8L药物中间体化学 wTO,医药中间体企业也将面临机遇与挑战,有机会投身到数十亿到上百亿美元的有机中 间体产销国际市场中,直接参与国际竞争 在如此竞争的形势下,国际药物及其中间体的发展趋势如下。 (1)全球用药趋势趋于接近在欧、美、日本等发达国家,药品销售额占首位的是心脑 血管疾病药物,占15%;其次是消化系统和代谢疾病药物,占10%:中枢神经系统药物占 10%。而在发展中国家,销售额占首位的是抗感染药物,以中国为例,抗感染药约占30% 而神经系统药物的比重非常低。随着全球经济一体化,发展中国家将会与发达国家的用药趋 势接近 (2)改善生活质量的药物将得到发展随着全球经济的发展及人们生活水平的提高,预 计今后5~10年内患高血脂症、糖尿病、高血压、冠心病的人数将急剧上升,降血脂药、抗 胃溃疡及十二指肠药及精神疾病治疗药物将会得到充分的发展。 (3)老年性药物得到充分重视全球的老龄化推动着老年人药品市场的发展。其中以心 脑血管疾病、糖尿病和老年痴呆药物发展得最好。另一个引起科学家们重视的是老年男性的 前列腺增生和老年女性的骨质疏松,也将成为今后老年药物研究的重点 (4)非处方药(OIC)将更好地被人们认识人们自我药疗和自我保健意识日益增加 大多数国家对非处方药不给予补偿,再加上新药专利期满后的转换,促进了非处方药的迅速 发展,非处方药从1993年的325亿美元增至1998年的570亿美元,再到2000年的650亿 美元,其增长速度大于药品的平均增长速度。 (5)手性药物将使化学药品重获生机1992年美国FDA发布了手性药物指导性原则 要求所有在美国上市的消旋体新药均要说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临 床效果,这一规定极大地促使了对映纯手性药物的研究发展。到目前为止,常用的化学药物 有1850种,其中523种是天然或半合成的,几乎都是手性的;其余的1327种全合成药物 中,有528种药物为手性化合物,但以单一对映体上市的仅有61种 (6)生物技术给药物市场注入新的活力1995~1999年美国FDA批准30个生物技术 药物,而到2000年2月,美国已批准达76个,到2001年,FDA又批准了21个生物技术 药物。2000年生物技术药物超过100亿美元,205年达600亿美元。其中最具潜力的是基 因工程药物。自1982年FDA批准重组人胰岛素上市以来,短短20年时间,全球有近50种 基因工程药物投放市场,广泛应用于治疗癌症、血液病、艾滋病、乙型肝炎、骨损伤、心脑 血管疾病等。 1.3.2农药中间体国外发展现状与发展趋势 国外新农药品种研究开发的目标主要集中在环境相容性好、安全性高、活性高、市场大 等方面,同时也十分注意老品种的应用技术(包括加工剂型)改进。亦有针对现有品种产生 抗药性的有害生物进行筛选的。 在研究开发思路和方法方面,传统的随机合成筛选和类同合成仍是主要途径·但对开拓 新的思路途径,则给予很大的注意。例如从天然生物活性物质中寻求新活性作用方式的化合 物,从农药作用机理中选择靶标模型,将立体化学和生物活性结合起来硏究,引进生物技术 开发生物农药等。 国外化学合成农药及中间体主要集中在以下几个方面3~151 (1)杂环化合物成为农药合成的热点杂环化合物的结构变化多,开发的潜力很大,因
1绪论」9 此受到各家化学公司的重视,近年来己有不少新型杂环农药开发成功。例如吡虫灵有嘧啶和 咪唑两个杂环,磺酰脲和咪唑晽酮类除草剂的某些品种也含有双杂环。随着杂环有机化学的 进展将会有更多杂环结构的农药出现。 (2)立体异构化合物是农药合成的重要方面现在有的农药品种中,分子中含有手性特 征原子和碳碳双键的化合物愈来愈多,它们的光学和立体异构体之间的生物活性大多表现出 较大的差异,有的甚至一个是高效,而另一个却无效。例如丙烯菊酯分子共有8个立体异构 体,其中杀虫活性最高的是S生物丙烯菊酯(1R,3R反式S醇)。 为了开发生产这些高效异构体,必须采用不对称合成、选择性合成、拆分和差向异构等 新技术、新工艺。这方面的研究在农药界已成热门,而且已取得较大的成绩。立体化学应用 于农药领域不仅有利于提高产品性能,亦可节省原料、减少环境污染 (3)在农药分子中引进新元素通常农药分子中除含碳、氢、氧三种元素之外,还有 氮、磷、硫、氯等元素。