《毒理学》网上教案 第一单元绪论 第一节概述 概念 ()毒理学是从医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其作用机理的科学。但近些年来,毒 理学的研究范围已扩大到各种有害因素,如核素、微波等物理因素以及生物因素等,不只限于化学物质 但经典的毒理学主要研究内容仍然是化学物质对机体的生物学作用及其机理 (卫生毒理学是从预防医学的角度,研究人类在生产和生活过程中,可能接触的外来化合物对机体 损害作用及其机理的学科。它是毒理学的一个重要分支,亦是预防医学的基础学科,为劳动卫生、环境卫 生和食品卫生等学科提供毒理学理论和研究方法,是预防医学的重要组成部分。 白外来化合物是存在于人类生活和外界环境中,可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。外来 化合物并非人体的组成成分,也非人体所需的营养物质,而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需 的物质,但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体,在机体内呈现一定的生物学 作用。常见的外来化合物有农用化学品、工业化学品、药物、食物添加剂、日用化学品、各种环境污染物 及霉菌毒素等 二、卫生毒理学研究任务 在预防医学领域中,卫生毒理学的研究任务主要有三,一是研究机体与外来化合物相互作用的规律即 中毒机理:;二是对外来化合物进行安全性评价;三是为制订有关卫生标准和管理方案提供科学依据。 三、卫生毒理学研究方法 ()动物实验 1、体内实验法 通常在整体动物进行,使实验动物在一定时间内,按人体实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合 物,然后观察动物可能出现的形态或功能变化。实验多采用哺乳动物,例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓 鼠、狗和猴等。通常检测外来化合物一般毒性,例如急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等 2、体外实验法 大多利用游离器官、原代培养细胞、细胞系和细胞器等进行。利用器官灌流技术可对肝脏、肾脏、肺 和脑等进行灌流,借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态,与受试外来化合物接触,观察脏器出现 的形态和功能变化,同时还可观察受试物在脏器中的代谢情况:游离细胞和细胞器多用于外来化合物对机 体各种损害作用的初步筛检、作用机理和代谢转化过程的深入研究,有许多优点。 上述整体、器官、细胞和亚细胞水平的研究,各自都有一定的特点和局限性,在实际工作中,应主要 根据实验研究目的和要求,采用最适当的方法,并且相互验证。 (人群调查 为了将动物实验的结果,在人体上进行验证,有时需要进行人群调查。根据动物试验结果和外来化合 物本身的性质,选用适当的观察指标,采用流行病学的方法进行人群调查。人群调查的特点是可以取得在 人体直接观察的资料,但易受许多其他混杂因素的影响和干扰;结果和评定必须去伪存真,由表及里,并 与动物实验结果进行综合考虑分析,才能得出较为符合实际的结论 第二节毒理学主要基本概念 毒性
1 《毒理学》网上教案 第一单元 绪 论 第一节 概 述 一、概念 ㈠ 毒理学 是从医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其作用机理的科学。但近些年来，毒 理学的研究范围已扩大到各种有害因素，如核素、微波等物理因素以及生物因素等，不只限于化学物质； 但经典的毒理学主要研究内容仍然是化学物质对机体的生物学作用及其机理。 ㈡ 卫生毒理学 是从预防医学的角度，研究人类在生产和生活过程中，可能接触的外来化合物对机体 损害作用及其机理的学科。它是毒理学的一个重要分支，亦是预防医学的基础学科，为劳动卫生、环境卫 生和食品卫生等学科提供毒理学理论和研究方法，是预防医学的重要组成部分。 ㈢ 外来化合物 是存在于人类生活和外界环境中，可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。外来 化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需 的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学 作用。常见的外来化合物有农用化学品、工业化学品、药物、食物添加剂、日用化学品、各种环境污染物 及霉菌毒素等。 二、卫生毒理学研究任务 在预防医学领域中，卫生毒理学的研究任务主要有三，一是研究机体与外来化合物相互作用的规律即 中毒机理；二是对外来化合物进行安全性评价；三是为制订有关卫生标准和管理方案提供科学依据。 