第一节概述 第二节常用抗疟药 第一节概述 抗疟药(antimalarial drugs)是防治疟疾的重要手段。现有抗疟药中尚无一种能对疟原虫 生活史的各个环节都有杀灭作用。因此，必须了解各种抗疟药对疟原虫生活史的不同环节的作 用，以便根据不同目的正确选择药物。 一、疟原虫的生活史和抗疟药的作用环节 使人致病的疟原虫主要有三种：恶性疟、间日疟和三日疟。后二者又称良性疟。 疟原虫的生活史可分为雌按蚊体内的有性生殖阶段和人体内的无性生殖阶段（见图45 1)。 控制传潘的药物 有合子 蚊体 配于 控制复发的药物 孢 教殖子 裂 继发性红细胞外期☑0 血液 肌 红细胞内期 化学 预防药 原发性红细炮外：期 控制症状 的药物 人体 疾网顶防到 图45·1疟原虫生活史和各类抗疟药的作用部位 1.人体内的无性生殖阶段可分为以下各期： (1)原发性红细胞外期：受感染按蚊叮咬人时，将其唾液中的子孢子输入人体。要30分 钟内子孢子即侵入肝细胞中开始其红细胞前期发育和裂体增殖。经过10~14天，生成大量裂殖 子。此期不发生症状，为疟疾的潜伏期。对此期有杀灭作用的药物，如乙胺嘧啶，可起病因预 防作用。 (2)红细胞内期：原发性红细胞外期在肝细胞内生成的大量裂殖子破坏肝细胞而进入血 液，侵入红细胞，经滋养体发育成裂殖体，并破坏红细胞，释放出大量裂殖子及其代谢产物， 再加上红细胞破坏产生的大量变性蛋白，至一定程度，刺激机体，引起寒战、高热等症状。从 红细胞内逸出的裂殖子又复进入红细胞进行发育。如此周而复始，每完成一个无性生殖周期 ，引起一次症状发作。不同种的疟原虫完成无性生殖周期所需时间不同：恶性疟36~48小时
第一节 概述 第二节 常用抗疟药 第一节 概述 抗疟药（antimalarial drugs）是防治疟疾的重要手段。现有抗疟药中尚无一种能对疟原虫 生活史的各个环节都有杀灭作用。因此，必须了解各种抗疟药对疟原虫生活史的不同环节的作 用，以便根据不同目的正确选择药物。 一、疟原虫的生活史和抗疟药的作用环节 使人致病的疟原虫主要有三种：恶性疟 、间日疟和三日疟。后二者又称良性疟。 疟原虫的生活史可分为雌按蚊体内的有性生殖阶段和人体内的无性生殖阶段（见图45- 1）。 图45－1 疟原虫生活史和各类抗疟药的作用部位 1．人体内的无性生殖阶段 可分为以下各期： （1）原发性红细胞外期：受感染按蚊叮咬人时，将其唾液中的子孢子输入人体。要30分 钟内子孢子即侵入肝细胞中开始其红细胞前期发育和裂体增殖。经过10～14天，生成大量裂殖 子。此期不发生症状，为疟疾的潜伏期。对此期有杀灭作用的药物，如乙胺嘧啶，可起病因预 防作用。 （2）红细胞内期：原发性红细胞外期在肝细胞内生成的大量裂殖子破坏肝细胞而进入血 液，侵入红细胞，经滋养体发育成裂殖体，并破坏红细胞，释放出大量裂殖子及其代谢产物， 再加上红细胞破坏产生的大量变性蛋白，至一定程度，刺激机体，引起寒战、高热等症状。从 红细胞内逸出的裂殖子又复进入红细胞进行发育。如此周而复始，每完成一个无性生殖周期 ，引起一次症状发作。不同种的疟原虫完成无性生殖周期所需时间不同：恶性疟36～48小时
