第一节抗恶性肿瘤药的作用及分类 第二节常用的抗肿瘤药物 第三节联合应用抗肿密药物的原则 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是世界各国医学科学领域中的重大科研课题，目前尚无满意的防治措施。治疗恶性肿瘤 的方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗，后者仍为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而 应用过程中的不良反应广泛而严重。另外，易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指 导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。 随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展，如对生长因子（血小板衍生的生长因子）、生长抑制因子（干扰素）、原癌基因(Crs、H-rs、 myc、fos)以及癌促进因子(phorbol酯)等的研究，新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现。近年来，对癌细胞分化诱导剂维甲酸 (retinoids)的研究，在实验研究方面也已取得较大进展，在临床初步试用，出现了可喜的苗头。 第一节抗恶性肿瘤药的作用及分类 抗恶性肿密药的主要作用是杀伤癌细胞，阻止其分裂繁殖。兹先介绍其分类与细胞增殖动力学内容。 一、对性物大分子的作用及药物分类 (一)影响核酸(DNA,RNA)生物合成的药物 核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及 其合成物，所以这一类型作用的药物又可分为①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药】 如6-巯嘌呤等。③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。④抑制DN多聚酶的药，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。 (二)直接破坏DNA并阻止其复制的药物 有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。 (三)干扰转录过程阻止RNA合成的药物 有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。 (四)影响蛋白质合成的药物 可分为@影响纺锤丝的形成纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物。②干扰核蛋白体 功能的药物如三尖杉酯碱。③干扰氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。 (五)影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。 误岭成 藤吸合玩 6一络哈 6—琉哪修 5.居转胶 现整合底 牌GTMP全成 种形代计板秽变 甲细必 氧核苷破 修复 杭化礼.顺给 丝裂露素 与DNA交又联 舞的吾 DVA 红需素，衣用 RN入功值 泊，安废 [三尖衫借酥■ 阁登图 物蝴蛋白合度 RNA RNA,mRMA长出白作粉 L放技菌套D 一】餐每父描 更I】农陆花码型试 蛋白合成 厂长色城类 棉制微管功成 图491抗恶性肿瘤药的作用部位示意图 二、对细胞增殖动力学的影响 肿密组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞(G0)群组成（见图49-2）前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称 为生长比率(growth fraction,GF)。增长迅速的肿瘤（如急性白血病等）GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤 (如多数实体瘤)，GF值较小，05~0.01，对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好
第一节 抗恶性肿瘤药的作用及分类 第二节 常用的抗肿瘤药物 第三节 联合应用抗肿瘤药物的原则 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是世界各国医学科学领域中的重大科研课题，目前尚无满意的防治措施。治疗恶性肿瘤 的方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗，后者仍为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而 应用过程中的不良反应广泛而严重。另外，易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指 导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。 随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展，如对生长因子（血小板衍生的生长因子）、生长抑制因子（干扰素）、原癌基因（C-ras、H-ras、 myc、fos）以及癌促进因子（phorbol酯）等的研究，新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现。近年来，对癌细胞分化诱导剂维甲酸 （retinoids）的研究，在实验研究方面也已取得较大进展，在临床初步试用，出现了可喜的苗头。 第一节 抗恶性肿瘤药的作用及分类 抗恶性肿瘤药的主要作用是杀伤癌细胞，阻止其分裂繁殖。兹先介绍其分类与细胞增殖动力学内容。 一、对生物大分子的作用及药物分类 （一）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物 核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及 其合成物，所以这一类型作用的药物又可分为①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药， 如6-巯嘌呤等。③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。④抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。 （二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物 有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。 （三）干扰转录过程阻止RNA合成的药物 有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。 （四）影响蛋白质合成的药物 可分为①影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物。②干扰核蛋白体 功能的药物 如三尖杉酯碱。③干扰氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶。 （五）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 有肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。 图49-1 抗恶性肿瘤药的作用部位示意图 二、对细胞增殖动力学的影响 肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞（G0）群组成（见图49-2）前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称 为生长比率（growth fraction,GF）。增长迅速的肿瘤（如急性白血病等 ）GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤 （如多数实体瘤），GF值较小，0.5～0.01,对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好
因期特异性药岁 抗代谢污 长在减关西物 S期(396 c,期 无炉殖力 /19) 细胞 DA合成 DNA 合罐后期 期事特 1期(2 一死 性药物 G,期(0) DNA合成前期 静止期 疗殖细胞裤 非增殖维腹辉 (使肿窗狼人) (肿储辽发源 对药物敏感 对药物不敏感 图492细胞增殖周期及药物作用示意图 L.周期非特异性药物(cellcycle non-.specific drugs)主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细 胞的量效曲线都呈指数性，其中氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞的曲线斜率很接近），而大多数其他烷化剂选择性较高（表现于对两 类细胞的量效曲线的斜率相差较大，见图493A,B)。 100 经教 10 0.01 剂量 剂最 剂量 氮齐 多数烧化制 T光DNA合成药 丝势幕索 多效抗德抗生素 阳止有丝分琴药 周期非特孕性药物 周期特异性药物 一骨赞干细跑 一一-一淋巴馏细泡 图493各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线 2.周期特异性药物(cell cycle specific drugs)仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对s期作用显著；长春碱等 作用于M期。这类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量， 不再有更多的细胞被杀死（见图49-3C)。 第二节常用的抗肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用， 从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU) 是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是抗嘧啶药。 ()H ()H 6 H H 尿嘧啶 5[尿嘧啶