为研制新农药而引进新元素已成为今后努力取得突破的手段之 在这方面最成功的是引入氟原子。在农药分子中的适当部位用氟取代氢,其理化性质变化较 小,生物活性却提高很大。例如含氟的氟氯氰菊酯的杀虫活性比不含氟的氯氰菊酯高一倍 其他元素的引进,如Si、Sn等取代某个关键部位的碳原子,也有成功的例子。新元素 的引进和空间立体结构的变化,其活性、选择性就会发生明显的改变。开拓了农药分子设计 的思路。 (4)利用昆虫生物机理激活、抑制 、干扰、破坏等功能来达到杀虫的目的的新农 药新的神经传递物质受体激活机剂及拮抗剂、昆虫表皮形成的新干扰剂、酶抑制剂、激素 干扰剂等。 同时也由于新药化学结构日趋复杂,常需要特殊的有机药物中间体再加上环保要求日趋 严格,很多公司感到依靠自己的力量和资源难以完成所需的全部原料药、中间体的开发和生 产。于是,便倾向于利用与外部资源合作加工的形式来得到所需的特殊中间体,这给中间体 的研究开发机构和生产企业提供了新的生存空间 1.4药物中间体国内发展现状 1.4.1医药中间体国内发展现状 我国化学原料药的工业生产在旧中国基本上是空白。新中国成立后,化学制药工业迅速 发展,经过40多年的发展,现己形成了从生产、经营、科研、教育、设计、质检等比较配 套的工业体系。拥有大中型企业300家,医药职工达百余万人(不包括传统医药)。在列入 的全国大型企业的77家医药企业中有68家是化学制药厂口6~26 在我国,20世纪50年代的化学制药工业主要是通过仿制,解决一些常用的大宗药品的 国产化问题。 60年代以后,化学制药工业的科研工作主要转向仿制国外近期出现的新药;同时,也 开展新药创制工作。先后已试制和投产了1300种新化学原料药,基本上能够满足我国医疗 保健事业发展的需要。生产技术和工艺水平也不断提高,化学合成原料药,如氯霉素、磺胺 嘧啶、咖啡因、维生素B、维生素Bε等不断改进生产工艺,技术指标显著提高。此外,萘 普生、扑热息痛等新工艺均已接近国际先进水平,还研究开发了维生素C二步发酵法、黄 连素合成等有代表性的新工艺。创制新化学合成药和抗生素共60余种,发现中药有效成分
10L药物中间体化学 40佘种。我国己拥有一批己蒿甲醚、青蒿琥珀、异靛甲、卡前列甲酯、榄香烯等为代表的 自主创新品种 80年代以来,化学制药工业以年均17.5%的速度持续高速增长,至1992年工业总产值 在1980年的基础上翻了3番。化学制药工业企业逐步向大型化、专业化发展。24大类化学 原料药年产值达26万吨(已达到120亿元)。我国已在国外兴办了近20个医药生产企业 批跨国公司正在筹建中,可见我国化学制药工业中原料药生产在国际市场上已有了一定的 位置。 我国制药工业虽有很大的发展,但还不能完全满足医疗卫生事业的需要,特别是有些产 品质量与经济发达国家仍存在一定差距,还达不到国际同类产品水平。产品更新换代的周期 长,特别是化学合成原料药仍处于仿制性开发为主的阶段;药品制剂技术比较落后;生产规 模小,经济效应未能发挥。 在医药工业方面,19年全国有医药厂家4000多个,创造1080亿元产值、130亿元税 利。其中,化学药品生产企业1483家,可生产24类1500多种化学药品,总产量为33.5万 吨,产值567.09亿元。这体现了我国民族工业的高速发展和改革开放带来的大好形势。但 是与世界药品市场相比,还有很大差距。 1998年世界药品市场销售额为2590亿美元,其中25家大制药公司占48%份额,其药 品利润率达30%左右 无论从产值还是从利润率来讲,我国制药工业与世界水平相差很远。原因在于我国的药 品以仿制为主,往往是低水平重复、缺乏创新。至今我国在世界上拥有自主知识产权的药品 屈指可数 000年全国医药生产总产值按可比价格计算完成2332亿元,同比增长20%;产销率达 到94%;工业企业实现产品销售收入1750亿元,同比增长18.4%,其中国有及国有控股企 业806亿元,同比增长15.4% 医药中间体国内现状及发展的特点如下。 (1)医药产销形势趋好,重点品种初具规模根据我国城市重点医药用药金额来看 2000年前20位药品排序见表1-4。 