三、卫生毒理学研究方法 ㈠ 动物实验 １、体内实验法 通常在整体动物进行，使实验动物在一定时间内，按人体实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合 物，然后观察动物可能出现的形态或功能变化。实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓 鼠、狗和猴等。通常检测外来化合物一般毒性，例如急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。 ２、体外实验法 大多利用游离器官、原代培养细胞、细胞系和细胞器等进行。利用器官灌流技术可对肝脏、肾脏、肺 和脑等进行灌流，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试外来化合物接触，观察脏器出现 的形态和功能变化，同时还可观察受试物在脏器中的代谢情况；游离细胞和细胞器多用于外来化合物对机 体各种损害作用的初步筛检、作用机理和代谢转化过程的深入研究，有许多优点。 上述整体、器官、细胞和亚细胞水平的研究，各自都有一定的特点和局限性，在实际工作中，应主要 根据实验研究目的和要求，采用最适当的方法，并且相互验证。 ㈡ 人群调查 为了将动物实验的结果，在人体上进行验证，有时需要进行人群调查。根据动物试验结果和外来化合 物本身的性质，选用适当的观察指标，采用流行病学的方法进行人群调查。人群调查的特点是可以取得在 人体直接观察的资料，但易受许多其他混杂因素的影响和干扰；结果和评定必须去伪存真，由表及里，并 与动物实验结果进行综合考虑分析，才能得出较为符合实际的结论。 第二节 毒理学主要基本概念 一、毒性
毒性是一种物质对机体造成损害的能力。毒性较高的物质,只要相对较小的数量,则可对机体造成 定的损害:而毒性较低的物质,需要较多的数量,才呈现毒性。物质毒性的高低仅具有相对意义。在一定 意义上,只要达到一定数量,任何物质对机体都具有毒性:在一般情况下,如果低于一定数量,任何物质 都不具备毒性:关键是此种物质与机体接触的量。除物质与机体接触的数量外,还与物质本身的理化性质 以及其与机体接触的途径有关 二、剂量 剂量是决定外来化合物对机体损害作用的重要因素。剂量的概念较为广泛,可指给予机体的数量,或 与机体接触的外来化合物的数量、外来化合物吸收进入机体数量、外来化合物在靶器官作用部位或体液中 的浓度或含量。由于内剂量不易测定,所以一般剂量的概念,系指给予机体的外来化合物数量或机体接触 的数量。剂量的单位是以每单位体重接触的外来化合物数量表示,例如mg/kg体重。 1、致死量 致死量即可以造成机体死亡的剂量。但在一群体中,死亡个体数目的多少有很大程度的差别,所需的 剂量也不一致,因此,致死量又具有下列不同概念 (1)、绝对致死量(LD100)系指能造成一群体全部死亡的最低剂量。 (2)、半数致死量(LDo)系指能引起一群个体50%死亡所需剂量,也称致死中量。表示LD0的单位mg/kg 体重,LD30数值越小,表示外来化合物毒性越强:反之,LD50数值越大,则毒性越低 2、最大无作用剂量( maximal no-effect leve 最大无作用剂量即在一定时间内,一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触,根据现今的认识水 平,用最灵敏的试验方法和观察指标,亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量 最大无作用剂量的确定系根据亚慢性毒性或慢性毒性试验的结果,是评定外来化合物对机体损害作用 的主要依据。以此为基础可制订一种外来化合物的每日容许摄入量( acceptable daily imtarie, intake, AD)和最 高容许浓度( maximal allowable concentration,MAC)。ADl系指人类终生每日摄入该外来化合物不致引起任 何损害作用的剂量。MAC系指某一外来化合物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。 最小有作用剂量( minmal effect leve 最小有作用剂量即在一定时间内,一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触,能使某项观察指 标开始岀现异常变化或使机体开始岀现损害作用所需的最低剂量,也可称为中毒阈剂量,或中毒阈值。在 理论上,最大无作用剂量和最小作用剂量应该相差极微,因为任何微小,甚至无限小的剂量增加,对机体 损害作用,在理论上也应该有相应的增加。但由于对损害作用的观察指标受此种指标观测方法灵敏度的限 制,可能检不出细微的变化。只有两种剂量的差别达到一定的程度,才能明显地观察到损害作用程度的不 同。所以最大无作用剂量与最小有作用剂量之间仍然有一定的差距。 当外来化合物与机体接触的时间、方式或途径和观察指标发生改变时,最大无作用剂量和最小有作用 剂量也将随之改变。所以表示一种外来化合物的最大无作用剂量和最小有作用剂量时,必须说明试验动物 的物种品系、接触方式或途径、接触持续时间和观察指标。例如某种有机磷化合物在大鼠(wisσr品系厔经 给予3个月,全血胆碱酯酶活力降低50%的最大无作用剂量为10mgkg体重 效应和反应 ()效应表示一定剂量外来化合物与机体接触后可引起的生物学变化。此种变化的程度用计量单位来 表示,例如若干个、毫克、单位等。 (反应是一定剂量的外来化合物与机体接触后,呈现某种效应并达到一定程度的比率,或者产生效 应的个体数在某一群体中所占的比率,一般以%或比值表示 四、剂量效应关系和剂量反应关系 剂量与效应关系或剂量与反应关系是毒理学的重要概念。机体内出现的某种损害作用,如果肯定是某 种外来化合物所引起,则必须存在明确的剂量效应或剂量反应关系,否则不能肯定
