()分布概念 分布是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液后,随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞 的过程 (影响分布的主要因素 1、外来化合物与血浆蛋白结合外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白,尤其是血浆白蛋白结合 这种结合是可逆的,它可以视为外来化合物在体内分布运输的一个过程。与血浆白蛋白结合的外来化合物 与未结合的游离化学物质呈动态平衡,又由于血浆白蛋白与化学物质结合的专一性不强,所以当有另一种 外来化合物或药物或生理代谢产物存在时,可以发生竞争现象。例如DDE(DDT代谢物)就可竞争性置换已 与白蛋白结合的胆红素,使其在血中游离 2、外来化合物与其他组织成分结合外来化合物还可与其它组织成分结合,如多种蛋白质、粘多糖、 核蛋白、磷脂等。这些结合有分布意义,有的也有毒理意义。例如一氧化碳与血红蛋白具有高度亲合力, 导致缺氧而中毒。又如除草剂百草枯不论何种途径接触,均可浓集分布于肺引起损伤。 3、外来化合物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积脂溶性外来化合物可贮存于脂肪组织中,并不呈现生 物学活性。只有在脂肪被动用、外来化合物重新成为游离状态时,才出现生物学作用。DDT在脂肪组织中 的贮存即如此。 骨骼也可作为许多外来化合物的贮存沉积场所。例如铅可取代骨骼中的钙,被机体吸收的铅有40%可 沉积于骨骼中,对机体危害相对较小。但在一定条件下,可游离释放,进入全身循环,对机体造成损害。 4、体内各种屏障的影响机体内有若干膜屏障,对保护一些器官有重要意义。研究外来化合物在机 体内的分布是否可以透过这些屏障,具有重要的毒理学意义。 (1)血脑屏障 由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构 血脑屏障。血脑屏障的重要性,在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换,阻止非需要物质的进 入,从而维持脑的正常功能。一般外来化合物只有分子量小,脂溶性高的才能穿透。而电离的、离子型的、 水溶性大的化学物质则难于透过血脑屏障。如无机汞就不容易进入脑组织,而甲基汞则易于透过血脑屏障 造成中枢神经系统功能损伤。 (2)胎盘屏障 胎盘除在母体与胎儿之间进行营养素、氧、二氧化碳和代谢产物的交换外,还有阻止一些外来化合 物由母体透过胎盘进入胚胎、保障胎儿正常生长发育的功能。胎盘屏障的解剖学基础是位于母体血液循环 系统和胚胎之间的几层细胞构成。不同物种动物和同一物种的不同妊娠阶段胎盘细胞层数并不一样。例如 猪和马有6层,大鼠、豚鼠只有一层;家兔在妊娠初期有6层,到妊娠末期仅有一层。较薄的胎盘,即细 胞层数较少者,外来化合物相对容易透过,例如大鼠胎盘较人类为薄,外来化合物容易透过,故用受孕大 鼠进行致畸试验可能更为繁感。 大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散,而胚胎发育所必需的营养物质,则通过主动转运而进 入胚胎 五、排泄概念和主要途径 )排泄的概念排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程,是机体物质代谢全部过程中 的最后一个环节 排泄的主要途径 1、随同尿液经肾脏排泄肾脏排泄外来化合物的效率极高,也是最重要的排泄器官,其主要排泄机 理有三:即肾小球滤过、肾小球简单扩散和肾小管主动转运,其中简单扩散和主动转运更为重要 肾小球过滤是一种被动转运,肾小球毛细管具有孔道,直径约40A左右,分子量在7万以下的物质皆
6 ㈠ 分布概念 分布是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞 的过程。 ㈡ 影响分布的主要因素 １、外来化合物与血浆蛋白结合 外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合。 这种结合是可逆的，它可以视为外来化合物在体内分布运输的一个过程。与血浆白蛋白结合的外来化合物 与未结合的游离化学物质呈动态平衡，又由于血浆白蛋白与化学物质结合的专一性不强，所以当有另一种 外来化合物或药物或生理代谢产物存在时，可以发生竞争现象。例如 DDE(DDT 代谢物)就可竞争性置换已 与白蛋白结合的胆红素，使其在血中游离。 ２、外来化合物与其他组织成分结合 外来化合物还可与其它组织成分结合，如多种蛋白质、粘多糖、 核蛋白、磷脂等。这些结合有分布意义，有的也有毒理意义。例如一氧化碳与血红蛋白具有高度亲合力， 导致缺氧而中毒。又如除草剂百草枯不论何种途径接触，均可浓集分布于肺引起损伤。 ３、外来化合物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积 脂溶性外来化合物可贮存于脂肪组织中，并不呈现生 物学活性。只有在脂肪被动用、外来化合物重新成为游离状态时，才出现生物学作用。DDT 在脂肪组织中 的贮存即如此。 骨骼也可作为许多外来化合物的贮存沉积场所。例如铅可取代骨骼中的钙，被机体吸收的铅有 40%可 沉积于骨骼中，对机体危害相对较小。但在一定条件下，可游离释放，进入全身循环，对机体造成损害。 ４、体内各种屏障的影响 机体内有若干膜屏障，对保护一些器官有重要意义。研究外来化合物在机 体内的分布是否可以透过这些屏障，具有重要的毒理学意义。 ⑴ 血脑屏障 由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构⎯⎯ 血脑屏障。血脑屏障的重要性，在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进 入，从而维持脑的正常功能。一般外来化合物只有分子量小，脂溶性高的才能穿透。而电离的、离子型的、 水溶性大的化学物质则难于透过血脑屏障。如无机汞就不容易进入脑组织，而甲基汞则易于透过血脑屏障， 造成中枢神经系统功能损伤。 ⑵ 胎盘屏障 胎盘除在母体与胎儿之间进行营养素、氧、二氧化碳和代谢产物的交换外，还有阻止一些外来化合 物由母体透过胎盘进入胚胎、保障胎儿正常生长发育的功能。胎盘屏障的解剖学基础是位于母体血液循环 系统和胚胎之间的几层细胞构成。不同物种动物和同一物种的不同妊娠阶段胎盘细胞层数并不一样。例如 猪和马有 6 层，大鼠、豚鼠只有一层；家兔在妊娠初期有 6 层，到妊娠末期仅有一层。较薄的胎盘，即细 胞层数较少者，外来化合物相对容易透过，例如大鼠胎盘较人类为薄，外来化合物容易透过，故用受孕大 鼠进行致畸试验可能更为繁感。 大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进 入胚胎。 五、排泄概念和主要途径 ㈠ 排泄的概念 排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程，是机体物质代谢全部过程中 的最后一个环节。 ㈡ 排泄的主要途径 １、随同尿液经肾脏排泄 肾脏排泄外来化合物的效率极高，也是最重要的排泄器官，其主要排泄机 理有三：即肾小球滤过、肾小球简单扩散和肾小管主动转运，其中简单扩散和主动转运更为重要。 肾小球过滤是一种被动转运，肾小球毛细管具有孔道，直径约 40A 左右，分子量在 7 万以下的物质皆
可滤过。因此大部分外来化合物或其代谢产物均可滤出,只有与血浆蛋白结合的化学物质因分子量过大 不易透过孔道。但需指出,凡是脂/水分配系数大的化学物质或其代谢产物,则又可被肾小管上皮细胞以简 单扩散方式重吸收入血。只有水溶性物质或离子型物质等才进入尿液。 肾小管主动转运实际上是肾小管主动分泌,此种主动转运可分为两种系统,一为供有机阴离子化学物 质转运:一为供有机阳离子化学物质转运。此两个系统均位于肾小管的近曲小管。这两种转运系统均可以 转运与蛋白质结合的物质,且存在两种化学物质通过同一转运系统时的竞争作用 2、经肝脏随同胆汁排泄 经过肝脏随同胆汁排出体外是外来化合物在体内消除仅次于肾脏的另一种排泄途径。来自胃肠的血液 携带着所吸收的外来化合物先通过门静脉进入肝脏,然后流经肝脏再进入全身循环。外来化合物在肝脏中 先经过生物转化,生物转化过程中形成的一部分代谢产物,可被肝细胞直接排泌入胆汁,再混入粪便排出 体外。 外来化合物随同胆汁进入小肠后,可能有二种去路 部分易被吸收的外来化合物及其代谢产物 可在小肠中重新被吸收,再经门静脉系统返回肝脏,再随同胆汁排泄,即进行肠肝循环。肠肝循环具有重 要生理学意义,可使一些机体需要的化合物被重新利用,例如各种胆汁酸平均有95%被小肠壁重吸收,并 再被利用。在毒理学方面则由于有些外来化合物再次吸收,使其在体内停留时间延长,毒性作用也将增强。 ②再有一部分外来化合物在生物转化过程中形成结合物,并以结合物的形式出现在胆汁中;肠内存在的 肠菌群以及葡萄糖苷酸酶,可将一部分结合物水解,则外来化合物可重新被吸收并进入肠肝循环。 3、经肺随同呼出气排泄 许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。