表1-42000年中国城市重点医药用药金额前20位药品排序 药品中英文名 调查企业数序号 药品中英文名 调查企业数 头孢曲松/ Ceftriaxone 11舒巴坦/头孢哌酮/ Substan/ Cefobid7 人血白蛋白/ Human Seralbumin 12昂丹司琼/ Ondansetron 3头孢氨噻肟/ Cefotaxime 13奥美拉唑 Losec 4左旋氧氟沙星/ L-Ofboxacin 14脂肪乳/ intralipid 5头孢环己烯 Cefradine 15环孢素 A/Cyclosporine A 6头孢呋辛/ Cefuroxime 16舒巴坦/氨苄西林/ Substan/ Ampicillin 7毗拉西坦/ Pirascitane 17氧氟沙星/osin 8克林霉素/ Clindamycin 8阿莫西林/ Amoxicillin 9腐腺肽/ Thymosin 19輿格门汀/ Augmentin 8 10头孢他定/ Ceftazidime 许多重点产品,如维生素类的维生素C、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B 青霉素及6-APA、7-ACA、对羟苯甘氨酸、左旋氧氟沙星、德塞美松、可的松等激素药 解热镇痛类药阿司匹林、扑热息痛、布洛芬( Bulofen)及巯甲丙脯酸( Catopril)等已在国
绪论」11 内具有相当生产规模,其产量在世界上也在前三位之列。中国已成为这些原料药主要生产 基地。 (2)化学原料药在国际市场竞争能力增加从1999年下半年开始,医药出口呈现止跌 回升、稳步增长的趋势。根据海关统计分析,2000年我国原药进出口总额64亿美元,比 1999年增长16.4%:其中出口总额38亿美元,比1999年增长13.8%;进口总额26亿美 元;进出口相抵,出口大于进口12亿美元。医药生产企业根据市场需求变化,积极调整产 品结构,大力开拓国际市场,增加高附加值医药产品的出口取得成效。化学原料主要出口市 场是欧盟和美国,出口增幅在10%以上。 (3)具有自主知识产权的新产品和技术不断增强世界增长最快的药品是治疗关节炎的 药物(47%),其次是肌肉骨骼治疗药物(38%)。销售排在前面的有洛赛克( Losec③) Lipitor③、舒降之(辛伐他汀)、百忧解(氟西汀)、络活喜和伟哥等,这些都是专利药品 不仅为患者解除病痛发挥了重要作用,也为企业的创新和发展带来巨大动力。近年来,我国 医药产业特别重视具有自主知识产权的创新药和新技术的研发。1985年实行药品管理法之 前,医药行业共研发了132种创新药,70%以上还在临床上应用。1985年后国家鼓励新药 创新。共研发新化学药22种。在生产技术上也有较大改进,在提高得率、降低消耗、改善 环境方面都取得重大突破,且产生了明显的社会效益和经济效益 (4)重要药物中间体合成新路线、新工艺、新技术进展显著 ①我国头孢菌素类抗生素原料药与中间体合成初见成效目前我国医药市场容量约为 1200亿元,其中头孢菌素类抗生素约为130亿元,能生产头孢中间体的厂家集中在石家庄 制药集团、哈药集团、山东鲁抗医药集团、华北制药厂等几家大厂,而原料药生产厂家有十 几家,生产制剂的有上百家。目前我国医药消费的主渠道在医院,有80%~85%的药品通 过医药流向终端消费者。由于2001年全国城镇普遍实施医保制度以及在各城市进行药品招 标,药品的消费金额呈下降趋势。随着对致病菌的控制及对滥用抗生素引起的严重后果的进 一步认识,人们使用抗生素日趋谨慎。从世界范围来看,全球抗生素的市场増长空间有限 为头孢中间体合成及发展提供有利时机。 ②含氟医药是发展的重要趋势目前国内外含氟药物达到数百种,有许多药物已经成 为治疗某些疾病的主要品种,有许多产品年销售额已经超过10亿美元,在药界有着举足轻 重的位置,含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点,许多新型含氟药物 被开发出来,一些疗效确切、非专利及医药临床含氟药物层出不穷。 氟喹诺酮类药物中间体发展更为突岀,氟喹诺酮类抗生素是近20年来抗生素类药物研 究热点之一,我国具有得天独厚的氟化工厂生产原料资源,近年来含氟医药中间体的快速发 展也为我国含氟药物生产与发展提供可靠优质原料。 