2 毒性是一种物质对机体造成损害的能力。毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一 定的损害；而毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性。物质毒性的高低仅具有相对意义。在一定 意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质 都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质 以及其与机体接触的途径有关。 二、剂量 剂量是决定外来化合物对机体损害作用的重要因素。剂量的概念较为广泛，可指给予机体的数量，或 与机体接触的外来化合物的数量、外来化合物吸收进入机体数量、外来化合物在靶器官作用部位或体液中 的浓度或含量。由于内剂量不易测定，所以一般剂量的概念，系指给予机体的外来化合物数量或机体接触 的数量。剂量的单位是以每单位体重接触的外来化合物数量表示，例如 mg/kg 体重。 １、致死量 致死量即可以造成机体死亡的剂量。但在一群体中，死亡个体数目的多少有很大程度的差别，所需的 剂量也不一致，因此，致死量又具有下列不同概念。 ⑴、绝对致死量(LD100)系指能造成一群体全部死亡的最低剂量。 ⑵、半数致死量(LD50)系指能引起一群个体 50%死亡所需剂量，也称致死中量。表示 LD50 的单位 mg/kg 体重，LD50 数值越小，表示外来化合物毒性越强；反之，LD50 数值越大，则毒性越低。 ２、最大无作用剂量(maximal no-effect level) 最大无作用剂量即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水 平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。 最大无作用剂量的确定系根据亚慢性毒性或慢性毒性试验的结果，是评定外来化合物对机体损害作用 的主要依据。以此为基础可制订一种外来化合物的每日容许摄入量(acceptable daily imtarie, intake,ADI)和最 高容许浓度(maximal allowable concentration, MAC)。ADI 系指人类终生每日摄入该外来化合物不致引起任 何损害作用的剂量。MAC 系指某一外来化合物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。 ３、最小有作用剂量(minmal effect level) 最小有作用剂量 即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指 标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量，也可称为中毒阈剂量，或中毒阈值。在 理论上，最大无作用剂量和最小作用剂量应该相差极微，因为任何微小，甚至无限小的剂量增加，对机体 损害作用，在理论上也应该有相应的增加。但由于对损害作用的观察指标受此种指标观测方法灵敏度的限 制，可能检不出细微的变化。只有两种剂量的差别达到一定的程度，才能明显地观察到损害作用程度的不 同。所以最大无作用剂量与最小有作用剂量之间仍然有一定的差距。 当外来化合物与机体接触的时间、方式或途径和观察指标发生改变时，最大无作用剂量和最小有作用 剂量也将随之改变。所以表示一种外来化合物的最大无作用剂量和最小有作用剂量时，必须说明试验动物 的物种品系、接触方式或途径、接触持续时间和观察指标。例如某种有机磷化合物在大鼠(wistar 品系)经 给予 3 个月，全血胆碱酯酶活力降低 50%的最大无作用剂量为 10mg/kg 体重。 三、效应和反应 ㈠ 效应表示一定剂量外来化合物与机体接触后可引起的生物学变化。此种变化的程度用计量单位来 表示，例如若干个、毫克、单位等。 ㈡ 反应是一定剂量的外来化合物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或者产生效 应的个体数在某一群体中所占的比率，一般以%或比值表示。 四、剂量效应关系和剂量反应关系 剂量与效应关系或剂量与反应关系是毒理学的重要概念。机体内出现的某种损害作用，如果肯定是某 种外来化合物所引起，则必须存在明确的剂量效应或剂量反应关系，否则不能肯定