间日疟48小时，三日疟72小时。对此期疟原虫有杀灭作用的药物，如氯喹、奎宁、青蒿素等 ，有控制症状发作和症状抑制性预防作用。 (3)继发性红细胞外期：间日疟原虫在进行红细胞内期无性生殖时，在肝细胞内仍有疟 原虫生长、发育。此时肝细胞内疟原虫的来源尚无定论。有认为来源于原发性红细胞外期生成 的裂殖子。但近又证明，间日疟原虫的子孢子在遗传学上有不同的两个型，即速发型子孢子和 迟发型子孢子。它们同时进入肝细胞，速发型子孢子完成原发性红细胞外期后，即全部由肝细 胞释放，进入红细胞内期。而迟发型子孢子则在相当长的时间内处于休眠状态（称休眠子）， 然后才开始并完成其红细胞外期裂体增殖，并向血液释放裂殖子，引起间日疟复发。能杀灭继 发性红细胞外期的药物，如伯氨喹，对间日疟有根治（阻止复发）作用。恶性疟和三日疟原虫 无继发性红细胞外期，故无须用药进行根治。 2.雌按蚊体内的有性生殖阶段红细胞内期疟原虫一方面不断进行裂体增殖，同时也产生 雌、雄配子体。按蚊在吸入血时，雌、雄配子体随血液进入蚊体。二者结合成合子，进一步发 育产生子孢子，移行至唾液腺内，成为感染人的直接传染源。能抑制雌、雄配子体在蚊体内发 育的药物，如乙胺嘧啶，则有控制疟疾传播和流行的作用。 二、疟原虫的耐药性 当前防治疟疾所遇到的最大困难是恶性疟原虫对抗疟药，特别是对氯喹，其次是对奎宁、 乙胺嘧啶等产生耐药性。而且耐氯喹的虫株常对乙胺嘧啶和周效磺胺等有交叉耐药性。恶性疟 是流行最广、对人类危害性最大的一种疾病。因此亟需寻找新型抗疟药。近国外报道钙拮抗药 (包括粉防己碱)与氯喹合用，能部分恢复疟原虫对氯喹的敏感性。 第二节常用抗疟药 一、主要用于控制症状的抗疟药 此类药物是主要杀灭红细胞内期疟原虫的药物。 氯唯(chlorquine) 是人工合成的4-氨喹啉类衍生物。 CzHs NH-CH-(CH方CH 【药理作用和临床应用】 1.抗疟作用氯喹对间日疟和三日疟原虫，以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期的裂殖体 有杀灭作用。能迅速治愈恶性疟；有效地控制间日疟的症状发作，也可用于症状抑制性预防
间日疟48小时，三日疟72小时。对此期疟原虫有杀灭作用的药物，如氯喹、奎宁、青蒿素等 ，有控制症状发作和症状抑制性预防作用。 （3）继发性红细胞外期：间日疟原虫在进行红细胞内期无性生殖时，在肝细胞内仍有疟 原虫生长、发育。此时肝细胞内疟原虫的来源尚无定论。有认为来源于原发性红细胞外期生成 的裂殖子。但近又证明，间日疟原虫的子孢子在遗传学上有不同的两个型，即速发型子孢子和 迟发型子孢子。它们同时进入肝细胞，速发型子孢子完成原发性红细胞外期后，即全部由肝细 胞释放，进入红细胞内期。而迟发型子孢子则在相当长的时间内处于休眠状态（称休眠子）， 然后才开始并完成其红细胞外期裂体增殖，并向血液释放裂殖子，引起间日疟复发。能杀灭继 发性红细胞外期的药物，如伯氨喹，对间日疟有根治（阻止复发）作用。恶性疟和三日疟原虫 无继发性红细胞外期，故无须用药进行根治。 2．雌按蚊体内的有性生殖阶段 红细胞内期疟原虫一方面不断进行裂体增殖，同时也产生 雌、雄配子体。按蚊在吸入血时，雌、雄配子体随血液进入蚊体。二者结合成合子，进一步发 育产生子孢子，移行至唾液腺内，成为感染人的直接传染源。能抑制雌、雄配子体在蚊体内发 育的药物，如乙胺嘧啶，则有控制疟疾传播和流行的作用。 二、疟原虫的耐药性 当前防治疟疾所遇到的最大困难是恶性疟原虫对抗疟药，特别是对氯喹，其次是对奎宁、 乙胺嘧啶等产生耐药性。而且耐氯喹的虫株常对乙胺嘧啶和周效磺胺等有交叉耐药性。恶性疟 是流行最广、对人类危害性最大的一种疾病。因此亟需寻找新型抗疟药。近国外报道钙拮抗药 （包括粉防己碱）与氯喹合用，能部分恢复疟原虫对氯喹的敏感性。 第二节 常用抗疟药 一、主要用于控制症状的抗疟药 此类药物是主要杀灭红细胞内期疟原虫的药物。 氯喹（chlorquine） 是人工合成的4-氨喹啉类衍生物。 【药理作用和临床应用】 1．抗疟作用 氯喹对间日疟和三日疟原虫，以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期的裂殖体 有杀灭作用。能迅速治愈恶性疟；有效地控制间日疟的症状发作，也可用于症状抑制性预防
