的致癌作用。上述酶活力降低,可能造成外来化合物转化过程减弱或减慢 年龄对外来化合物代谢转化过程的影响,表现在肝微粒体酶功能在初出生和未成年机体尚未发育成 熟,老年后又开始衰退,其功能皆低于成年,对外来化合物的代谢以及解毒能力较弱。例如大鼠出生后30 天,肝微粒体混合功能氧化酶才达到成年水平,250天后又开始下降。葡萄糖醛酸结合反应在老年动物减 弱,但大鼠的单胺氧化酶活力随年龄而增强。在一般情况下,幼年及老年机体对外来化合物代谢转化能力 较成年为弱,所以外来化合物的损害作用也较强。 第三节毒物动力学 、概念 (一)毒物动力学 是利用数学方法研究外来化合物进入机体的生物转化和生物转运随时间变化的规律和过程,称为毒物 动力学,它是毒理学的一个新的分支。 (二)室 室又称房室,它就是毒物动力学的数学模型,其含义是假设机体是由一个或多个室组成,室为有界的 空间,外来化合物随时间变化在其中运动。室不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位,而是理论 的机体容积 (三)一室模型 室模型或称单室模型,是将机体视为单一的室。外来化合物进入机体后,能迅速均匀地分布于全室 之中。 (四)二室模型 外来化合物在机体内随时间变化的规律呈一室模型较为少见,即外来化合物进入机体后,并非迅速和 均匀地分布到全身,而是从血浆(包括体液到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程。对化合 物这种动力过程应用多室模型来表达,而其中以二室模型为多。二室模型是以“I室”表示血浆(或包括体 液),而以“Ⅱ室”表示组织脏器。“I室”也可称之为中心室,“Ⅱ室”也称为周边室。 (五)速率过程 外来化合物在机体内随时间进程而发生的浓度(量)的变化,必然有其速率过程。由于化合物的化学结 构,理化性质及在体内不同部位的生物环境和脏器的不同,其速率过程有两种。 1一级速率过程表明化合物在机体内随时间变化速率过程与化合物的浓度成正比 2零级速率过程表明化合物在机体内随时间变化速率过程与化合物浓度无关 主要参数 (一)生物半减期是表达与衡量一个外来化合物从体内清除速度的尺度,即化合物从机体减少一半所 需的时间。单位min或h。公式为: (二)血浓度一时间曲线下面积,指血液中化合物浓度与时间作图,其曲线下的面积(单位μ g·min·mr)。可用梯形或积分法求出。一室模型的积分法公式为 AUC= 式(2-2)中Co一零时血中化合物浓度 (三)表观分布容积其意义为外来化合物在机体的分布相当于血浆浓度时所占体液的容积。它不是机 体的生理真实容积,而是依据化合物在血浆水中的浓度推测而来。单位为m/kg或L/kg。公式为:
11 的致癌作用。上述酶活力降低，可能造成外来化合物转化过程减弱或减慢。 年龄对外来化合物代谢转化过程的影响，表现在肝微粒体酶功能在初出生和未成年机体尚未发育成 熟，老年后又开始衰退，其功能皆低于成年，对外来化合物的代谢以及解毒能力较弱。例如大鼠出生后 30 天，肝微粒体混合功能氧化酶才达到成年水平，250 天后又开始下降。葡萄糖醛酸结合反应在老年动物减 弱，但大鼠的单胺氧化酶活力随年龄而增强。在一般情况下，幼年及老年机体对外来化合物代谢转化能力 较成年为弱，所以外来化合物的损害作用也较强。 第三节 毒物动力学 一、概念 (一) 毒物动力学 是利用数学方法研究外来化合物进入机体的生物转化和生物转运随时间变化的规律和过程，称为毒物 动力学，它是毒理学的一个新的分支。 (二) 室 室又称房室，它就是毒物动力学的数学模型，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，室为有界的 空间，外来化合物随时间变化在其中运动。室不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位，而是理论 的机体容积。 (三) 一室模型 一室模型或称单室模型，是将机体视为单一的室。外来化合物进入机体后，能迅速均匀地分布于全室 之中。 (四) 二室模型 外来化合物在机体内随时间变化的规律呈一室模型较为少见，即外来化合物进入机体后，并非迅速和 均匀地分布到全身，而是从血浆(包括体液)到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程。对化合 物这种动力过程应用多室模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模型是以“Ｉ室”表示血浆(或包括体 液)，而以“Ⅱ室”表示组织脏器。“Ｉ室”也可称之为中心室，“Ⅱ室”也称为周边室。 (五) 速率过程 外来化合物在机体内随时间进程而发生的浓度(量)的变化，必然有其速率过程。由于化合物的化学结 构，理化性质及在体内不同部位的生物环境和脏器的不同，其速率过程有两种。 1.一级速率过程 表明化合物在机体内随时间变化速率过程与化合物的浓度成正比。 2.零级速率过程 表明化合物在机体内随时间变化速率过程与化合物浓度无关。 二、主要参数 (一) 生物半减期 是表达与衡量一个外来化合物从体内清除速度的尺度，即化合物从机体减少一半所 需的时间。单位 min 或 h。公式为： ke T 0.693 2 1 = (2-1) ( 二) 血浓度－时间曲线下面积，指血液中化合物浓度与时间作图，其曲线下的面积(单位μ g·min·ml-1 )。可用梯形或积分法求出。一室模型的积分法公式为： ke C AUC 0 = (2-2) 式(2-2)中 CO－零时血中化合物浓度。 (三) 表观分布容积 其意义为外来化合物在机体的分布相当于血浆浓度时所占体液的容积。它不是机 体的生理真实容积，而是依据化合物在血浆水中的浓度推测而来。单位为 ml/kg 或 L/kg。公式为：