剂量效应和剂量反应关系都可以用曲线表示,即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比 值为纵座标,以剂量为横座标,绘制散点图,可得出一条曲线。不同外来化合物在不同具体条件下,所引 起的效应或反应类型不同,主要是效应或反应与剂量的相关关系不一致,可呈现不同类型的曲线。在一般 情况下,剂量效应或剂量反应曲线有下列基本类型: 1、直线型效应或反应强度与剂量呈直线关系;随着剂量的增加,效应或反应的强度也随着增加, 并成正比关系。但在生物机体内,此种直线关系较少出现,仅在某些体外实验中,在一定的剂量范围内存 在。 2、抛物线型剂量与效应或反应呈非线性关系,即随着剂量的增加,效应或反应的强度也增加,但 最初増高急速,然后变为缓慢,以致曲线先陡峭,然后平缓,成抛物线型。如将剂量换成对数值,则成直 线。剂量与效应或反应关系,换成直线,可便于在低剂量与高剂量,或低反应强度与高反应强度之间进行 互相推算 S一状曲线此种曲线的特点是在低剂量范围内,随着剂量增加,反应或效应强度増高较为缓慢, 然后剂量较高时,反应或效应强度也随之急速增加,但当剂量继续增加时,反应或效应强度増高又趋向缓 慢。曲线开始平缓,继之陡嵴,然后又趋平缓,成不甚规则的S一状。曲线的中间部分,即反应率50%左 右,斜率最大,剂量略有变动,反应即有较大增减。在剂量与反应关系中较为常见,一部分剂量与效应关 系也有出现。S一状曲线分为对称或非对称两种。非对称S一状曲线两端不对称,一端较长,另一端较短。 如将非对称S一状曲线横座标(剂量)以对数表示,则成为一对称S一状曲线:如再将反应率换成概率单位 即成一直线 五、损害作用与非损害作用 ()非损害作用一般认为非损害作用不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变:不引起机体某 种功能容量的降低,也不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体 代偿能力范围之内,当机体停止接触该种外毒化合物后,机体维持体内稳态的能力不应有所降低,机体对 其他外界不利因素影响的易感性也不应増高。稳态是机体保持内在环境稳定不变的一种倾向或能力。 (损害作用损害作用与非损害作用相反,应具有下列特点: 1、机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响,寿命亦将缩短 2、机体功能容量或额外应激状态代偿能力降低。 3、机体维持稳定能力下降 4、机体对其它某些因素不利影响的易感性增高 应该指出,损害作用与非损害作用都属于外来化合物在机体内引起的生物学作用,而在生物学作用中, 量的变化往往引起质的变化,所以损害作用与非损害作用仅具有一定的相对意义。此外确定损害作用与非 损害作用的观察指标也不断的发展 六、正常值损害作用和非损害作用的确定,往往涉及机体许多指标的正常值范围,有时需要对正常 值进行测定。首先必须明确“正常值”仅具有相对意义。在实际工作中,按目前认识水平,认为“健康 或“正常”的个体,对其进行某项观察指标测定,以其平均值±2个标准差作为正常值范围。可采用统计 学方法,确定此项指标变化是否偏离正常值范围,凡某种观察指标符合下列情况之一者,即可认为已偏离 正常值范围,属于损害作用或非损害作用。 1.与对照组相比,具有统计学显著性差异(P<005),并且其数值不在正常值范围内。 2.与对照组相比,具有统计学显著性差异(P<005),而其数值却在一般公认“正常值”范围内:但如在 停止接触后,此种差异仍然持续一段时间,则属于损害作用。 3与对照组相比,具有统计学显著性差异(P<005),而其数值却在一般公认的“正常值”范围内;但如 机体处于功能或生物化学应激状态下,此种差异更为明显,则属于损害作用
3 剂量效应和剂量反应关系都可以用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比 值为纵座标，以剂量为横座标，绘制散点图，可得出一条曲线。不同外来化合物在不同具体条件下，所引 起的效应或反应类型不同，主要是效应或反应与剂量的相关关系不一致，可呈现不同类型的曲线。在一般 情况下，剂量效应或剂量反应曲线有下列基本类型： １、直线型 效应或反应强度与剂量呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加， 并成正比关系。但在生物机体内，此种直线关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存 在。 ２、抛物线型 剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，但 最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。如将剂量换成对数值，则成直 线。