复旦大学：《循证医学》课程教学资源（课件讲稿）疾病治疗证据分析和评价（范维琥）

2014/10/27 疾病治疗证据的分析和评价 范维琥 复且大学附属华山医院 difficulties for 24 hours Some have stated that in 循证医学 A physiologic study demonstrated that B blockers result in a decline in ejection fraction and increases in end-diastolic volume in patients with prior myocardial infarction 的形成不过是已经有了好几百年,但其基本概 循证医学是要解决临床问题的 最初,循证医学关注的焦点是,对某一定的临床问 A meta-analysis of 18 RCTs and 3 la 发现最佳的定量研究的客观证据,用于解决 in patients with heart failure found a 32% elative risk reduction in death in patients 这一早期的聚焦点旨在弱化“将直觉、未经系统整理 receivingβ blockers 的床蠡和瘤案晋考统為 的足够基 循证医学 循证医学概念的发展 based medicine is the 以后的版本则强调,单有临床证据永远也不足以 出临床决策 Idicious use of current best evidence from clinical care research in the management of individual 研究证据本身很少告诉我们应该对个体病人作些 么,而是给我们提供了有用的信息,使我们能 ackett DL, et al. BMJ. 1996, 312:71 作出更符合这些信息的决策 临床医师必须结合病人的情况不断寻找和评价 Evidence-based medicine is the integration of best 据,然后对可能的得益与风险、费用和伴随的各 research evidence with clinical expertise and patient 种不便进行权衡

2014/10/27 1 疾病治疗证据的分析和评价 范维琥 复旦大学附属华山医院 • George Washington had 2.4 liters of blood drained from him in the 15 hours prior to his death: he had been suffering from a fever, sore throat and respiratory difficulties for 24 hours. • Some have stated that in this way Washington was murdered. • A physiologic study demonstrated that β blockers result in a decline in ejection fraction and increases in end-diastolic volume in patients with prior myocardial infarction • A meta-analysis of 18 RCTs and 3 large trials in patients with heart failure found a 32% relative risk reduction in death in patients receiving β blockers 4 循证医学  虽然循证医学的基础已经有了好几百年，但其基本概 念的形成不过是近一二十年的事  循证医学是要解决临床问题的  最初，循证医学关注的焦点是，对某一特定的临床问 题寻找和发现最佳的定量研究的客观证据，用于解决 该临床问题  这一早期的聚焦点旨在弱化“将直觉、未经系统整理 的临床经验和病理生理学原理作为临床决策的足够基 础”，强调“检查来自临床研究的证据” 5 循证医学  以后的版本则强调，单有临床证据永远也不足以 作出临床决策  研究证据本身很少告诉我们应该对个体病人作些 什么，而是给我们提供了有用的信息，使我们能 作出更符合这些信息的决策  临床医师必须结合病人的情况不断寻找和评价证 据，然后对可能的得益与风险、费用和伴随的各 种不便进行权衡 6 循证医学概念的发展 • “Evidence-based medicine is the conscientious and judicious use of current best evidence from clinical care research in the management of individual patients”. － Sackett DL, et al. BMJ 1996;312:71 • “Evidence-based medicine is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values” －Haynes RB, et al. ACP Journal Club 2002;136:A11

2014/10/27 Clinical state and circumstances 循证治疗的步骤 提出临床要解决的问 Clinical expertise 2.根据临床问题寻找最佳临床证据 3.对临床证据进行评价 4.根据治疗对象的个体情况和现有医疗条件、 备选治疗,作出治疗决策 5实施决策 Patient preferences Research evidence 6.后效的动态评估→循证调整治疗决策 1.提出临床要解决的问题 1.提出临床要解决的问题 油意成根治痰病 要解决什么问题:疗效?安全性?依从性?费 疾病成并发症的发生 症状,提高运动附量和生活质量 检验假设是什么 在此基础上确定 哥找对该病人最合适防治手段的临床证据 研究对象 治疗手段 考核指标 其它 2.根据临床问题寻找最佳临床证据 寻找临床证据:文献检索 旨在哥找解决临床问题的最性证据 不仅包括阳性的结果的研究,也包括相反结果的研究 定投到在度的偏,因此, 注意检未发的证捐 医学实政的发展使得“量佳”证是 期刊全文数据库(cNK) 万方数据 新我和总骜番绘缰物茶指意的卺础案实页 并非所有问题的解决都必须有临床试 Best evidence Evidence base medicine reviews

