都是单一立体结构型的手性化合物,手性合成
16L药物中间体化学 技术是世界药物发展的必然,不同立体构型药效不同,甚至会产生副作用。 以生物催化、天然手性催化剂应用和天然手性原料合成技术具有低成本、条件温和、产 物选择性好、环境友好等优点。 (4)加强药物中间体合成工艺的绿色化研究[16-11绿色化学是20世纪90年代兴起 的研究领域。绿色化学的目标是从源头上防止污染、最大限度地从资源合理利用、环境保护 及生态平衡等方面满足人类的可持续发展要求 精细化工作为现代化学工业的重要组成部分,正面临过程复杂和环境保护的严峻挑战 要高效、理性地推进精细化工的发展·就要从可持续发展的高度重新审视传统的化学研究和 化工过程,努力实现精细化工原料、精细化工生产工艺和精细化工产品的绿色化·最终使精 细化工发展成为绿色生态工业。 探寻绿色原料、开发绿色工艺、生产绿色产品是目前绿色精细化工三大主题 国内外精细化工绿色化学的发展表明,绿色化学为人类解决化学工业与环境的污染、实 现经济和社会可持续发展提供了有效的途径。绿色化学领域继续取得跨越式的技术进步,将 指日可待。 (5)从原子经济性角度提高药物中间体合成得率及质量原子经济性是按原子计考虑它 反应前后的得失,而获取最大量利益的反应分子设计及反应实施条件的总体思路。站在精细 化工经济学的观点,考虑其研究费用、能耗、生产成本、物流及资源再生及再利用等经济 问题。 合成路线优劣决定着药物中间体的制造成本,确定最优化合成路线是药物中间体生产廉 价化的前提。制定合理的、可行的合成路线,必须进行化学热力学、反应动力学方面分析合 成路线的可行性;在此基础上,从原子经济性及精细化工经济学的观点综合分析合成路线中 反应原材料成本、反应转化率、废物产生总量等的经济性,选择最优化合成路线,确定药物 中间体低成本制造工艺路线。通过对药物中间体合成反应的原子经济性分析,研究最佳合成 工艺条件路线,探索新的绿色合成方法·实现原子经济性,获取得率及纯度的最大值,提高 产品得率及纯度,减少三废的产生和污染 (6)含氟药物中间体是含氟精细化学品的精华19-1含氟精细化学品主要指含氟中 间体、含氟医药、含氟农药、含氟表面活性剂及各种含氟处理剂等。其中最主要的是芳香族 氟化物。 目前研制开发出来的芳香族氟化物有十几大类,近千个品种,其主要种类是氟(甲)苯 类、三氟甲苯类、氯溴碘氟苯类、硝基氟苯类、氟苯胺类、氟苯酚类、氟苯甲醛类、氟苯甲 酮类、氟苯甲酸类、氟苯甲酰氯类、氟苯甲醚类、氟吡啶类等。在上述氟化物中,绝大部分 在欧、美、日有工业化生产,在我国,仅氟苯类、三氟甲苯类、氟氯苯类、氟苯胺类、硝基 氟苯及氟苯甲酸类化合物有小批量或工业化试生产。我国一半以上的含氟中间体实际是出口 进入国际市场,主要是欧、美、日等国和地区。因此,含氟精细化学品的发展应是继续大力 开拓国际市场以及大力发展自己的含氟精细化学品 含氟药物中间体是含氟精细化学品重要发展方向。有机氟化合物在医药和农药方面具有 广泛的应用前途。目前市场上畅销的抗感染药氟哌酸就是含氟的有机化合物,另外氟麻醉 剂,如 Halothane、 Penthrane、 Ethrane、 Isoflurane等都是麻醉效力较高的、术后麻醉作用 的有机氟化物;5-氟尿嘧啶、 Halotestim等已用于治疗癌症; Haloperidol用于镇静药;Sur linda用于治疗风湿性关节炎; Flumelramide用作利尿剂等。在农药方面有 Flamproisopro