剂量与效应或反应关系，换成直线，可便于在低剂量与高剂量，或低反应强度与高反应强度之间进行 互相推算。 ３、Ｓ－状曲线 此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢， 然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓 慢。曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又趋平缓，成不甚规则的Ｓ－状。曲线的中间部分，即反应率 50%左 右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。在剂量与反应关系中较为常见，一部分剂量与效应关 系也有出现。Ｓ－状曲线分为对称或非对称两种。非对称Ｓ－状曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。 如将非对称Ｓ－状曲线横座标(剂量)以对数表示，则成为一对称Ｓ－状曲线；如再将反应率换成概率单位， 即成一直线。 五、损害作用与非损害作用 ㈠ 非损害作用 一般认为非损害作用不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体某 种功能容量的降低，也不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体 代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外毒化合物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对 其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。稳态是机体保持内在环境稳定不变的一种倾向或能力。 ㈡ 损害作用 损害作用与非损害作用相反，应具有下列特点： １、机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响，寿命亦将缩短。 ２、机体功能容量或额外应激状态代偿能力降低。 ３、机体维持稳定能力下降。 ４、机体对其它某些因素不利影响的易感性增高。 应该指出，损害作用与非损害作用都属于外来化合物在机体内引起的生物学作用，而在生物学作用中， 量的变化往往引起质的变化，所以损害作用与非损害作用仅具有一定的相对意义。此外确定损害作用与非 损害作用的观察指标也不断的发展。 六、正常值 损害作用和非损害作用的确定，往往涉及机体许多指标的正常值范围，有时需要对正常 值进行测定。首先必须明确“正常值”仅具有相对意义。在实际工作中，按目前认识水平，认为“健康” 或“正常”的个体，对其进行某项观察指标测定，以其平均值±2 个标准差作为正常值范围。可采用统计 学方法，确定此项指标变化是否偏离正常值范围，凡某种观察指标符合下列情况之一者，即可认为已偏离 正常值范围，属于损害作用或非损害作用。 1.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P<0.05)，并且其数值不在正常值范围内。 2.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P<0.05)，而其数值却在一般公认“正常值”范围内；但如在 停止接触后，此种差异仍然持续一段时间，则属于损害作用。 3.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P<0.05)，而其数值却在一般公认的“正常值”范围内；但如 机体处于功能或生物化学应激状态下，此种差异更为明显，则属于损害作用
第二单元外来化合物的生物转运和生物转化 第一节生物转运 、生物转运的概念 外来化合物在机体的吸收、分布和代谢过程,统称为生物转运。 二、生物转运机理 外来化合物在体内的生物转运主要通过下列机理: ()简单扩散外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向,即由生物膜的分子 浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散,当两侧达到动态平衡时,扩散即中止。简单扩散过程,不需要消 耗能量,外来化合物与膜不发生化学反应,生物膜不具有主动性,只相当于物理过程,故称为简单扩散 简单扩散是外来化合物在体内生物转运的主要机理。在一般情况下,大部分外来化合物通过简单扩散进行 生物转运。除生物膜两则浓度梯度差可以影响简单扩散外,还有其他因素亦可对简单扩散过程发生影响。 1、外来化合物在脂质中的溶解度,可以脂水分配系数来表示,即外来化合物在脂相中的浓度与在水 相中浓度的比值(脂相中的浓度/水相中的浓度)。脂水分配系数越大,越容易透过生物膜而进行扩散。但外 来化合物在生物转运过程中,除经过脂相外,还要通过水相,因为生物膜的构造包括脂相和水相,所以 种外来化合物如在水中溶解度过低,即使脂水分配系数很大,也不容易透过生物膜进行扩散,只有既易溶 于脂肪又易溶于水的外来化合物,才最容易透过生物膜进行扩散。 