如一氧化碳、某些醇类和挥发性有机化合物都可经肺排泄 其经肺排泄的主要机理是简单扩散,排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部 的血液速度。在血液中溶解度较低的气体,例如一氧化二氮排泄较快;而血液中溶解度高的物质,例如乙 醇经肺排出较慢,呼吸速度的影响,在不同化合物略有不同。例如,乙醚在血液中溶解度高,过度通气时, 经肺排出极为迅速。而有些不易溶于血液的气体(例如六氟化硫)的排出几乎不受过度通气的影响 溶解于呼吸道分泌液的外来化合物和巨噬细胞摄入的颗粒物质,将随同呼吸道表面的分泌液排出。 4、其它排泄途径 外来化合物还可经其它途径排出体外。例如经胃肠道排泄、随冋汗液和唾液排泄,随同乳汁排泄。此 种排泄途径虽然在整个排泄过程中所占比例并不重要,但有些却具有特殊的毒理学意义。例如随同乳汁排 泄。许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属都 可随同乳汁排出。如果某种物质与母体长期反复多次接触,则容易在乳汁中浓集,重要的意义在于对婴儿 的损害作用:因为按单位体重计算,婴儿通过乳汁摄入的外来化合物往往大于一般人群 第二节生物转化 生物转化的概念 外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化,或称为代 谢转化。所形成的衍生物即代谢物。外来化合物经过生物转化,有的可以达到解毒,毒性减低。但有的可 使其毒性增强,甚至可产生致畸、致癌效应。所以,不应把代谢转化只看作解毒过程,而是代谢过程对外 来化合物的毒性有二重性 、生物转化的反应类型 (一)氧化 氧化可分为由微粒体混合功能氧化酶催化和非微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应
7 可滤过。因此大部分外来化合物或其代谢产物均可滤出，只有与血浆蛋白结合的化学物质因分子量过大， 不易透过孔道。但需指出，凡是脂/水分配系数大的化学物质或其代谢产物，则又可被肾小管上皮细胞以简 单扩散方式重吸收入血。只有水溶性物质或离子型物质等才进入尿液。 肾小管主动转运实际上是肾小管主动分泌，此种主动转运可分为两种系统，一为供有机阴离子化学物 质转运；一为供有机阳离子化学物质转运。此两个系统均位于肾小管的近曲小管。这两种转运系统均可以 转运与蛋白质结合的物质，且存在两种化学物质通过同一转运系统时的竞争作用。 ２、经肝脏随同胆汁排泄 经过肝脏随同胆汁排出体外是外来化合物在体内消除仅次于肾脏的另一种排泄途径。来自胃肠的血液 携带着所吸收的外来化合物先通过门静脉进入肝脏，然后流经肝脏再进入全身循环。外来化合物在肝脏中 先经过生物转化，生物转化过程中形成的一部分代谢产物，可被肝细胞直接排泌入胆汁，再混入粪便排出 体外。 外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路：① 一部分易被吸收的外来化合物及其代谢产物， 可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，即进行肠肝循环。肠肝循环具有重 要生理学意义，可使一些机体需要的化合物被重新利用，例如各种胆汁酸平均有 95%被小肠壁重吸收，并 再被利用。在毒理学方面则由于有些外来化合物再次吸收，使其在体内停留时间延长，毒性作用也将增强。 ② 再有一部分外来化合物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式出现在胆汁中；肠内存在的 肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将一部分结合物水解，则外来化合物可重新被吸收并进入肠肝循环。 ３、经肺随同呼出气排泄 许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。如一氧化碳、某些醇类和挥发性有机化合物都可经肺排泄。 其经肺排泄的主要机理是简单扩散，排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部 的血液速度。在血液中溶解度较低的气体，例如一氧化二氮排泄较快；而血液中溶解度高的物质，例如乙 醇经肺排出较慢，呼吸速度的影响，在不同化合物略有不同。例如，乙醚在血液中溶解度高，过度通气时， 经肺排出极为迅速。而有些不易溶于血液的气体(例如六氟化硫)的排出几乎不受过度通气的影响。 溶解于呼吸道分泌液的外来化合物和巨噬细胞摄入的颗粒物质，将随同呼吸道表面的分泌液排出。 ４、其它排泄途径 外来化合物还可经其它途径排出体外。例如经胃肠道排泄、随同汗液和唾液排泄，随同乳汁排泄。此 种排泄途径虽然在整个排泄过程中所占比例并不重要，但有些却具有特殊的毒理学意义。例如随同乳汁排 泄。许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属都 可随同乳汁排出。如果某种物质与母体长期反复多次接触，则容易在乳汁中浓集，重要的意义在于对婴儿 的损害作用；因为按单位体重计算，婴儿通过乳汁摄入的外来化合物往往大于一般人群。 第二节 生物转化 一、生物转化的概念 外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代 谢转化。所形成的衍生物即代谢物。外来化合物经过生物转化，有的可以达到解毒，毒性减低。但有的可 使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。所以，不应把代谢转化只看作解毒过程，而是代谢过程对外 来化合物的毒性有二重性。 二、生物转化的反应类型 (一) 氧化 氧化可分为由微粒体混合功能氧化酶催化和非微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应
微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片,并非独立的细胞器。内质网可分为粗面和滑面二种, 因而所形成的微粒体也有粗面和滑面两种,但都含有混合功能氧化酶,后者活力更强。 1微粒体混合功能氧化酶( microsomal mixed function oxidase,MFO,又称为混合功能氧化酶或微粒体 单加氧酶,可简称为单氧酶。在这一过程中还需要 NADPH提供电子,使细胞色素P-450还原,并与底物 形成复合物,才能完成这一反应过程 混合功能氧化酶是细胞内质网膜上的一个酶系,组成较为复杂,现在已经知道的主要有细胞色素P450 氧化酶,也称为细胞色素P-450依赖性单加氧酶,还有还原型辅酶Ⅱ一细胞色素P-450还原酶。此外,还 含有微粒体FDA一单加氧酶,此酶特点是不含有细胞色素P-450,而含有黄素腺嘌呤二核苷酸,代替细胞 色素P450参与单加氧酶反应。在FAD单加氧酶催化的外来化合物氧化过程中,同样需要 NADPH和氧分 许多外来化合物都可经混合功能氧化酶催化,加氧形成各种羟化物。羟化物将进一步分解,形成各种 产物,因此氧化反应可能有下列各种类型 (1)脂肪族羟化:亦称脂肪族氧化,是脂眆族化合物侧链(R)末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧 化,并形成羟基 (2)芳香族羟化:芳香环上的氢被氧化,例如苯可形成苯酚,苯胺可形成对氨基酚或邻氨基酚。在微 粒体混合功能氧化酶活力测定中,可利用这一反应,即以苯胺为底物经MFO羟化后,形成对氨基酚,测 定其含量,用以表示苯胺羟化酶活力。羟化过程中,也可形成邻氨基酚。 (3)环氧化反应:外来化合物的二个碳原子之间形成桥式结构,即环氧化物。一般环氧化物仅为中间 产物,将继续分解。但在多环芳烃类化合物,例如苯并(a)芘形成环氧化物后,可与细胞生物大分子发生共 价结合,诱发突变以及癌肿形成 (4N一脱烷基反应:胺类化合物氧基N上的烷基被氧化脱去一个烷基,形成醛类或酮类。氨基甲酸酯 类杀虫剂,例如西维因、致癌物偶氮色素奶油黄和二甲基亚硝胺皆可发生此种反应。二甲基亚硝胺也可在 进行N一脱烷基后,形成自由甲基[CH3,可使细胞核内核酸分子上的鸟嘌呤甲基化(或称烷基化)诱发 突变或致癌。 (5)一脱烷基和S一脱烷基反应:与N-脱烷基反应相似,但氧化后脱去氧原子或硫原子相连的烷基。 O一脱烷基可发生于对硝基茴香醚,后者经微粒体混合功能氧化酶催化后,测定所形成对硝基酚含量, 可代表混合功能氧化酶活力。 (6N一羟化反应:羟化在N原子上进行,例如苯胺、致癌物2一乙酰氨基芴都可发生。苯胺经N-羟 化反应形成N一羟基苯胺,可使血红蛋白氧化成为高铁血红蛋白 (⑦)烷基金属脱烷基反应:四乙基铅可在混合功能氧化酶催化下,脱去一个烷基,形成三乙基铅。借 此,四乙基铅可在机体内表现毒作用。 ⑧8)脱硫反应:在许多有机磷化合物经常发生脱硫反应,在这一反应中,硫原子被氧化成硫酸根脱落。 如对硫磷氧化脱硫成对氧磷,毒性增强。 