绪论」17 pyl、 Fluometuron、 fluorodifen、 Acifluorfen等以及杀鼠药氟二酸钠、氟鼠烷等。 在我国医药行业发展规划中,特别提出:开发新型含氟医药中间体,改善氟哌酸等一类 新药,通过基团改造与修饰,提升药效。 在我国农药行业发展规划中,也提出要重点发展含氟的农药中间体。例如除虫脲、氟铃 脲、锐劲特、氟氯氰菊酯、氟氰菊酯、乙氧氟草醚、精吡氟禾草灵、喹禾灵等的中间体 我国对邻氟苯腈、3,5二氟苯等含氟药物中间体进行了较深入的硏究。我们对氟代苯甲 醛新合成路线进行了大量而广泛的研究工作,在合成得率及产品纯度等方面取得重要成果。 (7)应十分注意微波激发及促进反应研究的发展12~136微波是频率在30MHz 30GHz,即波长在1000~1mm范围内的电磁波,它位于电磁波谱的红外光波和无线电波 之间。在》0世纪60年代, Williams就曾报道了用微波加速化学反应的研究结果,但在化学 合成中应用微波技术则直到20世纪80年代初期才开始,当时人们并未预料到它对化学研究 领域的重大作用。微波应用于有机合成的研究则始于1986年, Gedye和 Smith等通过分析 比较其在常规条件和微波辐射条件下进行酯化、水解、氧化等反应,发现在微波辐射下,反 应得到了不同程度的加快,而且有的反应速率被加快了几百倍甚至上千倍。至今,微波促进 有机合成反应已经越来越被化学界人土所看好,而且形成了一门备受关注的领域 MORE化学( microwave-induced organic reaction enhancement chemistry)。将微波用于有 机合成的研究涉及酯化、 Diels- Alder、重排、 Knoevenagel、 Perkin、 wittig、 Reformatsky Dieckmann、羧醛缩合、开环、烷基化、水解、烯烃加成、消除、取代、自由基、立体选择 性、成环、环反转、酯交换、酯胺化、催化氢化、脱羧等反应及糖类化合物、有机金属、放 射性药剂等的合成反应 微波有机合成反应是使反应物在微波的辐射作用下进行反应,它需要特殊的反应技术 这与常规的有机合成反应是不一样的。微波反应技术大致可以分为3种:微波密闭合成技 术、微波常压合成技术和微波连续合成技术。 微波技术在化学中用途十分广泛,几乎涉及了有机合成的各个领域。但是,微波诱导催 化卤素交换氟化反应方面的研究还很少,而以单独以氟化钾为氟化剂在微波辐射下反应在我 们研究之前还未见报道。 我们研究主要内容是含氯和硝基的芳烃卤素交换氟化合成含氟化合物;选择微波反应合 i的氟化剂、溶剂和催化剂以及脱硝基氟化中亚硝酸根离子的消除剂的选择等;高分子季铵 盐的设计、合成及应用;研究反应动力学。主要目标是:微波加热快速、高得率合成目标化 合物;选择适合于微波加热下反应溶剂;选择合适催化剂,设计出高效高稳定的高分子季铵 盐并方便合成及应用;通过动力学研究,证明微波在卤素交换反应中存在“非热效应”。 将微波运用于氟化反应是一个创新。虽然到目前为止,以美国CA及中国化学化工文摘 为准有4篇文献报道用微波进行氟化,但这里的氟化剂都是采用放射性元素氟在微波中进行 的交换氟化,另有一篇文献所报道的在微波辐射下的交换氟化也只不过是用四甲氯化铵为氟 化剂。而用碱金属氟化盐为氟化剂进行交换氟化在微波中进行的研究还未见报道。 运用由KF·2H2O通过共沸脱水制备的无水KF和用微波干燥处理的无水氟化钾作为 氟化剂还未见报道。其中,以微波干燥制备无水KF的工艺为首创。 (8)强化药物中间体工程化平台—工程技术中心建设药物中间体的开发、研究、转 化、孵化,特别是工程化需要一个平台。它就是产学研相结合的以研发为主线,具有工程化 功能,以主管部门为领导,以高等学校、科研院所为龙头,以企业为支持的各种工程技术研