2、外来化合物的电离或离解状态。呈离子状态的外来化合物不易通过生物膜:反之,非离解状态的 外来化合物则容易透过。外来化合物的离解程度决定于本身的离解常数(pK)和所处介质中的酸碱度(pH 除上述两种主要因素外,还有许多其他因素也可对简单扩散发生影响 滤过 滤过是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过 孔道进入细胞。外来化合物可以水作为载体,随之而被动转运。 白主动转运 外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。其主要特点是:①可逆浓度梯度转运,故 消耗一定的代谢能量:②转运过程需要载体参加。载体往往是生物膜上的蛋白质,可与被转运的外来化合 物形成复合物而转运至膜的另一侧,然后释放外来化合物,载体又回到原处,并继续进行第二次转运 载体既然是生物膜的组成成分,所以有一定的容量:当化合物浓度达到一定程度时,载体可以饱和, 即达到极限:④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本结构才能被转运:结构稍有改变, 则可影响转运的进行:⑤如果两种化合物基本结构相似,在生物转运过程中又需要同一转运系统,两种化 合物之间可出现竞争,并产生竞争抑制 四载体扩散 不易溶于脂质的外来化合物,利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。由于不能逆浓度递度由低浓 度处向高浓度处移动,所以不消耗代谢能量。由于利用载体,生物膜具有一定主动性或选择性,但又不能 逆浓度梯度,故又属于扩散性质,也可称为易化扩散或促进扩散。水溶性葡萄糖由胃肠道进入血液、由血 浆进入红细胞并由血液进入神经组织都是通过载体扩散。 (h胞饮和吞噬 液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围,然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内,达到转运 的目的,前者称为胞饮,后者称为吞噬。机体内外来异物的消除,例如白细胞吞噬微生物,肝脏网状内皮 细胞对有毒异物的消除都与此有关。 三、吸收的概念及吸收途径
4 第二单元 外来化合物的生物转运和生物转化 第一节 生物转运 一、生物转运的概念 外来化合物在机体的吸收、分布和代谢过程，统称为生物转运。 二、生物转运机理 外来化合物在体内的生物转运主要通过下列机理： ㈠ 简单扩散 外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子 浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。简单扩散过程，不需要消 耗能量，外来化合物与膜不发生化学反应，生物膜不具有主动性，只相当于物理过程，故称为简单扩散。 简单扩散是外来化合物在体内生物转运的主要机理。在一般情况下，大部分外来化合物通过简单扩散进行 生物转运。除生物膜两则浓度梯度差可以影响简单扩散外，还有其他因素亦可对简单扩散过程发生影响。 １、外来化合物在脂质中的溶解度，可以脂水分配系数来表示，即外来化合物在脂相中的浓度与在水 相中浓度的比值(脂相中的浓度/水相中的浓度)。脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。但外 来化合物在生物转运过程中，除经过脂相外，还要通过水相，因为生物膜的构造包括脂相和水相，所以一 种外来化合物如在水中溶解度过低，即使脂水分配系数很大，也不容易透过生物膜进行扩散，只有既易溶 于脂肪又易溶于水的外来化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。 ２、外来化合物的电离或离解状态。呈离子状态的外来化合物不易通过生物膜；反之，非离解状态的 外来化合物则容易透过。外来化合物的离解程度决定于本身的离解常数(pK)和所处介质中的酸碱度(pH)。 除上述两种主要因素外，还有许多其他因素也可对简单扩散发生影响。 ㈡ 滤过 滤过是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过 孔道进入细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。 ㈢ 主动转运 外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。其主要特点是：①可逆浓度梯度转运，故 消耗一定的代谢能量；②转运过程需要载体参加。