2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应肝组织胞液、血浆和线粒体中,有一些专一性不太强的 酶,可催化某些外来化合物的氧化与还原,例如醇脱氢酶,醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等 肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶,可催化胺类氧化,形成醛类和氨,双胺氧化酶催化的氧 化反应主要涉及体内生物胺类的形成,与外来化合物代谢转化关系较少。 3.前列腺素生物合成过程中共氧化反应在外来化合物的氧化反应中,除前述微粒体混合功能氧化酶 和非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应外,近年来又观察到一种氧化反应,是在前列腺素生物合成过 程中有一些外来化合物可同时被氧化,称为共氧化反应 (二)还原反应 含有硝基、偶氮基和羰基的外来化合物以及二硫化物、亚砜化合物,在体内可被还原,例如硝基苯和
8 微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立的细胞器。内质网可分为粗面和滑面二种， 因而所形成的微粒体也有粗面和滑面两种，但都含有混合功能氧化酶，后者活力更强。 1.微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称为混合功能氧化酶或微粒体 单加氧酶，可简称为单氧酶。在这一过程中还需要 NADPH 提供电子，使细胞色素 P-450 还原，并与底物 形成复合物，才能完成这一反应过程。 混合功能氧化酶是细胞内质网膜上的一个酶系，组成较为复杂，现在已经知道的主要有细胞色素 P-450 氧化酶，也称为细胞色素 P-450 依赖性单加氧酶，还有还原型辅酶Ⅱ－细胞色素 P-450 还原酶。此外，还 含有微粒体 FDA－单加氧酶，此酶特点是不含有细胞色素 P-450，而含有黄素腺嘌呤二核苷酸，代替细胞 色素 P-450 参与单加氧酶反应。在 FAD 单加氧酶催化的外来化合物氧化过程中，同样需要 NADPH 和氧分 子。 许多外来化合物都可经混合功能氧化酶催化，加氧形成各种羟化物。羟化物将进一步分解，形成各种 产物，因此氧化反应可能有下列各种类型： (1) 脂肪族羟化：亦称脂肪族氧化，是脂肪族化合物侧链(R)末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧 化，并形成羟基。 (2) 芳香族羟化：芳香环上的氢被氧化，例如苯可形成苯酚，苯胺可形成对氨基酚或邻氨基酚。在微 粒体混合功能氧化酶活力测定中，可利用这一反应，即以苯胺为底物经 MFO 羟化后，形成对氨基酚，测 定其含量，用以表示苯胺羟化酶活力。羟化过程中，也可形成邻氨基酚。 (3) 环氧化反应：外来化合物的二个碳原子之间形成桥式结构，即环氧化物。一般环氧化物仅为中间 产物，将继续分解。但在多环芳烃类化合物，例如苯并(a)芘形成环氧化物后，可与细胞生物大分子发生共 价结合，诱发突变以及癌肿形成。 (4) N－脱烷基反应：胺类化合物氧基 N 上的烷基被氧化脱去一个烷基，形成醛类或酮类。氨基甲酸酯 类杀虫剂，例如西维因、致癌物偶氮色素奶油黄和二甲基亚硝胺皆可发生此种反应。二甲基亚硝胺也可在 进行 N－脱烷基后，形成自由甲基[CH3 + ]，可使细胞核内核酸分子上的鸟嘌呤甲基化（或称烷基化）诱发 突变或致癌。 (5) O－脱烷基和 S－脱烷基反应：与 N－脱烷基反应相似，但氧化后脱去氧原子或硫原子相连的烷基。 O－脱烷基可发生于对硝基茴香醚，后者经微粒体混合功能氧化酶催化后，测定所形成对硝基酚含量， 可代表混合功能氧化酶活力。 (6) N－羟化反应：羟化在 N 原子上进行，例如苯胺、致癌物 2－乙酰氨基芴都可发生。苯胺经 N－羟 化反应形成 N－羟基苯胺，可使血红蛋白氧化成为高铁血红蛋白。 (7) 烷基金属脱烷基反应：四乙基铅可在混合功能氧化酶催化下，脱去一个烷基，形成三乙基铅。借 此，四乙基铅可在机体内表现毒作用。 (8) 脱硫反应：在许多有机磷化合物经常发生脱硫反应，在这一反应中，硫原子被氧化成硫酸根脱落。 如对硫磷氧化脱硫成对氧磷,毒性增强。 2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应 肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的 酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。 肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨，双胺氧化酶催化的氧 化反应主要涉及体内生物胺类的形成，与外来化合物代谢转化关系较少。 3.前列腺素生物合成过程中共氧化反应 在外来化合物的氧化反应中，除前述微粒体混合功能氧化酶 和非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应外，近年来又观察到一种氧化反应，是在前列腺素生物合成过 程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共氧化反应。 (二) 还原反应 含有硝基、偶氮基和羰基的外来化合物以及二硫化物、亚砜化合物，在体内可被还原，例如硝基苯和
