HBsAg突变疫苗、免疫球蛋白和抗病毒药物的广泛使用带来了HBsAg突变1990年，意大利学者carman首次报道使用疫苗后产生的HBsAG突变为临床预防逃逸株，导致诊疗带来新难题2HBsAg第145位甘氨酸被精氨酸替代3疫苗、乙肝免疫球蛋白和抗病毒药物的广泛应用21963年Blumberg在土著人血清中发现HBsAg1.BullNYACADMed1964;40:377-3862.张欣欣.HBsAg突变的挑战及其应对,ChinJLabMed，March2013，Vo1：36，No：33. Carman WF, Zanetti AR, Karayiannis P, Waters J, Manzillo G, Tanzi E, Zuckerman AJ, Thomas HC: Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus. Lancet1000-336325320
HBsAg突变 疫苗、免疫球蛋白和抗病毒药物的广泛使用带来了HBsAg突变 1. Bull NY ACAD Med 1964;40:377-386 2.张欣欣. HBsAg突变的挑战及其应对, Chin J Lab Med，March 2013，Vo1．36，No．3 3. Carman WF, Zanetti AR, Karayiannis P, Waters J, Manzillo G, Tanzi E, Zuckerman AJ, Thomas HC: Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus. Lancet 1990; 336:325–329. 1963年Blumberg在土著 人血清中发现HBsAg1 疫苗、乙肝免疫球蛋白和 抗病毒药物的广泛应用2 HBsAG突变为临床预防、 诊疗带来新难题2 1990年，意大 利学者carman 首次报道使用 疫苗后产生的 逃逸株，导致 HBsAg第145位 甘氨酸被精氨 酸替代3
婴儿疫苗免疫失败的原因分析选择压力下产生免疫逃逸株：迄今为止，绝大多数报道的a决定簇变异均来自接种了乙肝疫苗的婴儿体内，而其母亲是HBV感染者。·其机制可能为：口变异株为母亲体内的少数株，经垂直传播给婴儿，经免疫选择成为婴儿体内优势株口母亲体内并无这种变异株，在主动免疫、被动免疫压力下，来一这些免疫逃逸自母体的野生毒株在婴儿体内发生变异株不同程度地改变HBsAg的抗原性孙海英等.乙型肝炎母婴阻断失败的影响因素和挽救策略。《中国肝脏病杂志（电子版）》2012年第4卷第4期
婴儿疫苗免疫失败的原因分析 选择压力下产生免疫逃逸株 • 迄今为止, 绝大多数报道的a决定簇变异均来自接种了乙 肝疫苗的婴儿体内，而且其母亲是HBV感染者。 • 其机制可能为: 变异株为母亲体内的少数株, 经垂直传播给婴儿, 经免疫选择 成为婴儿体内优势株 母亲体内并无这种变异株, 在主动免疫、被动免疫压力下, 来 自母体的野生毒株在婴儿体内发生变异——这些免疫逃逸 株不同程度地改变HBsAg的抗原性 孙海英等.乙型肝炎母婴阻断失败的影响因素和挽救策略. 《中国肝脏病杂志（电子版）》2012 年第4卷第4期
TheNEWENGLANDClinical MicrobiologyAMERCANIOURNALofMEDICINESOCITYFORReviewsMCRONCLOCYAfewpatients hasebeen identifiedwho havemu-OcculHBVmayalsoresultfrommutationsinHBsAgcodtations inthe Sgene sutficienttoprevent normaling ortranscription control regions that alter antigenicityonproduction of HBsAg despite detectableviral DNAexpressionlevels(19,54.6).Suchmutantviruseshavebecnleves.taThese mutationsarecxtremely rare,as arereported as thc solecirculating strain in upto40%ofpaticntsvaccneescape" mutants,viral subtypes that canwithoccultHBV(2,15,54,101).Ahigherprcvalenceofcause HBVinfection in vaceinated personsdnHiieMdMelhvhanavraeerecns该研究证实乙肝病毒S基因变异是隐磨性乙型肝炎发生的重要原因，可导致乙肝疫苗的逃逸毒株和诊断漏检RGRTHSad s dndt iemutot dhy ndae tDsA aimilolsrat mssattie lndalpespieBsmdVosalusektdeasrditatsasfebayMpiprannt hssisitmnooihhmakninolhpgulaie, thstitnlianhcimlssogleiliodmndaskeadlrattektteEAmtmddts34CObasRocheLife needs answers
HBsAg突变常见的突变位点突变的三种情况：亚型的等位基因氨基酸插入与免疫逃逸相关的氨基酸替代受S基因突变影响的氨基酸位点：120,123, 124, 126129,131,133, 141,144Fuliminant hepatitis BInsertionoftwoaminoacidsincombination氨基酸替代和插入会引起withG145Rmutation [64]Subtype allelesHBsAg抗原结构的改变：aa insertion替代：G145RaasubstitutionsassociatedwithimmuneescapeK141E.T1311Figure 3.aa sequenceof theadeterminantandaa substitutions or insertion that maybe插入：122,123之间associated with diagnostic failure of hepatitis B surfaceantigen immnuoassays,aa:Amino acidBernard Weber.Recentdevelopments in thediagnosis and monitoring of HBV infection and role of thegenetic variabilityof the Sgene.Expert. Rev.mol.Diagn.5(1),75-91(2005)
