2药物中间体的合成设计」23 ②采用己知的和可靠的化学反应对目标分子进行切断; ③必要时进行重复切断,直至达到易于获取的起始原料 (2)合成 ①根据前面的分析写出合成计划,注明试剂和反应条件; ②根据实验进行的情况,修改并完善合成计划 2.1.22逆向切断应遵循的基本原则 ①应有合适的反应机理,遵照“能合才能分”的道理,即切断必须有连接成键的有机 化学反应为依据; ②遵循最大可能的简化原则,如在分子中央处切断,在支链处切断,利用分子的对称 性切断等; ③切断有几种可能时,应选择合成步骤少、反应产率高、原料易得的方案切断; ④涉及官能团时,则在官能团附近切断,如果是由两种官能团形成的官能团,则应切 断原官能团; ⑤分子中如含有C—X键时,一般选择对C一X键进行切断,特别是当杂原子为氧、 氮、硫时,应在氧、氮、硫处切断。 2.1.3逆向切断技巧 2.1.3.1优先考虑骨架的形成 有机化合物是由骨架和官能团两部分组成的,在合成过程中,总存在着骨架和官能团的 变化,一般有以下四种可能:①骨架和官能团都没有变化,只是官能团的位置有所改变; ②骨架不变而官能团变化;③骨架变化而官能团不变;④骨架和官能团都发生变化。无疑, 目标分子骨架的建立是设计合成路线的核心,一般是由较小的、较简单的骨架转变为较大 的、较复杂的骨架。解决这类问题首先要正确地分析、思考目标分子的骨架是由哪些碎片 即合成子)通过CC成键或C—X成键而一步一步地连接起来的。如果不优先考虑骨架 的形成,那么连接在它上面的官能团也就没有归宿。 但是,考虑骨架的形成却又不能脱离官能团。因为反应是发生在官能团上,或由于官能 团的影响所产生的活性部位(如双键或羰基的a位等)。因此,要发生C-C或C一X成键反 应,碎片中必须要有成键反应所要求存在的官能团 例如,化合物2-1分子中含有三个官能团,将六元环双键切断后转变成含有三个羰基的 合成子,可以分别通过三个前体化合物带入或由它们所含官能团转换而成。 分析: 合成: CH-NO,+ O馘 TM(2-1)
24【药物中间体化学 由上述过程可以看出,首先应该考虑骨架是怎样形成的,而且形成骨架的每一个前体 (碎片)都带有合适的官能团。 2.1.3.2C一X键优先切断 由于碳原子和杂原子之间存在着电负性的差异,C-X键一般具有极性,往往不如C- C键稳定,而且C—X键也较容易生成。因此,对于复杂分子的合成来说,比较有利的做法 是将C—X键的形成放在最后几步完成。一方面可以避免C—X键受到早期一些反应的干 扰;另一方面可以选择在较温和的反应条件下来实现CX键的生成,避免在后期的反应中 损害已经引入的官能团。从合成设计的角度来说,在合成方向后期形成的键,逆向分析时应 该先行切断 例如,化合物2-2具有内酯结构,首先应选择切断酯官能团中的C—O键,得到开链的 羟基酸,接下来的切断分析就变得比较容易了。 分析 CHO HCn+ ≥)CHO+HCHo 2-2 合成: CHo+ HCHO K Co,.CHO HCN. TM(2-2 2133目标分子活性部位先切断 目标分子中官能团部位和一些支链部位可先切断,因为这些部位往往是最活泼、最易结 合成键的地方。 例如,化合物2-3分子中含有苯环,因此,首先应考虑切断与苯环相连的键,即优先切 断支链,为此需要先对支链作相应的变换,然后再切断。 分析 ccs○ CHCH(CH): F> H.).CH(CH)s CHiCOCI+ CICOCH(CHih< D ScCH(CHsI 合成 CCHICHs) Zn-Hg. CH:CH(CH,), CH:COCL O CH- CHICHi) TM(2-3) 2.1.3.4添加辅助基团后再切断 有些化合物结构上没有明显的官能团,或没有明显可切断的键。在这种情况下,可以在 分子的适当位置添加某个官能团,以便于找到逆向变换的位置及相应的合成子。但在添加辅 助基团时应考虑到使其在正向合成时易被除去 一般来说,分子中不含官能团的多为烃类化合物,如烷烃、烷基芳烃等。但这些化合物
2药物中间体的合成设计25 可由烯烃加氢得到,因此,可以在分子中适当位置添加一个碳碳双键,再将其转化为醇,然 后可以采用醇的切断方法来进行。这种添加双键的方法,位置的选择很重要,应尽可能选在 取代基较多的碳原子上·并使得随后的切断能顺利推出原料·或使得该步反应能顺利进行 而无副反应发生 例如,化合物24分子中含有环己烷结构,可以考虑通过 Diels-Alder反应来合成,为 使目标分子成为iels- Alder加成物,需要在环己烷的结构上添加一些辅助基团,如双键和 吸电子基团等,然后才能通过切断获得合适的反应原料。 分析 CHaMel TM(24) 21.3.5回推到适当阶段再切断 有些分子可以直接切断,但有些分子却不能直接切断,或经切断后得到的合成子在正向 合成时没有合适的方法连接起来。此时应通过逆向官能团互换、逆向连接或逆向重排等手 段,将目标分子回推到其某一可替换目标分子后再行切断。