D 式(2-3)中D给予机体化合物剂量。 四)总廓清率其定义为单位时间内从机体内清除的表观分布容积,或视为机体对化合物的代谢廓清 率加肾廓清率的总和。其公式为: TBCL- D AUC (五)高峰时间血浆中化合物达到高峰的时间(单位min或h,其公式为: 式(2-5)中ka-化合物吸收速率常数 (六)生物利用度或称生物有效度,是指外来化合物被吸收时入机体的量或吸收的程度,也就是化合 物的吸收率。利用此参数可以比较外来化合物不同染毒途径吸收进入机体的吸收率。一般讲生物利用度较 高者,对机体的损害效应也较强,其公式为 F(生物利用度)非静脉注时AUCl (2-6) 静脉注时[AUC 第三单元外来化合物毒性作用影响因素和联合作用 第一节外来化合物毒性作用的影响因素 、外来化合物的结构、理化性质及毒性效应 (一)化学结构和毒性效应 研究外来化合物化学结构和毒性效应之间的关系,找出其规律,在毒理学研究中具有重要意义。现就 已知举例介绍如下 1.以直链饱和烃为例,这类脂肪族化合物为非电解质化合物,其毒性为具有麻醉作用。从丙烷甲烷、 乙烷例外,为惰性气体)起,随着碳原子数增多,麻醉作用増强。但达到9个碳原子之后,却又随着碳原子 数增多,麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大,水溶性相应减 小,即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物,由于不利于经水相转运,其在机体内易被阻滞于脂肪组织中 反而不易穿透生物膜达到靶器官 2.有机磷化合物均有亲电子的磷,它以共价键结合于乙酰胆碱酯酶的酯解部位。但有机磷化合物的 一些取代基不同,可以影响磷原子上的电荷密度,使其毒性发生变化。保棉磷的R1与R2基团为二乙氧基, 其P原子电荷为+1.04le,大鼠经LDso为16mg/kg。而当用二乙基取代二乙氧基,形成保棉磷时,P原子电 荷为+0.940e,则其毒性大为下降,大鼠经LDs0为1000mg/kg,二者毒性相差达60倍。 (二)外来化合物的理化性质与毒性效应 外来化合物理化性质,如分子量、熔点、折射率、键能等等均与其毒性或毒性效应有关。现就目前讨 论较多的几项介绍如下 1脂水分配系数是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率,即化合物的水溶性与脂溶性间达到平 衡时,其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大,表明它易溶于脂,反之表明易溶 于水,而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性 化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关,它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄
12 C0 D Vd = (2-3) 式(2-3)中 D 给予机体化合物剂量。 (四) 总廓清率 其定义为单位时间内从机体内清除的表观分布容积，或视为机体对化合物的代谢廓清 率加肾廓清率的总和。其公式为： AUC D TBCL = (2-4) (五) 高峰时间 血浆中化合物达到高峰的时间(单位 min 或 h)，其公式为： ke ka ke ke t p ln 1 − = (2-5) 式(2-5)中 ka－化合物吸收速率常数。 (六) 生物利用度 或称生物有效度，是指外来化合物被吸收时入机体的量或吸收的程度，也就是化合 物的吸收率。利用此参数可以比较外来化合物不同染毒途径吸收进入机体的吸收率。一般讲生物利用度较 高者，对机体的损害效应也较强，其公式为： [AUC] [AUC] ( ) 静脉注时 非静脉注时 F 生物利用度 = (2-6) 第三单元 外来化合物毒性作用影响因素和联合作用 第一节 外来化合物毒性作用的影响因素 一、外来化合物的结构、理化性质及毒性效应 (一) 化学结构和毒性效应 研究外来化合物化学结构和毒性效应之间的关系，找出其规律，在毒理学研究中具有重要意义。现就 已知举例介绍如下： 1.以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷(甲烷、 乙烷例外，为惰性气体)起，随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到 9 个碳原子之后，却又随着碳原子 数增多，麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减 小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中， 反而不易穿透生物膜达到靶器官。 2.有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价键结合于乙酰胆碱酯酶的酯解部位。