突变的三种情况： • 亚型的等位基因 • 氨基酸插入 • 与免疫逃逸相关 的氨基酸替代 HBsAg突变 常见的突变位点 受S基因突变影响的氨基 酸位点： • 120,123, 124, 126, 129,131,133, 141, 144 氨基酸替代和插入会引起 HBsAg抗原结构的改变： • 替代： G145R, K141E, T131I • 插入：122,123之间 Bernard Weber. Recent developments in the diagnosis and monitoring of HBV infection and role of the genetic variability of the S gene. Expert. Rev.mol.Diagn.5(1),75-91(2005)
对于变异株的检出能力面临挑战5Table 3Detection of recombinantHBVmutantsChinese MTPRecombinant mutantSubgeaotypeEleesys HBsAg IIArchitect HBsAgAxSYMHBsAgELISA; stco (range)assay: s/co (range)assuy; IU/ml (range)assay:s/co (range)ayw3R1(F8L/R24K/N40R/G43R/L94S/Positive (4.076.02)Positive (1.44-5.72)Negative (0.14-0.36)CPosilive(0.05-0.19)M103/113A114/M133T/P142L/D144G)adwR2(L110L/SI13T/T114S/T126/N131T)Poritive (.52-7.38)Positive (151-7.76)Negative (0.19-056)81110.06-05FI3/Y/T143S/G14SRR3 (SI32Y/P142S/G145R)aywPositive (10.0713.59)Positive (0.86-1.08)Positive (6.9412.96)Negative/Positive (0. 151.01)R4(QI29P/F134R/P142LaywPositive (13.93-19.68)Positive (0.45-0.59)Positive (2.78-7.09Ncgative (0.03-0.08)D144E/G145 K/S171F/L175S)ayw3R5 (R1221)Positive (2.793.32)Positive (0.27-0.34)Positive (1.64-3.60)Ncgative (0.01-0.78)R6 (R122T)ayw3Positive (9.812.02)Positive (1.481.53)Positive (5.3613.69)Negative (0.890.23)ayw3R7 (C124R)Positive (15.95-20.47)Negative/Positive (0.98-Positive (16.41-22.13)Positive (3.16-4.59)adw2R8 (E122D)Positive (5.28-6.46)Positive (0.360.48)Positive (1.74-4.26)Ne gative (0.39-0.56)ayw3R9 (T123N)Posifive (125.7142.4)Negative (0.51-1.25)Positive (5.046.62)Positive (1.011.93)R10(GI45K)aVW3Positive (3.72-576)Positive(0.52_0.60)Positive (303_8.09Necitise (0.34-0.49)R11(122RA123)nyw3Pasitive (3.35-4.48)Positise (0.05-0.10)Negutive (0.59-0.60)Negutive (051-1.17)?一R12 (P142LG145R)ayw3Posltive (.70-2.40)Posilive (U.33-0.42)Positive (2.64-5.97)Negatrive (0.16-0.56)ayw3R13 (D144G)Positive (3.954.02)Positive (0.120.13)Positive (1.19-3.12)Ncgative (0.47-0.49)Elccsys HBsAg Il s/co: <0.9 ncgative; 0.91.0 bonderline; >1.0 positiveArchitect HBsAg assay titre:<0.05IU/mLBegative;≥0.05 IU/mLreactiveAxSYM HBsAg assay tire: <1.0 IU/mL negative: ≥1.0 IU/mL reuctive or s/co: 2.0 negative; ≥2.0 positiveChineseMTPELISAs/o:<L.0negative;≥l.0positiveDuc tothe small numberof samplcs,statistical analysis was notpossiblcJDJiaetal.MedMicrobiolImmunol2009
对于变异株的检出能力面临挑战