载体往往是生物膜上的蛋白质，可与被转运的外来化合 物形成复合物而转运至膜的另一侧，然后释放外来化合物，载体又回到原处，并继续进行第二次转运；③ 载体既然是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运 即达到极限；④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本结构才能被转运；结构稍有改变， 则可影响转运的进行；⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化 合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。 ㈣ 载体扩散 不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。由于不能逆浓度递度由低浓 度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量。由于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不能 逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为易化扩散或促进扩散。水溶性葡萄糖由胃肠道进入血液、由血 浆进入红细胞并由血液进入神经组织都是通过载体扩散。 ㈤ 胞饮和吞噬 液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运 的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。机体内外来异物的消除，例如白细胞吞噬微生物，肝脏网状内皮 细胞对有毒异物的消除都与此有关。 三、吸收的概念及吸收途径
()吸收的概念 吸收是外来化合物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程 (吸收途径 1、经胃肠道吸收 胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可随同食物或饮水进入消化道并在胃肠道中吸 收。一般外来化合物在胃肠道中的吸收过程,主要是通过简单扩散,仅有极少种类外来化合物的吸收是通 过吸收营养素和内源性化合物的专用主动转运系统。 外来化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行,但主要在小肠。外来化合物在胃内吸收主要通过简单 扩散过程。由于胃液酸度极高(pH10),弱有机酸类物质多以未能解离形式存在,所以容易吸收;但弱有机 碱类物质,在胃中离解度较高,一般不易吸收, 小肠内的吸收主要也是通过简单扩散。小肠内酸碱度相对趋向中性ρpH6.6,化合物离解情况与胃内不 同。例如,弱有机碱类在小肠主要呈非离解状态,因此易被吸收。弱有机酸与此机反,例如苯甲酸在小肠 中不易被吸收。但事实上由于小肠具有极大表面积,绒毛和微绒毛可使其表面积增加600倍左右,因此小 肠也可吸收相当数量的苯甲酸。此外,小肠粘膜还可以通过滤过过程吸收分子量为100~200以下的小分 子,胃肠道上皮细胞亦可通过胞饮或吞噬过程吸收一些颗粒状物质。 2、经呼吸道吸收 肺是呼吸道中主要吸收器官,肺泡上皮细胞层极薄,而且血管丰富,所以气体、挥发性液体的蒸气和 细小的气溶胶在肺部吸收迅速完全。吸收最快的是气体、小颗粒气溶胶和脂水分配系数较高的物质。经肺 吸收的外来化合物与经胃肠道吸收者不同,前者不随同门静脉血流进入肝脏,未经肝脏中的生物转化过程 即直接进入体循环并分布全身。气体、易挥发液体和气溶胶在呼吸道中的吸收主要通过简单扩散,并受许 多因素影响,主要是在肺泡气与血浆中浓度差。一种气体在肺泡气中的浓度,可以其在肺泡中的分压表示, 种气体的分压即为其肺泡气总压力中所占的百分率。分压越高,机体接触的量越大,也越容易吸收。随 着吸收过程的进行,血液中该气体的分压将逐渐增高,分压差则相应降低。该气体在血液中的分压将逐渐 接近在肺泡气的分压,最后达到平衡,呈饱和状态。在饱和状态时,气体在血液中的浓度(mg/L)与在肺泡 气中浓度(mg/L)之比,称为血汽气分配系数,即气体在血液的浓度汽气体在肺泡中的浓度比值。血/气分配系 数越大,即溶解度越高,表示该气体越易被吸收 气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度和分子量也有关。在一般情况下,吸收速度与溶解度成正比。 非脂溶性的物质被吸收时通过亲水性孔道,其吸收速度主要受分子量大小的影响:分子量大的物质,相对 吸收较慢,反之亦然。溶于生物膜脂质的物质,吸收速度与分子量大小关系不大,而主要决定于其脂/水分 配系数,脂/水分配系数大者吸收速度相对较高。 影响化学物质经呼吸道吸收的因素还有肺泡的通气量和血流量,肺泡通气量与血流量的比值称为通气 /血流比值,特别是与肺泡通气量与血流量两者的比值有关。 3、经皮肤吸收 外来化合物经皮肤吸收,一般可分为两个阶段,第一阶段是外来化合物透过皮肤表皮,即角质层的过 程,为穿透阶段。第二阶段即由角质层进入乳头层和真皮,并被吸收入血,为吸收阶段 经皮肤吸收主要机理是简单扩散,扩散速度与很多因素有关。在穿透阶段主要有关因素是外来化合物 分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。脂溶性的非极性化合物通过表皮的速度与脂溶性高低, 即脂/水分配系数的大小成正比,脂溶性高者穿透速度快,但与分子量成反比。 在吸收阶段,外来化合物必须具有一定的水溶性才易被吸收,因为血浆水是一种水溶液。目前认为脂 /水分配系数接近于1,即同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被吸收进入血液 此外,气温、湿度及皮肤损伤也可影响皮肤的吸收 四、分布的概念及影响分布的主要因素