但有机磷化合物的 一些取代基不同，可以影响磷原子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉磷的 R1 与 R2 基团为二乙氧基， 其 P 原子电荷为+1.041e，大鼠经 LD50 为 16mg/kg。而当用二乙基取代二乙氧基，形成保棉磷时，P 原子电 荷为+0.940e，则其毒性大为下降，大鼠经 LD50 为 1000mg/kg，二者毒性相差达 60 倍。 (二) 外来化合物的理化性质与毒性效应 外来化合物理化性质，如分子量、熔点、折射率、键能等等均与其毒性或毒性效应有关。现就目前讨 论较多的几项介绍如下。 1.脂水分配系数 是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平 衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶 于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。 化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄
2电离度即化合物的pKa值,对于弱酸性或弱碱性的有机化合物,只有在pH条件适宜,使其维持 最大限度成为非离子型时,才易于吸收,包括透过生物膜,发挥毒性效应。若化合物在一定pH条件下呈 离子型的比例越高,虽易溶于水,但难于吸收,且易随尿排出 3挥发度和蒸气压凡是化合物在常温下容易挥发,就易形成较大蒸气压,易于经呼吸道吸收 有些有机溶剂的LDo值相似,即其绝对毒性相当,但由于其各自的挥发度不同,所以实际毒性可以 相差较大。如苯与苯乙烯的LCso值均为45mgL,即其绝对毒性相同。但苯很易挥发,而苯乙烯的挥发度 仅及苯的1/11,所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难,实际上比苯的危害性为低。 4分散度粉尘、烟、雾等状态物质,其毒性与分散度有关。颗粒小分散度越大,表面积越大,生物 活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻,5μm以下的颗粒 可达呼吸道深部,小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排岀,小于θ.lμm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 (三)外来化合物的纯度和异构体与毒性效应 论述一个外来化合物的毒性,一般是指其纯品的毒性,但在卫生毒理学实际工作中更经常的是阐明其 工业品或商品的毒性。工业品往往混有溶剂,未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等。商品 中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应, 有机化合物往往存在同分异构体,如二甲苯就有间位、邻位、对位三种,而且毒性也有差别。内吸磷 含有硫联型和硫离型二种同分异构体,二者比重不同,溶解度可相差30倍,大鼠经LDs也相差3倍。三 邻甲苯磷酸酯,即TOCP,是致迟发性神经病化合物,但当其甲基转至对位,则失去致迟发性神经病毒性。 、实验动物物种和个体因素 (一)实验动物的物种、品系及毒性效应 不同物种、品系的动物由于其遗传因素决定了对外来化合物代谢转化方式和转化速率的差异。转化方 式不同可能因某些物种动物体内代谢反应类型有缺陷,从而产生不同的代谢产物,表现出不同的毒作用。 例如2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N一羟化,并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用 而在豚鼠体内则不发生N一羟化,故不致癌 同一物种动物品系不同,在遗传、生理学上的差异也表现对外来化合物毒性的差异。例如 stock小鼠 腹腔注射丙烯腈的LDs为15mg/kg,而NR小鼠则为40mg/kg (二)实验动物个体因素与毒性效应 同一物种同一品系的不同群体动物,在相同条件下,接触一种外来化合物均有不同的剂量反应关系, 说明实验动物存在个体差异。其个体差异的原因极为复杂,主要有如下几方面: 1.性别与年龄品系相同的动物对外来化合物在毒性反应上表现出性别差异。在一般情况下,成年雌 性动物比雄性动物对化学物毒性敏感,但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于 雌鼠。而对性别差异可能主要与性激素功能和代谢转化有关。 品系与性别相同的动物,年龄不同对外来化合物毒性的敏感性常不同。有人分析百余种化合物对不同 年龄动物的致死量,结果表明新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感,敏感性平均高3倍,出现年 龄差异的原因可能是不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等 方面的差别造成的。新生动物血脑屏障未发育完善,因此对某些神经毒物较敏感。 2机体因素 人和哺乳动物的许多正常生理功能、疾病病理变化及营养与习惯往往也会影响外来化合物的毒性作 三、气象因素 1.气温在正常生理情况下,高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速。凡可经皮肤 或经呼吸道吸收的化合物,吸收速度将加快。如对硫磷经皮肤接触,吸收量随环境气温升髙増加,尤其在 30℃以上。另一方面,高温时多汗,随汗液排出氯化钠等物质增多,胃液分泌减少、胃酸降低,影响化合