其特点是疗效高、生效快。多数病例在用药后24~48小时内发作停止，48~72小时内血中疟原 虫消失。由于此药在体内代谢和排泄都很缓慢，加之在内脏组织中的分布量大，停药后可逐渐 释放入血，故作用持久。用于间日疟，症状复发较迟。用于症状抑制性预防，每周服药一次即 可。其本身毒性小，与伯氨喹合用时不增加后者的毒性。对红细胞外期无效，既不能作病因性 预防，也不能根治间日疟。 氯喹抗疟作用机制复杂。应用氯喹后，疟原虫溶酶体内药物的含量高出宿主溶酶体干倍以 上，由此认为疟原虫有浓集氯喹的特异机制。氯喹可插入DNA双螺旋链之间，形成DNA-氯喹 复合物，影响DNA复制和RNA转录，并使RNA断裂，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。再者，氯 喹为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的PH值增大，形成对蛋白质分解酶 不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原 虫的繁殖。疟原虫对氯喹耐药性的发生，可能与其从体内排出药物增多和代谢加速有关。 2.抗肠道外阿米巴病作用氯喹对阿米巴痢疾无效。但由于它在肝组织内分布的浓度比血 药浓度高数百倍，对阿米巴肝脓肿有效。详见第四十六章。 3.其他作用氯喹偶而用于类风湿性关节炎，也常用于碟形红斑狼疮。但对后者的疗效尚 无定论，而且用量大，易引起毒性反应。 【不良反应】氯喹用于治疗疟疾时，一般能良好耐受，仅有轻度头晕、头痛、胃肠不适和 皮疹等，停药后迅速消失。大剂量、长疗程用药可引起视力障碍，以及对肝脏和肾脏的损害。 奎宁(quinine) 是从金鸡纳树皮中提得的一种生物碱。金鸡纳树原产南美洲，自古当地居民即用其树皮治 疗疟疾。1820年分离出奎宁后，迅即用于临床，曾是治疗疟疾的主要药物。自合成氯喹等药 后，奎宁已不作首选抗疟药用。但当今氯喹的耐药性问题日趋严重，因而奎宁又被重视。 CH=CH, HO H.CO 【抗疟作用和临床应用】奎宁对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床 症状。但疗效不及氯喹而毒性较大。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是严重的脑型 疟。奎宁在肝内迅速氧化失活并由肾排出，加之毒性较大，因此不用于症状抑制性预防。对红 细胞外期无效，对配子体亦无明显作用。 【不良反应】 1.金鸡纳反应表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳 聋。因为奎宁得自金鸡纳树皮，金鸡纳树的其他生物碱也有此反应，故称金鸡纳反应