如在合成二醇2-5时,若直接从 2巧5分子中a处切断,得到两个合成子,其中一CH2CH2OH合成子找不到合适的等效试剂 如果通过官能团互换将目标分子变换为羟基醛后再在b处切断,就可以采用两分子乙醛经醇 醛缩合反应来合成。 分析 CH:CHO +CH,CHOH H3C-CHSCH,:OH FGI CH=-CHo=22 CH3 CHO H. C-CH-CH2-CHOLiAlH. TM(2-5) 21.3.6利用分子的对称性切断 有些目标分子具有对称面或对称中心,利用分子的对称性可以使分子结构中的相同部分 同时接到分子骨架上,从而使合成问题得以简化 例如,化合物2-6分子呈对称结构,因此可以选择切断分子结构的对称中心,得到两个 相同的合成子。 分析 HO--CHSCH--OH>2H0--CH-CICH0-y CH-CHCH
26药物中间体化学 合成 2CH30 HCH-CHCH3 即2a0H CH-C TM(26) 2.1.4官能团的保护 在合成一个多官能团化合物的过程中,如果反应物中有几个官能团的活性类似,要使 个给定的试剂只进攻某一官能团是比较困难的。解决这个困难的办法,除可以选用高选择性 的反应试剂外,还可以应用可逆性去活化的策略。所谓可逆性去活化就是以保护为手段,将 暂不需要反应的官能团用保护基团保护起来,暂时钝化,然后到适当阶段再除去保护基团。 个合适的保护基团应具备下列条件:①引入时反应简单、产率高;②能经受必要的和尽可 能多的试剂的作用;③除去时亦反应简单、产率高,且其他官能团应不受影响;④能选择性 保护不同的官能团。 能否找到必要的合适的保护基团,对合成的成败起着决定性的作用。由于不同的化合物 需要加以保护的理由不同,因而所用的保护方法也自然不同。虽然目前已经创造了许多保护 基团,但仍在继续寻找新的、更好的保护基团,以满足不同的需要。一般常用的官能团保护 反应归纳如下 (1)羰基的保护最常用的方法是将羰基化合物在酸存在下与乙二醇反应生成1,3 氧戊环化合物,该化合物对钠/液氨、钠/醇催化氢化、硼氢化钠、氢化铝锂、在碱性和中性 条件下几乎所有氧化剂(除臭氧外)和格氏试剂等都较稳定;但对酸不稳定,这一点恰好可 以利用来脱除保护基团而释放出羰基。 c=0+ HOCH- CH: OH些数=xc 2)羟基的保护醇易被氧化、酰化和卤化,仲、叔醇常易脱水,所以在进行 些反应时,一般通过醚化或酯化的方法将醇羟基保护起来。其中,醇与异丁烯作用生 成的叔丁醚对碱和催化氢解均很稳定,此保护法的缺陷是由于脱保护基团所用的酸性 条件比较剧烈,因此,当分子中存在对酸敏感的基团时,不能应用;醇与氯(或溴) 苄作用制成的苄醚,不受碱的影响,对酸水解相当稳定,对过碘酸钠、四乙酸铅和氢 化铝锂等试剂也很稳定,除去苄基的钯催化氢解反应可在室温和中性溶液中进行,条 件比较温和;三甲基硅保护基团的一个重要特色是它可以在非常温和的条件下引进和 除去,其与醇生成的三甲基硅醚较为稳定,能耐受氢氧化钾/醇的酯水解条件,以及温 和的还原条件;伯、仲、叔醇都可以与二氢吡喃结合生成四氢吡喃醚,该产物对强碱、 格氏试剂和烷基锂、氢化铝锂、烷基化和酰基化试剂都稳定,可在温和条件下进行酸 催化水解脱除保护基团 最常用来保护羟基的方法,是将醇与酸酐、酰卤作用形成羧酸酯,或与氯甲酸酯作用形 成碳酸酯。此法可使醇在酸性或中性的反应中不受影响。该保护基团可以用碱水解的方法 除去
2药物中间体的合成设计」27 FF3或H H2C C-CH3 -C-CHCXCH3 ) TFA KOH, DMSO +C6 Hs CH2.h/pd -C-OH +TMSCI Ac20-C-CHAc (3)氨基的保护一个简便而应用很广的氨基保护方法是将胺转变成取代的酰胺,可以 使氨基在氧化、烷基化等反应中保持不变,一般采用酸酐和酰卤作为酰基化剂;此外,邻苯 二甲酸酐、丁二酸酐也是常用的酰化剂,它们与胺形成的环状酰亚胺是非常稳定的。这些保 护基团均可在酸性或碱性条件下水解除去。 + (CH3 OO)20(nt CH: CCD H+/HO R-NHCOH3 H+或OH-/Ho (4)羧基的保护一般用转变成酯的方法来保护羧基。 R-COOH+ RoH- COOR 2.1.5导向基的应用 2.1.5.1导向的概念 有机分子在进行化学反应时,分子骨架上所连的官能团往往能决定发生反应的难易及位 置。利用这一现象,在设计合成路线时,可以在某一反应发生之前在反应物分子上引入一个 通常被称为导向基的控制基团,此基团可以依靠自己的定位效应来引导该反应按需要进行, 导向基所起的这种作用便被称为导向作用。一个好的导向基还应具有容易生成、容易去掉的 功能。根据引入的导向基所起的作用不同,可分为活化、钝化和封闭特定位置三种导向 形式 2152活化导向 导向手段中使用最多的便是利用活化作用来导向。所谓活化导向是指在分子中引入一个 活化基作为控制基团,把反应导向指定的位置 例如,化合物2-7可以按下列方式切断成丙酮和苄基溴 分析: 义义 若以丙酮为起始原料,制备的目标分子的收率很低,因为目标分子与反应物活性相近 可以进一步发生下列反应