2014/10/27 2 7 8 循证治疗的步骤 1. 提出临床要解决的问题 2. 根据临床问题寻找最佳临床证据 3. 对临床证据进行评价 4. 根据治疗对象的个体情况和现有医疗条件、 备选治疗，作出治疗决策 5. 实施决策 6. 后效的动态评估→循证调整治疗决策 9 1.提出临床要解决的问题  目的  治愈或根治疾病  预防疾病或并发症的发生  改善症状，提高运动耐量和生活质量  延长寿命  循证的理由  寻找对该病人最合适防治手段的临床证据  临床疗效  安全性  经济  其它 10 1.提出临床要解决的问题  要解决什么问题：疗效？安全性？依从性？费 用？  检验假设是什么  在此基础上确定  研究对象  治疗手段  考核指标 11 2.根据临床问题寻找最佳临床证据  旨在寻找解决临床问题的最佳证据  不仅包括阳性的结果的研究，也包括相反结果的研究  由于临床试验的发起和发表有不同程度的偏倚，因此， 并非所有临床问题都能找到最佳证据  注意检索未发表的证据  医学实践的发展使得“最佳”证据都是相对  一个称职的临床医师必须从临床实践的需要出发，不 断寻找和总结当前的最佳证据来指导自己的临床实践  临床实践中，也并非所有问题的解决都必须有临床试 验的证据为依据 12 寻找临床证据：文献检索  一级证据来源  PubMed （美国）  EMBASE （欧洲）  中文科技期刊数据库  中国生物医学文献数据库（CBM)  中国期刊全文数据库（CNKI)  万方数据  二级来源证据  Cochrane图书馆  Best evidence  Evidence base medicine reviews

2014/10/27 寻找临床证据:文献检索 3.对临床证据进行评价 临床指南 美国国立指南数据库( National guideline 临床研究证据评估的目的:识别可靠、有用 的临床研究证据 英国) 各专业指南数据库 全性(真实性/科学性 临床试验注册 有用:该研究的结果能为所研究临床问题的 解决提供有用的信息 中国临床试验注册中心 准确十精确 准确,但不精确 影响研究研究结果真实性的因素:两类误差 ·随机误差 精确性 精确,但不准确 既不准确,又不精确 系统误差( Systemetic eror),偏倚(Bias) 准确性 证据评估的第一步:弄清基本问题 证据评估的第二步:识别系统误差 先通过文献阅读弄清研究证据是否切题 首先看摘要 系统误差可以产生于临床研究中的 任一环节 该研究要解决的问题 检验假设 研究设计 研究对象(定义 研究实施 考核的治疗手段(定义) 考核指标(定义 结果分析

2014/10/27 3 13 寻找临床证据：文献检索  临床指南  美国国立指南数据库（National guideline clearinghouse)  Guidelines (英国）  各专业指南数据库  临床试验注册  Clinicaltrials.gov  中国临床试验注册中心 14 3.对临床证据进行评价  临床研究证据评估的目的：识别可靠、有用 的临床研究证据  可靠：该研究的结果能反映真实的疗效和安 全性（真实性/科学性）  有用：该研究的结果能为所研究临床问题的 解决提供有用的信息 影响研究研究结果真实性的因素：两类误差 • 随机误差 （Random error）： 精确性 • 系统误差（Systemetic error），偏倚（Bias）： 准确性 准确＋精确 准确，但不精确 精确，但不准确 既不准确，又不精确 17 证据评估的第一步：弄清基本问题  先通过文献阅读弄清研究证据是否切题  首先看摘要  理出  该研究要解决的问题  检验假设  研究对象（定义）  考核的治疗手段（定义）  考核指标（定义） 18 证据评估的第二步：识别系统误差  系统误差可以产生于临床研究中的 任一环节  研究设计  研究实施  结果分析

