第一节化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现和优化 (四)生物合理设计(Biorational design) 生物合理设计的总体思维可分为下述三步（以杀虫剂为例)： 第一步：研究昆虫的某一生化途径，该途径对昆虫而言是生命攸关 的。研究该途径的某一环节，该环节是易受攻击的生命过程的薄弱环节， 如果干扰这一环节，昆虫将死亡。 第二步：研究如何干扰上述的那个环节，即研究干扰的机制。昆虫 生化途径几乎都和许多酶系或受体有关，如果干扰某种酶系或受体，则 这一生化途径将中断，昆虫就会死亡。 第三步：根据研究清楚的靶标（酶或受体），人为地设计这种靶标 的抑制剂，合成筛选出的杀虫剂就是生物合理设计的杀虫剂
（四）生物合理设计（Biorational design） 生物合理设计的总体思维可分为下述三步（以杀虫剂为例）： 第一步：研究昆虫的某一生化途径，该途径对昆虫而言是生命攸关 的。研究该途径的某一环节，该环节是易受攻击的生命过程的薄弱环节， 如果干扰这一环节，昆虫将死亡。 第二步：研究如何干扰上述的那个环节，即研究干扰的机制。昆虫 生化途径几乎都和许多酶系或受体有关，如果干扰某种酶系或受体，则 这一生化途径将中断，昆虫就会死亡。 第三步：根据研究清楚的靶标（酶或受体），人为地设计这种靶标 的抑制剂，合成筛选出的杀虫剂就是生物合理设计的杀虫剂。 第一节 化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现和优化
第一节化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现和优化 (四)生物合理设计(Biorational design) 生物合理设计可分为已知靶标结构的分子设计和未知靶标结构的 分子设计。由于农药在生物体内的作用靶标通常都是一些生物大分子 （酶、核酸、受体等)，它们的三维结构在一定程度上决定了一个有效 药物分子在化学结构上的要求。因此，在已知靶标三维结构的情况下， 科学家就可以从空间及电性等方面出发，在分子和电子水平上探索药物 和靶标的相互作用及构效关系，进而采用数据库搜索、连接法、原子生 长及碎片生长等方法进行药物分子设计。由于这种方法是从靶标的三维 结构出发直接设计药物分子，因此这种设计又称为直接设计
（四）生物合理设计（Biorational design） 生物合理设计可分为已知靶标结构的分子设计和未知靶标结构的 分子设计。由于农药在生物体内的作用靶标通常都是一些生物大分子 （酶、核酸、受体等），它们的三维结构在一定程度上决定了一个有效 药物分子在化学结构上的要求。因此，在已知靶标三维结构的情况下， 科学家就可以从空间及电性等方面出发，在分子和电子水平上探索药物 和靶标的相互作用及构效关系，进而采用数据库搜索、连接法、原子生 长及碎片生长等方法进行药物分子设计。由于这种方法是从靶标的三维 结构出发直接设计药物分子，因此这种设计又称为直接设计。 第一节 化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现和优化
第一节化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现和优化 (四)生物合理设计(Biorational design) 但目前绝大多数靶标的三维结构并不清楚。在这种情况下就只能依 靠诸如分子学、量子化学等理论计算方法、二维或三维定量构效关系分 析及非线性定量构效关系分析等手段，对不同结构类型但具有相同作用 靶标的药物分子进行系统的构效关系研究，提取出共同的药效基团，进 而反推靶标的三维结构以指导药物分子设计。这是以假想的靶标三维结 构间接地设计药物分子，因此这种设计又称为间接设计
（四）生物合理设计（Biorational design） 但目前绝大多数靶标的三维结构并不清楚。在这种情况下就只能依 靠诸如分子学、量子化学等理论计算方法、二维或三维定量构效关系分 析及非线性定量构效关系分析等手段，对不同结构类型但具有相同作用 靶标的药物分子进行系统的构效关系研究，提取出共同的药效基团，进 而反推靶标的三维结构以指导药物分子设计。这是以假想的靶标三维结 构间接地设计药物分子，因此这种设计又称为间接设计。 第一节 化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现和优化
第一节化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现和优化 随机筛选(Random screening)、类推合成(Analogue synthesis)、天然产 物模型(Bioactive natural product model)、生物合理设计(Biorational design)4种途径不是孤立的，而是相互联系的。事实上无论采用何种途径发现 先导化合物后，必然要经过系统的结构修饰，获得一系列类似化合物，这个过程 称为先导优化(lead optimigation),从中筛选出可供商品开发的候选化合物。 同时在优化过程中，由于一次先导化合物经过较大的结构改变，包括分子骨架的 改变，可能产生二次先导化合物。这样反复进行多次结构改造，产生更高层次的 先导化合物，这个过程称为先导展开(lead development)。这样，从一个原始 的先导化合物就可展开产生多个层次的先导化合物，进而优化获得多个候选化合 物，使商品开发成功的机会大为增加
随机筛选（Random screening）、类推合成(Analogue synthesis)、天然产 物模型(Bioactive natural product model)、生物合理设计（Biorational design）4种途径不是孤立的，而是相互联系的。事实上无论采用何种途径发现 先导化合物后，必然要经过系统的结构修饰，获得一系列类似化合物，这个过程 称为先导优化（lead optimigation），从中筛选出可供商品开发的候选化合物。 同时在优化过程中，由于一次先导化合物经过较大的结构改变，包括分子骨架的 改变，可能产生二次先导化合物。这样反复进行多次结构改造，产生更高层次的 先导化合物，这个过程称为先导展开（lead development）。这样，从一个原始 的先导化合物就可展开产生多个层次的先导化合物，进而优化获得多个候选化合 物，使商品开发成功的机会大为增加。 第一节 化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现和优化
第一节化学合成与工艺研究 二、小试研究和中试研究 在先导化合物发现及优化阶段，化学合成的目的是尽快 获得化合物纯品提供作生物筛选，并不计较合成反应的收率 多少和成本高低；而在小试研究(laboratory research) 阶段，其目的在于选择适合于选定化合物工业生产的合成路 线，工艺条件和设备，尽可能提高质量和收率，并提出分析 方法，三废治理措施等，结合药效，急性和亚急性毒性试验 结果，为中试验研究提供依据
在先导化合物发现及优化阶段，化学合成的目的是尽快 获得化合物纯品提供作生物筛选，并不计较合成反应的收率 多少和成本高低；而在小试研究（laboratory research） 阶段，其目的在于选择适合于选定化合物工业生产的合成路 线，工艺条件和设备，尽可能提高质量和收率，并提出分析 方法，三废治理措施等，结合药效，急性和亚急性毒性试验 结果，为中试验研究提供依据。 第一节 化学合成与工艺研究 二、小试研究和中试研究