5 ㈠ 吸收的概念 吸收是外来化合物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程。 ㈡ 吸收途径 １、经胃肠道吸收 胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可随同食物或饮水进入消化道并在胃肠道中吸 收。一般外来化合物在胃肠道中的吸收过程，主要是通过简单扩散，仅有极少种类外来化合物的吸收是通 过吸收营养素和内源性化合物的专用主动转运系统。 外来化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。外来化合物在胃内吸收主要通过简单 扩散过程。由于胃液酸度极高(pH 1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离形式存在，所以容易吸收；但弱有机 碱类物质，在胃中离解度较高，一般不易吸收。 小肠内的吸收主要也是通过简单扩散。小肠内酸碱度相对趋向中性(pH 6.6)，化合物离解情况与胃内不 同。例如，弱有机碱类在小肠主要呈非离解状态，因此易被吸收。弱有机酸与此机反，例如苯甲酸在小肠 中不易被吸收。但事实上由于小肠具有极大表面积，绒毛和微绒毛可使其表面积增加 600 倍左右，因此小 肠也可吸收相当数量的苯甲酸。此外，小肠粘膜还可以通过滤过过程吸收分子量为 100～200 以下的小分 子，胃肠道上皮细胞亦可通过胞饮或吞噬过程吸收一些颗粒状物质。 ２、经呼吸道吸收 肺是呼吸道中主要吸收器官，肺泡上皮细胞层极薄，而且血管丰富，所以气体、挥发性液体的蒸气和 细小的气溶胶在肺部吸收迅速完全。吸收最快的是气体、小颗粒气溶胶和脂水分配系数较高的物质。经肺 吸收的外来化合物与经胃肠道吸收者不同，前者不随同门静脉血流进入肝脏，未经肝脏中的生物转化过程， 即直接进入体循环并分布全身。气体、易挥发液体和气溶胶在呼吸道中的吸收主要通过简单扩散，并受许 多因素影响，主要是在肺泡气与血浆中浓度差。一种气体在肺泡气中的浓度，可以其在肺泡中的分压表示， 一种气体的分压即为其肺泡气总压力中所占的百分率。分压越高，机体接触的量越大，也越容易吸收。随 着吸收过程的进行，血液中该气体的分压将逐渐增高，分压差则相应降低。该气体在血液中的分压将逐渐 接近在肺泡气的分压，最后达到平衡，呈饱和状态。在饱和状态时，气体在血液中的浓度(mg/L)与在肺泡 气中浓度(mg/L)之比，称为血/气分配系数，即气体在血液的浓度/气体在肺泡中的浓度比值。血/气分配系 数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。 气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度和分子量也有关。在一般情况下，吸收速度与溶解度成正比。 非脂溶性的物质被吸收时通过亲水性孔道，其吸收速度主要受分子量大小的影响；分子量大的物质，相对 吸收较慢，反之亦然。溶于生物膜脂质的物质，吸收速度与分子量大小关系不大，而主要决定于其脂/水分 配系数，脂/水分配系数大者吸收速度相对较高。 影响化学物质经呼吸道吸收的因素还有肺泡的通气量和血流量，肺泡通气量与血流量的比值称为通气 /血流比值，特别是与肺泡通气量与血流量两者的比值有关。 ３、经皮肤吸收 外来化合物经皮肤吸收，一般可分为两个阶段，第一阶段是外来化合物透过皮肤表皮，即角质层的过 程，为穿透阶段。第二阶段即由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血，为吸收阶段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素有关。在穿透阶段主要有关因素是外来化合物 分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。脂溶性的非极性化合物通过表皮的速度与脂溶性高低， 即脂/水分配系数的大小成正比，脂溶性高者穿透速度快，但与分子量成反比。 在吸收阶段，外来化合物必须具有一定的水溶性才易被吸收，因为血浆水是一种水溶液。目前认为脂 /水分配系数接近于 1，即同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被吸收进入血液。 此外，气温、湿度及皮肤损伤也可影响皮肤的吸收。 四、分布的概念及影响分布的主要因素