2014/10/27 证据评估的第二步:识别系统误差 识别系统误差:正确设立对照组 对象纳入误差:病例来源、受试者代表性、诊 断正确性(诊断标准 是否按研究目的设置了正确的对照组? 病情自然演变?向众数回归? 安慰剂对照:旨在平衡安慰剂效应 安慰剂作用?霍桑效应? ·阳性对照:旨在验证新治疗措施的疗效(安 受试者对治疗方案的依从性和失访程度 全性)是否更好 ∏TT分析(意向分析)和PP分析,病例删除 不同剂量的对照:确定合适的剂量范圈 及其原因 识别系统误差:正确设立对照组 对理想的对照组的要求 如果设立了对照组进行比较 对照组病例除了未接受所考核的 对照组设置是否合理(内容、方式)? 治疗措施外,其病情特点和预后因素, 随机分组的方法是否正确(包括实施)? 以及同时接受的其它治疗措施均应与 各组间基线特征(影响疗效的因素)是否可 治疗组病例相同,亦即治疗组和对照 各组间其它治疗措施有无不一致 组应均衡可比 符合准的研究对象(合格对象 化分配 第一阶段一 二阶段一1 有效洗 究格试验措施 数对有效 无效期 图27自身后对和试验设计模试 图25RC研究没计模式

2014/10/27 4 19 证据评估的第二步：识别系统误差  对象纳入误差：病例来源、受试者代表性、诊 断正确性（诊断标准）  病情自然演变？向众数回归？  安慰剂作用？霍桑效应？  受试者对治疗方案的依从性和失访程度  ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除 及其原因 20 识别系统误差：正确设立对照组 • 是否按研究目的设置了正确的对照组？  安慰剂对照：旨在平衡安慰剂效应  阳性对照：旨在验证新治疗措施的疗效（安 全性）是否更好  不同剂量的对照：确定合适的剂量范围 21 识别系统误差：正确设立对照组  如果设立了对照组进行比较  对照组设置是否合理（内容、方式）？  随机分组的方法是否正确（包括实施）？  各组间基线特征（影响疗效的因素）是否可 比？  各组间其它治疗措施有无不一致 22 对理想的对照组的要求 对照组病例除了未接受所考核的 治疗措施外，其病情特点和预后因素， 以及同时接受的其它治疗措施均应与 治疗组病例相同，亦即治疗组和对照 组应均衡可比

2014/10/27 识别系统误差:正确的随机化分组 一第二旨段一1 将所有研究对象随机分配到治疗组和对照组, 机分匙 使每一对象都有同等的机会被分配到各组 /青有教期 试验措施 其结果,是使各种预后因素(包括已知的和未 国26交试研究设计模式 知的)均匀地分布于各研究组,从而达到各组 均衡可比的目的 识别系统误差:正确的随机化分组 什么是真正的随机化分组? 真正的随机化应符合下列原则: 使治疗组和对照组均衡可比的措施:随机化分组 随机化:使受试者进入各组的机会相同 医生和病人都不能选择将进入的组别 正确的随机化方法 医生和病人都不能从上一个病人已经进入的 简单随机化、区组随机化、分层随机化 组别推测出下一个病人将进入哪一组 随机化的隐藏和破坏 根据日历上单日进入研究的病人分民到治疗组 双日进入对照组的病人分配方法,不是真正的 随机化分组方法 识别系统误差:盲法 Groups that can potentially be blinded in RCTs 城少来自研究人员和受试者的主观偏倚 双盲、单盲和开放试验 Healthcare providers 盲法评定终点 Data collectors ·安慰剂 Judicial assessors of outcomes 双盲双模拟 Data analysts 仿官? Data safety and monitoring committee Manuscript writers DEVEREAUX EBM 2002:7.4

2014/10/27 5 25 26 识别系统误差：正确的随机化分组  将所有研究对象随机分配到治疗组和对照组， 使每一对象都有同等的机会被分配到各组  其结果，是使各种预后因素（包括已知的和未 知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组 均衡可比的目的 27 识别系统误差：正确的随机化分组  使治疗组和对照组均衡可比的措施：随机化分组  随机化：使受试者进入各组的机会相同  正确的随机化方法  简单随机化、区组随机化、分层随机化  随机化的隐藏和破坏 28 什么是真正的随机化分组？  真正的随机化应符合下列原则：  医生和病人都不能选择将进入的组别  医生和病人都不能从上一个病人已经进入的 组别推测出下一个病人将进入哪一组  根据日历上单日进入研究的病人分配到治疗组， 双日进入对照组的病人分配方法，不是真正的 随机化分组方法 29 识别系统误差：盲法 • 减少来自研究人员和受试者的主观偏倚  双盲、单盲和开放试验  盲法评定终点  安慰剂  双盲双模拟  仿盲？ 30 Groups that can potentially be blinded in RCTs • Participants • Healthcare providers • Data collectors • Judicial assessors of outcomes • Data analysts • Data safety and monitoring committee • Manuscript writers DEVEREAUX EBM 2002 ;7:4