图49-2 细胞增殖周期及药物作用示意图 1．周期非特异性药物（cellcycle non-specific drugs）主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细 胞的量效曲线都呈指数性，其中氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞的曲线斜率很接近），而大多数其他烷化剂选择性较高（表现于对两 类细胞的量效曲线的斜率相差较大，见图49-3A，B）。 图49-3 各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线 2．周期特异性药物（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著；长春碱等 作用于M期。这类药物对骨髓及瘤 细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量， 不再有更多的细胞被杀死（见图49-3C）。 第二节 常用的抗肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用， 从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。 5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU） 是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是抗嘧啶药
【药理作用】在细胞内转变为5.氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F.dUMP)而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(UMP)甲基化为脱氧胸苷 酸(dTMP),从而影响DNA的合成.另外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后，也能掺入RNA中干扰蛋白质合成，故对其他 各期细胞也有作用。 【体内过程】口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO,和尿 素分别由肺和尿排出。 【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功 能损害。 【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 牧授剂 甲链四氧卧酸 (程叶酸) 院吟前体 四氢叶酸 MTX 还 6-M1P 4 5,10-甲撑 二氢叶酸一十酸 四氢叶酸 豚非板 鸟什做 壁绽的体 脱氧 脱 脱氧 脱氧 胸背酸十跑背秋十豚T酸十鸟吾酸 锐氧胸什配合成脚 (TMP) (dCMP)(dAMP)(dGMP) 尿苷酸 5-FU 背酸 HU A2-C 以多酸 图49-4几种药物阻断DNA合成的作用环节 MTX=甲氨蝶岭；6-MP=6疏嘌岭：5-FU=5氟尿嘧啶； HU=羟基脲；6-TG=6-巯乌嘌岭；Ara-C=阿糖胞苷 6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，为抗嘌呤药。 腺吟 G一疏原吟 【药理作用】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对$期细胞及他 期细胞有效。肿密细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。 【体内过程】口服吸收良好。分布到各组织，部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸(6-thiouric acid)与原形物一起由尿排泄。 静脉注射的1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸，故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量。 【不良反应】多见胃肠道反应和骨髓抑制：少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。 【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)又名氨甲蝶呤，(amethopterin),化学结构与叶酸相似，是抗叶酸药： COOH R R2 (CH2)2 叶酸OHH -NH-CH 甲红解岭NH:CH COOH 【药理作用】甲氨蝶昤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5,10甲撑四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸(TMP)合成受阻，影响 DNA合成（图494）；MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团（如-CHO-,=C-)所供 给，故能干扰RNA和蛋白质的合成
【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷 酸（dTMP），从而影响DNA的合成。另外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，故对其他 各期细胞也有作用。 【体内过程】口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO2和尿 素分别由肺和尿排出。 【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功 能损害。 【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 图49-4 几种药物阻断DNA合成的作用环节 MTX=甲氨蝶呤；6-MP=6-巯嘌呤；5-FU=5-氟尿嘧啶； HU=羟基脲；6-TG=6-巯鸟嘌呤；Ara-C=阿糖胞苷 6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，为抗嘌呤药。 【药理作用】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞及他 期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。 【体内过程】口服吸收良好。分布到各组织，部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸（6-thiouric acid）与原形物一起由尿排泄。 静脉注射的t1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸，故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量。 【不良反应】多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。 【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，是抗叶酸药。 【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5，10-甲撑四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响 DNA合成（图49-4）；MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团（如-CHO-，=C-）所供 给，故能干扰RNA和蛋白质的合成
【体内过程】口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值，3~7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50%；t12约2小时。由尿中排出 的原形约50%；少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障， 【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象 下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。 【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTX治疗中的毒性反应，现主张先用很大剂量MTX(3~5~ 25gm),以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，对成骨肉密等有良效。 近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性，主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致，也与MTX进入细胞减少等有关。 阿糖胞苷 HOCH: .HO OIL OH OH 胞嘧啶核背 可塘胞壁啶（阴糖胞苷】 【药理作用】阿糖胞苷(cytarabine,AraC)在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合 成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。 【体内过程】因不稳定，口服易破坏。静脉注射(5~10mgkg)20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活 性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。 【不良反应】对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。 【临床应用】治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。 羟基脲 H2N-CO-NHOH 【药理作用】羟基脲(hydroxycarbamide,.hydroxyurea,.HU)能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合 成。它能选择性地作用于$期细胞。口服吸收很快，1小时血药浓度达峰值，6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。 【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用，肾功能不良者慎用。 【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G期，故 常作为同步化药物以提高肿密对化疗或放疗的敏感性。 