13 2.电离度 即化合物的 pKa 值，对于弱酸性或弱碱性的有机化合物，只有在 pH 条件适宜，使其维持 最大限度成为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜，发挥毒性效应。若化合物在一定 pH 条件下呈 离子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收，且易随尿排出。 3.挥发度和蒸气压 凡是化合物在常温下容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经呼吸道吸收。 有些有机溶剂的 LD50 值相似，即其绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性可以 相差较大。如苯与苯乙烯的 LC50 值均为 45mg/L，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度 仅及苯的 1/11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。 4.分散度 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒小分散度越大，表面积越大，生物 活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于 10μm 颗粒在上呼吸道被阻，5μm 以下的颗粒 可达呼吸道深部，小于 0.5μm 的颗粒易经呼吸道再排出，小于 0.1μm 的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 (三) 外来化合物的纯度和异构体与毒性效应 论述一个外来化合物的毒性，一般是指其纯品的毒性，但在卫生毒理学实际工作中更经常的是阐明其 工业品或商品的毒性。工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等。商品 中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应。 有机化合物往往存在同分异构体，如二甲苯就有间位、邻位、对位三种，而且毒性也有差别。内吸磷 含有硫联型和硫离型二种同分异构体，二者比重不同，溶解度可相差 30 倍，大鼠经 LD50 也相差 3 倍。三 邻甲苯磷酸酯，即 TOCP，是致迟发性神经病化合物，但当其甲基转至对位，则失去致迟发性神经病毒性。 二、实验动物物种和个体因素 (一) 实验动物的物种、品系及毒性效应 不同物种、品系的动物由于其遗传因素决定了对外来化合物代谢转化方式和转化速率的差异。转化方 式不同可能因某些物种动物体内代谢反应类型有缺陷，从而产生不同的代谢产物，表现出不同的毒作用。 例如 2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行 N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用， 而在豚鼠体内则不发生 N－羟化，故不致癌。 同一物种动物品系不同，在遗传、生理学上的差异也表现对外来化合物毒性的差异。例如 stock 小鼠 腹腔注射丙烯腈的 LD50 为 15mg/kg，而 NR 小鼠则为 40mg/kg。 (二) 实验动物个体因素与毒性效应 同一物种同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触一种外来化合物均有不同的剂量反应关系， 说明实验动物存在个体差异。其个体差异的原因极为复杂，主要有如下几方面： 1.性别与年龄 品系相同的动物对外来化合物在毒性反应上表现出性别差异。在一般情况下，成年雌 性动物比雄性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于 雌鼠。而对性别差异可能主要与性激素功能和代谢转化有关。 品系与性别相同的动物，年龄不同对外来化合物毒性的敏感性常不同。有人分析百余种化合物对不同 年龄动物的致死量，结果表明新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高 3 倍，出现年 龄差异的原因可能是不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等 方面的差别造成的。新生动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经毒物较敏感。 2.机体因素 人和哺乳动物的许多正常生理功能、疾病病理变化及营养与习惯往往也会影响外来化合物的毒性作 用。 三、气象因素 1.气温 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速。凡可经皮肤 或经呼吸道吸收的化合物，吸收速度将加快。如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在 30℃以上。另一方面，高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化合