其特点是疗效高、生效快。多数病例在用药后24～48小时内发作停止，48～72小时内血中疟原 虫消失。由于此药在体内代谢和排泄都很缓慢，加之在内脏组织中的分布量大，停药后可逐渐 释放入血，故作用持久。用于间日疟，症状复发较迟。用于症状抑制性预防，每周服药一次即 可。其本身毒性小，与伯氨喹合用时不增加后者的毒性。对红细胞外期无效，既不能作病因性 预防，也不能根治间日疟。 氯喹抗疟作用机制复杂。应用氯喹后，疟原虫溶酶体内药物的含量高出宿主溶酶体千倍以 上，由此认为疟原虫有浓集氯喹的特异机制。氯喹可插入DNA双螺旋链之间，形成DNA-氯喹 复合物，影响DNA复制和RNA转录，并使RNA断裂，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。再者，氯 喹为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的PH值增大，形成对蛋白质分解酶 不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原 虫的繁殖。疟原虫对氯喹耐药性的发生，可能与其从体内排出药物增多和代谢加速有关。 2．抗肠道外阿米巴病作用 氯喹对阿米巴痢疾无效。但由于它在肝组织内分布的浓度比血 药浓度高数百倍，对阿米巴肝脓肿有效。详见第四十六章。 3．其他作用 氯喹偶而用于类风湿性关节炎，也常用于碟形红斑狼疮。但对后者的疗效尚 无定论，而且用量大，易引起毒性反应。 【不良反应】氯喹用于治疗疟疾时，一般能良好耐受，仅有轻度头晕、头痛、胃肠不适和 皮疹等，停药后迅速消失。大剂量、长疗程用药可引起视力障碍，以及对肝脏和肾脏的损害。 奎宁（quinine） 是从金鸡纳树皮中提得的一种生物碱。金鸡纳树原产南美洲，自古当地居民即用其树皮治 疗疟疾。1820年分离出奎宁后，迅即用于临床，曾是治疗疟疾的主要药物。自合成氯喹等药 后，奎宁已不作首选抗疟药用。但当今氯喹的耐药性问题日趋严重，因而奎宁又被重视。 【抗疟作用和临床应用】奎宁对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床 症状。但疗效不及氯喹而毒性较大。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是严重的脑型 疟。奎宁在肝内迅速氧化失活并由肾排出，加之毒性较大，因此不用于症状抑制性预防。对红 细胞外期无效，对配子体亦无明显作用。 【不良反应】 1．金鸡纳反应 表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳 聋。因为奎宁得自金鸡纳树皮，金鸡纳树的其他生物碱也有此反应，故称金鸡纳反应
2.心肌抑制作用奎宁降低心肌收缩力、减慢传导和延长心肌不应期。但不及其D-异构体 奎尼丁的作用明显。静脉注射时可致血压下降和致死性心律失常。用于危急病例时，仅可静脉 滴注。 3,特异质反应少数恶性疟患者即使应用很小剂量也能引起急性溶血，发生寒战、高热、 背痛、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾功能衰竭，甚至死亡。 4.子宫兴奋作用奎宁对妊娠子宫有兴奋作用，故孕妇忌用。 5.中枢神经抑制有微弱的解热镇痛作用。也可引起头晕、精神不振等症状。 甲氟喹(mefloquine) 和奎宁都属喹啉-甲醇衍生物。鉴于奎宁对耐多药虫株至少还保留部分抗疟作用，通过改 变奎宁的结构而获得甲氟喹。 甲氟喹也是一种杀疟原虫红细胞内期滋养体的药物。用于控制症状，生效较慢。在某些地 区已发现恶性疟对此药产生耐药性，但与奎宁和氯喹之间并无必然的交叉耐药关系。单独或与 长效磺胺和乙胺嘧啶合用，对耐多药恶性疟虫株感染有一定疗效。 甲氟喹的另一特点是血浆半衰期较长（约30天），可能是其在体内有肝肠循环的缘故。用 于症状抑制性预防，每2周给药一次。 NH CHOH CF CF H,C- ---00 --H ---H CH 青蒿素和蒿甲醚 青蒿素(artemisinin,qinhaosu) 是从黄花蒿(Artemisia annua L.)及其变种大头黄花蒿中提取的一种倍半萜内酯过氧化 物。是根据中医“青蒿截疟”的记载而发掘出的新型抗疟药。应将黄花蒿与同属另一植物青蒿