表49-1其他常用抗代谢药 药名 作用特点 不良反应 替加氟(tegafur;呋喃氣尿密啶，ftorafur,FT 207) 为5-FU的衍生物，在肝内活化为氟尿密啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等 与5-FU相似，较轻 安西他滨(ancitabin;环跑苷 为A-C脱水衍生物，在体内逐新水解放出A-C而显效。抗瘤谱广。12较长。用于急性白血病、恶骨髓抑制，较轻；可有体位 cyclocytidine,eyclo-C) 性淋巴瘤等。 腮腺痛及流涎 6-疏鸟缥呤(tioguanine,6-thioguanine,.6-TG) 与6-MP相似。主要用于急性白血病。与A-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。 骨髓抑制和胃肠道反应，较6 溶癌呤(tisupurine,.AT-l438) 为6-MP的磺酸钠盐，易溶于水，在体内分解为6-MP而显效。作用快，不易通过血脑屏障。用于急 骨髓抑制，胃肠道反应。 性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好 二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物 (一）烷化剂 烷化剂(alkylating agents)又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨 基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成 DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡（图49-5）
【体内过程】口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值，3～7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50％；t1/2约2小时。由尿中排出 的原形约50％；少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障。 【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象 下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。 【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTX 治疗中的毒性反应，现主张先用很大剂量MTX（3～5～ 25g/m 2），以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，对成骨肉瘤等有良效。 近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性，主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致，也与MTX进入细胞减少等有关。 阿糖胞苷 【药理作用】阿糖胞苷（cytarabine,AraC）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合 成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。 【体内过程】因不稳定，口服易破坏。静脉注射（5～10mg/kg）20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活 性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。 【不良反应】对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。 【临床应用】治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。 羟基脲 H 2N-CO-NHOH 【药理作用】羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合 成。它能选择性地作用于S期细胞。口服吸收很快，1小时血药浓度达峰值，6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。 【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用，肾功能不良者慎用。 【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期，故 常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 表49-1 其他常用抗代谢药 药名 作用特点 不良反应 替加氟（tegafur；呋喃氟尿嘧啶，ftorafur,FT- 207） 为5-FU的衍生物，在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等 与5-FU相似，较轻 安西他滨（ancitabin；环胞苷， cyclocytidine，cyclo-C） 为Ara-C脱水衍生物，在体内逐渐水解放出Ara-C而显效。抗瘤谱广。t1/2较长。用于急性白血病、恶 性淋巴瘤等。 骨髓抑制，较轻；可有体位性 腮腺痛及流涎 6-硫鸟嘌呤（tioguanine,6-thioguanine,6-TG） 与6-MP相似。主要用于急性白血病。与Ara-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。 骨髓抑制和胃肠道反应，较6- 溶癌呤（tisupurine,AT-1438） 为6-MP的磺酸钠盐，易溶于水，在体内分解为6-MP而显效。作用快，不易通过血脑屏障。用于急 性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好 骨髓抑制，胃肠道反应。 二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物 （一）烷化剂 烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨 基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成 DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡（图49-5）
2) (3) 41 R-NCH CHCI CH: CH: CH:CH Cl 、CH.CH.CCHCH,C NH CICH:-CH,CH: DNA 8 CH.CHYN-CH-CH DNA链 DNA链 图49-5氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图 氮芥为一双（氯乙）胺化合物(R=CH) (1)经释放C1分子间环化，形成不隐定的乙撑亚胺离子（叔胺） (2)后，即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓(caubonium)离子 (3)随即与DNA·鸟嘌呤(4)的N·7反应生成7·烷鸟嘌冷(5)N·7则可再转 变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化(6)再产生一个碳翁离子 (7)与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结(8) 氮芥(chlorethamine,.nitrogen mustard,.mechlorethamine,HN2)是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅 速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区 域动脉内给药或半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、 眩晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。 CH:-CH:CI CH,N ·HCI CH,CH:-CI 环磷酰胺 (cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX)为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物（见图49-6）。 R--N(CH2 CH2CD)z -0 R 环典酰肤 P-450/ (无活性) 0 H 。20 oR 4一羟环磷酰胺 醒磷酰胺 南代谢 肝位氧 、非酶代谢 化筋 无香性代谢产物 HC=O NI[2 0 HC-CH: + 丙烯醛 磷酰肤氮形 制滋乐道) (有话) 图49-6环磷酰胺的体内代谢
图49－5 氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图 氮芥为一双（氯乙）胺化合物（R＝CH 3） （1）经释放Cl、分子间环化，形成不隐定的乙撑亚胺离子（叔胺） （2）后，即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓（caubonium）离子 （3）随即与DNA－鸟嘌呤（4）的N－7反应生成7－烷鸟嘌泠（5）N－7则可再转 变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化（6）再产生一个碳鎓离子 （7）与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结（8） 氮芥（chlorethamine,nitrogen mustard,mechlorethamine,HN2）是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅 速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区 域动脉内给药或半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、 昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。 环磷酰胺 （cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物（见图49-6）。 图49-6 环磷酰胺的体内代谢