物经胃肠吸收。同时排汗増多,尿量减少,易于造成经肾脏随尿排出的化合物或其代谢产物在体内存留时 间延长。 2.气湿高气湿,尤其是伴随高气温的高气湿环境,可使经皮肤接触吸收的化合物吸收速度加快。因 为高气湿环境汗液蒸发困难,皮肤角质层的水合作用加强,脂水分配系数较低的化合物也易吸收。此外化 合物也易于粘着皮肤表面,延长接触时间。 3.气压高气压与低气压环境条件下,接触外来化合物可以引起外来化合物的毒性改变。例如在低气 压(如高原)士的宁的毒性降低,但氨基丙苯毒性增强 四、接触途径和媒介 1.接触途径实验动物接触外来化合物的途径不同,其首先到达的器官将有差别,中毒效应也不尽相 同。在相同化合物剂量下,接触途径不同,其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为,接触化合物吸收 速度和毒性大小的顺序是:静脉注射>腹腔注射肌肉注射≥经口>经皮。 2.溶剂和助溶剂受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释,有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须 慎重,因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。为此,所选用的溶剂或助溶剂应是无毒 的,与受试化合物不起反应,受试化合物在溶液中应稳定 3化合物的稀释度有的外来化合物经溶液稀释,由于稀释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般 在同等剂量情况下,浓溶液比稀溶液毒作用为强。 4交叉接触在毒理试验中,尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中,要注意防止化 合物的交叉接触吸收问题。 第二节外来化合物联合作用 、联合作用的概念 外来化合物在机体中往往呈现十分复杂的交互作用。或彼此影响代谢动力学过程,或引起毒性效应变 化,最终可以影响各自的毒性或综合毒性。毒理学把两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用称为 联合作用。 联合作用的类型 )相加作用交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物,或其毒作用的靶器官相同,则其对 机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和,这种现象即是化合物的相加作用。已知有些化合 物的交互作用呈相加作用,如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用:具有麻醉作用的化合物, 般也呈相加作用 (二)协同作用各化合物交互作用结果引起毒性增强,即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物 单独效应的总和,这种现象即为化合物的协同作用。多个化合物之间发生协同作用的机理复杂而多样。可 能与化合物之间影响吸收速率,促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的 改变等有关。如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协冋作用,其杋理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的 酯酶之故。 (三)拮抗作用各化合物在体内交互作用的总效应,低于各化合物单独效应的总和,这一现象称为拮 抗作用。化合物在体内产生拮抗作用可能有几种形式,一种是化合物之间的竞争作用,如肟类化合物和有 机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合,致使有机磷化合物毒性效应减弱。一种化合物间引起体内代谢过程的变 化,1,24,一三溴苯和1,24三氯苯等一些卤代苯类化合物能明显地引起某些有机磷化合物的代谢诱导,使 其毒性减弱。一种是功能性或效应性拮抗,如一些中毒治疗药物,阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱 症状,即为明显实例
14 物经胃肠吸收。同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化合物或其代谢产物在体内存留时 间延长。 2.气湿 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化合物吸收速度加快。因 为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化合物也易吸收。此外化 合物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。 3.气压 高气压与低气压环境条件下，接触外来化合物可以引起外来化合物的毒性改变。例如在低气 压(如高原)士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。 四、接触途径和媒介 1.