2．心肌抑制作用 奎宁降低心肌收缩力、减慢传导和延长心肌不应期。但不及其D-异构体 奎尼丁的作用明显。静脉注射时可致血压下降和致死性心律失常。用于危急病例时，仅可静脉 滴注。 3．特异质反应 少数恶性疟患者即使应用很小剂量也能引起急性溶血，发生寒战、高热、 背痛、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾功能衰竭，甚至死亡。 4．子宫兴奋作用 奎宁对妊娠子宫有兴奋作用，故孕妇忌用。 5．中枢神经抑制 有微弱的解热镇痛作用。也可引起头晕、精神不振等症状。 甲氟喹（mefloquine） 和奎宁都属喹啉-甲醇衍生物。鉴于奎宁对耐多药虫株至少还保留部分抗疟作用，通过改 变奎宁的结构而获得甲氟喹。 甲氟喹也是一种杀疟原虫红细胞内期滋养体的药物。用于控制症状，生效较慢。在某些地 区已发现恶性疟对此药产生耐药性，但与奎宁和氯喹之间并无必然的交叉耐药关系。单独或与 长效磺胺和乙胺嘧啶合用，对耐多药恶性疟虫株感染有一定疗效。 甲氟喹的另一特点是血浆半衰期较长（约30天），可能是其在体内有肝肠循环的缘故。用 于症状抑制性预防，每2周给药一次。 青蒿素和蒿甲醚 青蒿素（artemisinin,qinhaosu） 是从黄花蒿（Artemisia annua L.）及其变种大头黄花蒿中提取的一种倍半萜内酯过氧化 物。是根据中医“青蒿截疟”的记载而发掘出的新型抗疟药。应将黄花蒿与同属另一植物青蒿
(A.apiacea)相区别，后者不含青蒿素，无抗疟作用。由于对耐氯喹虫株感染有效，青蒿素 受到国内、外广泛重视。 【抗疟作用和临床应用】青蒿素对红细胞内期滋养体有杀灭作用，对红细胞外期无效。用 于治疗间日疟和恶性疟，即期症状控制率可达100%。与氯喹只有低度交叉耐药性，用于耐氯 喹虫株感染仍有良好疗效。青蒿素可透过血脑屏障，对凶险的脑型疟疾有良好抢救效果。 青蒿素也可诱发耐药性，但比氯喹为慢。与周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延缓耐药性的发 生。 青蒿素治疗疟疾最大的缺点是复发率高，口服给药时近期复发率可达30%以上。这可能与 其在体内消除快，代谢产物无抗疟活性有关。与伯氨喹合用，可使复发率降至10%左右。 蒿甲醚(artemether) 为青蒿素的12-阝-甲基二氢衍生物。其溶解度较大，可制成澄明的油针剂注射给药。抗疟活 性比青蒿素强，近期复发率比青蒿素低(8%)，与伯氨喹合用，可进一步降低复发率。 【不良反应】不良反应少见，偶见四肢麻木感和心动过速。未见对重要内脏有损害作用。 动物试验中应用大剂量时，曾见骨髓抑制和肝损害，并有胚胎毒性作用。与青蒿素相比，蒿甲 醚的不良反应较轻。 二、主要用于控制复发和传播的药物 伯氨喹(primaquine)是人工合成的8-氨喹啉类衍生物。 【药理作用和临床作用】伯氨喹主要对间日疟红细胞外期（或休眠子）和各种疟原虫的配 子体有较强的杀灭作用，是根治间日疟和控制疟疾传播最有效的药物。对红细胞内期无效，不 能控制疟疾症状的发作。通常均需与氯喹等合用。疟原虫对此药很少产生耐药性。 NI-CH-(CH)a—NH CH 【不良反应】毒性较大是此药的一大缺点，但目前尚无适当药物可以取代之。