氟喹诺酮类抗生素是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感染药物,由于用量最 大、使用面最广的传统抗生素青霉素使用多年,已产生某些抗药性,部分人群对青霉素过敏 而不能使用,而氟喹诺酮类抗生素杀菌谱较广、毒副作用较小、结构简单、给药方便,且价 格适中,成为近年来发展较快的一类抗生素和国内外竞相开发与应用的热点药物。 目前我国已开发并投入批量生产的氟喹诺酮类药物主要品种有诺氟沙星、环丙沙星、氧 氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、芦氟沙星、左旋氧氟沙星等,实际常 年生产的有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、左旋氧氟沙星及专供兽 用的蒽氟沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大,约占国内氟喹诺酮类抗
12L药物中间体化学 生素总产量的90%,2003年国内诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星的出口量达到3000以上 占总产量近40%,成为全球的主要生产国和供应国之 ③手性化合物研究获得很大进展手性对映体的生物学活性、毒性、代谢和药物素质 完全不同。手性是指因碳原子连接的4个原子或基团在空间排布上可以以两种形式形成不同 结构的对映体,互成镜像,彼此对称而不重合。对映体可使偏振光向相反的方向偏转,故又 称光学异构体或光学活性化合物,现在则称为手性化合物。手性是自然界中最重要的属性之 分子手性识别在生命活动中起着极为重要的作用。同一化合物的两个对映体之间不仅具 有不同的光学性质和物理化学性质,而且具有不同的生物活性。比如在药理上,药物作用包 括酶的抑制、膜的传递和受体结合等均与药物的立体化学有关 20世纪90年代以前生产的合成药物绝大多数为“非光学纯药物”,其结构有左旋右旋 两种对映体,这两种对映体由于旋光异构不同所起的作用也不同。表1-5列举了一些手性药 物不同旋光异构体的生物效应。 表1-5一些手性药物不同旋光异构体的生物效应 活性异构体 生物效应 低活性构型作用 (+)-己巴比妥 催眠作用 (-)无作用 (一)-异丙基去甲肾上腺素 支气管扩张 (-)/(+)活性比值1:00 (+)-毒碱 降压作用 (+)/(-)活性比值1:00 (+)无活性 (-)-赤氯霉素 抗菌作用 (+)活性很小 (+)-可的松 激素活性 (-)无活性 +)-吲哚美辛 消炎作用 (-)无作用 (-)-甲基多巴 降压作用 (+)无作用 (一)-异丙肾上腺素 支气管扩张作用 )/(+)活性比值1:800 (一)-去甲肾上腺素 支气管扩张作用 )/(+)活性比值1:1000 (一)-抗坏血酸 (+)无作用 (+)-奎宁 抗心律失调 (-)抗疟疾 随着光学异构体制备拆分技术以及手性色谱技术的飞跃发展,对于手性药物对映体之间 药理和毒理的差异有了进一步的认识 随着生物技术的发展,人们将利用现有微生物途径开发出新的手性产品拆分专用酶和微 生物菌种,它们可用于生产各种手性胺、手性氨基酸和其他手性中间体产品。可以预测21 世纪由光学纯分子构成的手性药物将成为世界药物市场的主流 ④非专利重要药物中间体合成研究能力较大提高在美国处方药销售额中非专利产品 已占据了10%,其他发达国家比例更高。近年专利期满或行将到期的畅销药及其主要中间 体,如奥美拉唑、帕罗西汀、氯雷他定、吉西他滨、氟达拉宾、环丙沙星等有非常好的市场 前景 医药中间体产业在我国已形成规模,产品不仅可满足国内绝大多数药品生产需求,而且 已大量出口,参与国际竞争。有的中间体生产厂商还同国外公司建立了伙伴关系 医药中间体与其他商品不同,不直接进入消费市场。它只能作为某一种或有限品种药物 的原料,受制药工业的严重制约。因为药物直接关系到人体健康,且品种繁多,更新很快 如果对应的最终产品由于安全性或品种更新原因被淘汰出局,中间体就会受到影响,这个变 数不容忽视。为规避风险,在产品选择及设施规划时必须审慎处之。密切关注制药工业的发