接触途径 实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相 同。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收 速度和毒性大小的顺序是：静脉注射>腹腔注射肌肉注射经口>经皮。 2.溶剂和助溶剂 受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须 慎重，因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。为此，所选用的溶剂或助溶剂应是无毒 的，与受试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。 3.化合物的稀释度 有的外来化合物经溶液稀释，由于稀释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般 在同等剂量情况下，浓溶液比稀溶液毒作用为强。 4.交叉接触 在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中，要注意防止化 合物的交叉接触吸收问题。 第二节 外来化合物联合作用 一、联合作用的概念 外来化合物在机体中往往呈现十分复杂的交互作用。或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变 化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。毒理学把两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用称为 联合作用。 二、联合作用的类型： (一) 相加作用 交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对 机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。已知有些化合 物的交互作用呈相加作用，如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用；具有麻醉作用的化合物，一 般也呈相加作用。 (二) 协同作用 各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物 单独效应的总和，这种现象即为化合物的协同作用。多个化合物之间发生协同作用的机理复杂而多样。可 能与化合物之间影响吸收速率,促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的 改变等有关。如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的 酯酶之故。 (三) 拮抗作用 各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和，这一现象称为拮 抗作用。化合物在体内产生拮抗作用可能有几种形式，一种是化合物之间的竞争作用，如肟类化合物和有 机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。一种化合物间引起体内代谢过程的变 化，1,2,4,－三溴苯和 1,2,4.三氯苯等一些卤代苯类化合物能明显地引起某些有机磷化合物的代谢诱导，使 其毒性减弱。一种是功能性或效应性拮抗，如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱 症状，即为明显实例
(四)独立作用两种或两种以上的化合物作用于机体,由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器 官等不同,所引发的生物效应也不相互干扰,从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应,对此称为 独立作用。 当化合物的联合作用表现为独立作用时,如以LD50为观察指标,则往往不易与相加作用相区别,必 须深入探讨才能确定其独立作用。例如酒精与氯乙烯的联合作用,当大鼠接触上述两种化合物之后的一定 时间,肝匀浆脂质过氧化增加,且呈明确的相加作用。但在亚细胞水平研究,就显现出酒精引起的是线粒 体脂质过氧化,而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化,两化合物在一定剂量下,无明显的交互作用,而为 独立作用 第四单元急性毒性作用及其试验方法 第一节急性毒性试验概述及染毒方法 概念和试验目的 (一)急性毒性概念 急性毒性是指机体(人或实验动物)一次(或24小时内多次)接触外来化合物之后所引起的中毒效应,甚 至引起死亡。 但须指出化合物使实验动物发生中毒效应的快慢和剧烈的程度,可因所接触的化合物的质与量不同而 异。有的化合物在实验动物接触致死剂量的几分钟之内,就可发生中毒症状,甚至死亡。而有的化合物则 在几天后才显现中毒症状和死亡,即迟发死亡。此外,实验动物接触化合物的方式或途径不同,“一次” 的含义也有所不同。凡经口接触和各种方式的注射接触,“一次”是指在瞬间将受试化合物输入实验动物 的体内。而经呼吸道吸入与经皮肤接触,“一次”是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合 物的过程,所以“一次”含有时间因素。 (二)实验目的 1求出受试化合物对一种或几种实验动物的致死剂量通常以LD50为主要参数),以初步估计该化合物 对人类毒害的危险性。 2阐明受试化合物急性毒性的剂量一反应关系与中毒特征 3.利用急性毒性试验方法研究化合物在机体内的生物转运和生物转化过程及其动力学变化。也可用于 究急救治疗措施。 、实验动物和染毒方法 (一)实验动物选择 在卫生毒理学领域中,体内试验以实验动物为研究对象,最终是为了阐明受试外来化合物对人的急性 危害性质和危害强度。所以选择实验动物时,要求在其接触化合物之后的毒性反应,应当与人接触该化合 物的毒性反应基本一致,虽然利用任何一种或几种实验动物的急性毒性结果向人外推都必须十分慎重,但 这一选择实验动物的原则仍非常重要。 1物种选择以选择哺乳动物为主。目前实际应用中以大鼠和小鼠为主,尤以大鼠使用很多。需指出 大鼠并非对外来化合物都最敏感。家兔常用于研究化合物的皮肤毒性,包括对粘膜的刺激。猫、狗也用于 急性毒性试验,但因价贵不易于大量使用。猪为杂食动物,对一些化合物的生物效应表现与人有相似之处 尤其是皮肤结构与人较近似。但因体大、价贵,不便大量使用 归纳起来,在进行化合物急性毒性研究中,选择实验动物的原则是:尽量选择对化合物毒性反应与人 近似的动物;易于饲养管理,试验操作方便:易于获得、品系纯化,且价格较低的动物。为了有利于预测 化合物对人的危害,要求选择两种以上的实验动物,最好一种为啮齿类,一种为非啮齿类,分别求出其急 性毒性参数。 般研究外来化合物急性毒性,需雌雄两性动物同时分别进行,每个剂量组两性动物数相等。急性毒
15 (四) 独立作用 两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器 官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为 独立作用。 当化合物的联合作用表现为独立作用时，如以 LD50 为观察指标，则往往不易与相加作用相区别，必 须深入探讨才能确定其独立作用。例如酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上述两种化合物之后的一定 时间，肝匀浆脂质过氧化增加，且呈明确的相加作用。但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起的是线粒 体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化，两化合物在一定剂量下，无明显的交互作用，而为 独立作用。 第四单元 急性毒性作用及其试验方法 第一节 急性毒性试验概述及染毒方法 一、概念和试验目的 (一) 急性毒性概念 急性毒性是指机体(人或实验动物)一次(或 24 小时内多次)接触外来化合物之后所引起的中毒效应，甚 至引起死亡。 但须指出化合物使实验动物发生中毒效应的快慢和剧烈的程度，可因所接触的化合物的质与量不同而 异。有的化合物在实验动物接触致死剂量的几分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡。而有的化合物则 在几天后才显现中毒症状和死亡，即迟发死亡。此外，实验动物接触化合物的方式或途径不同，“一次” 的含义也有所不同。凡经口接触和各种方式的注射接触，“一次”是指在瞬间将受试化合物输入实验动物 的体内。而经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次”是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合 物的过程，所以“一次”含有时间因素。 (二) 实验目的 1.求出受试化合物对一种或几种实验动物的致死剂量(通常以 LD50 为主要参数)，以初步估计该化合物 对人类毒害的危险性。 2.阐明受试化合物急性毒性的剂量－反应关系与中毒特征。 3.利用急性毒性试验方法研究化合物在机体内的生物转运和生物转化过程及其动力学变化。也可用于 研究急救治疗措施。 二、实验动物和染毒方法 (一) 实验动物选择 在卫生毒理学领域中，体内试验以实验动物为研究对象，最终是为了阐明受试外来化合物对人的急性 危害性质和危害强度。所以选择实验动物时，要求在其接触化合物之后的毒性反应，应当与人接触该化合 物的毒性反应基本一致，虽然利用任何一种或几种实验动物的急性毒性结果向人外推都必须十分慎重，但 这一选择实验动物的原则仍非常重要。 1.物种选择 以选择哺乳动物为主。目前实际应用中以大鼠和小鼠为主，尤以大鼠使用很多。需指出 大鼠并非对外来化合物都最敏感。家兔常用于研究化合物的皮肤毒性，包括对粘膜的刺激。猫、狗也用于 急性毒性试验，但因价贵不易于大量使用。猪为杂食动物，对一些化合物的生物效应表现与人有相似之处， 尤其是皮肤结构与人较近似。但因体大、价贵，不便大量使用。 归纳起来，在进行化合物急性毒性研究中，选择实验动物的原则是：尽量选择对化合物毒性反应与人 近似的动物；易于饲养管理，试验操作方便；易于获得、品系纯化，且价格较低的动物。为了有利于预测 化合物对人的危害，要求选择两种以上的实验动物，最好一种为啮齿类，一种为非啮齿类，分别求出其急 性毒性参数。 一般研究外来化合物急性毒性，需雌雄两性动物同时分别进行，每个剂量组两性动物数相等。急性毒