治疗量即可 引起头晕、恶心、呕吐、紫绀、腹痛等。停药后可消失。 严重的反应是少数特异质者发生的急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。现已查明，此特 异质的本质是红细胞内缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)，这是一种性联染色体遗传缺陷。 因为伯氨喹的氧化代谢产物能引起氧化应激反应(oxidative stress),产生高铁血红蛋白、自 由基和过氧化物，以及氧化型谷胱甘肽(GSSG)。正常时，在G6PD催化下，可迅速补充 NADPH,后者使GSSG还原为谷胱甘肽(GSH)。GSH对红细胞膜、血红蛋白和红细胞内的 某些含巯基的酶有保护作用，使之免受伯氨喹氧化代谢物引起的氧化应激反应的损害。但红细
（A.apiacea）相区别，后者不含青蒿素，无抗疟作用。由于对耐氯喹虫株感染有效，青蒿素 受到国内、外广泛重视。 【抗疟作用和临床应用】青蒿素对红细胞内期滋养体有杀灭作用，对红细胞外期无效。用 于治疗间日疟和恶性疟，即期症状控制率可达100％。与氯喹只有低度交叉耐药性，用于耐氯 喹虫株感染仍有良好疗效。青蒿素可透过血脑屏障，对凶险的脑型疟疾有良好抢救效果。 青蒿素也可诱发耐药性，但比氯喹为慢。与周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延缓耐药性的发 生。 青蒿素治疗疟疾最大的缺点是复发率高，口服给药时近期复发率可达30％以上。这可能与 其在体内消除快，代谢产物无抗疟活性有关。与伯氨喹合用，可使复发率降至10％左右。 蒿甲醚（artemether） 为青蒿素的12-β-甲基二氢衍生物。其溶解度较大，可制成澄明的油针剂注射给药。抗疟活 性比青蒿素强，近期复发率比青蒿素低（8％），与伯氨喹合用，可进一步降低复发率。 【不良反应】不良反应少见，偶见四肢麻木感和心动过速。未见对重要内脏有损害作用。 动物试验中应用大剂量时，曾见骨髓抑制和肝损害，并有胚胎毒性作用。与青蒿素相比，蒿甲 醚的不良反应较轻。 二、主要用于控制复发和传播的药物 伯氨喹（primaquine）是人工合成的8-氨喹啉类衍生物。 【药理作用和临床作用】伯氨喹主要对间日疟红细胞外期（或休眠子）和各种疟原虫的配 子体有较强的杀灭作用，是根治间日疟和控制疟疾传播最有效的药物。对红细胞内期无效，不 能控制疟疾症状的发作。通常均需与氯喹等合用。疟原虫对此药很少产生耐药性。 【不良反应】毒性较大是此药的一大缺点，但目前尚无适当药物可以取代之。治疗量即可 引起头晕、恶心、呕吐、紫绀、腹痛等。停药后可消失。 严重的反应是少数特异质者发生的急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。现已查明，此特 异质的本质是红细胞内缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD），这是一种性联染色体遗传缺陷。 因为伯氨喹的氧化代谢产物能引起氧化应激反应（oxidative stress），产生高铁血红蛋白、自 由基和过氧化物，以及氧化型谷胱甘肽（GSSG）。正常时，在G6PD催化下，可迅速补充 NADPH，后者使GSSG还原为谷胱甘肽（GSH）。GSH对红细胞膜、血红蛋白和红细胞内的 某些含巯基的酶有保护作用，使之免受伯氨喹氧化代谢物引起的氧化应激反应的损害。但红细