偶氮苯都可被还原形成苯胺。四氯化碳在体内可被NADH一细胞色素P-450还原酶催化还原,形成三氯 甲烷自由基(CCl3)以致破坏肝细胞膜脂质结构,引起肝脂肪变性以及坏死等。五价砷化合物中的砷也 可被还原成三价砷,三价砷化合物在水中溶解度较高,故毒性较五价砷化合物为强。 (三)水解作用 许多外来化合物,例如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解。血浆、肝、肾、肠粘膜 肌肉和神组织中有许多水解酶,微粒体中也存在。酯酶是广泛存在的水解酶,酯酶和酰胺酶可分别水解酯 类和胺类。 水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式,例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解 后毒性降低或消失。有些昆虫对马拉硫磷有抗药性,即由于其体内羧酸酯酶活力较髙,极易使马拉硫磷失 去活性。此外,拟除虫菊酯类杀虫剂也通过水解酶催化降解而解毒。 (四)结合反应 结合反应是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化合物或基团发生的生物合成反 应。特别是外来有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生。外来化合物及其代 谢物与体内某些内源性化合物或基团结合所形成的产物称为结合物。在结合反应中需要有辅酶与转移酶并 消耗代谢能量。所谓内源性化合物或基团的来源是体内正常代谢过程中的产物,参加结合反应的必须为内 源性化合物,直接由体外输入者不能进行。 外来化合物在代谢过程中可以直接发生结合反应,也可先经过上述氧化、还原或水解等第一阶段生物 转化反应(第一相反应),然后再进行结合反应(第二相反应),在一般情况下,通过结合反应,一方面可使外 来化合物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性;另一方面,大多数外来化合物通过结合反应,可使 其极性增强,脂溶性降低,加速由体内的排泄过程 根据结合反应的机理,可将结合反应分成以下几种类型: 1.葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合可能是最常见的结合反应,主要是外来化合物及其代谢物与葡萄 糖醛酸结合。葡萄糖醛酸的来源是在糖类代谢过程中生成尿苷二磷酸葡萄糖( (uridine diphosphate glucose, UDPG),UDPG再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸; UCPGA是葡萄糖醛酸的供体,在葡萄糖醛酸基转 移酶的作用下与外来化合物及其代谢物的羟基、氨基和羧基等基团结合,反应产物是β一葡萄糖醛酸苷 葡萄糖醛酸必须为内源性代谢产物,直接由体外输入者不能进行结合反应。 葡萄糖醛酸结合作用主要是在肝微粒体中进行,此外肾、肠粘膜和皮肤中也可发生,外来化合物在肝 脏中经结合反应后,随同胆汁排出。但有时一部分在肠道下段,可在肠菌群中的β一葡萄糖苷酸酶作用下, 发生水解,则此种外来化合物可重被吸收,进行肠肝循环,使其在体内停留时间延长 2.硫酸结合外来化合物及其代谢物中的醇类、酚类或胺类化合物可与硫酸结合,形成硫酸酯。内源 性硫酸的来源是含硫氨基酸的代谢产物,但必须先经三磷酸腺苷活化,成为3′一磷酸腺苷一5一磷酸硫酸 (PAPS),再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。苯酚与硫酸结合较为常见 硫酸结合反应多在肝、肾、胃肠等组织中进行:由于体内硫酸来源所限,不能充分提供,故较葡萄糖 醛酸结合反应为少。 在一般情况下,通过硫酸结合反应可使外来化合物原有毒性降低丧失。但有些外来化合物经硫酸结合 反应后,其毒性反而较高。例如属于芳香胺类的一种致癌物2一乙酰氨基芴(简称FAA或AAF)在体内 经N一羟化反应,形成N一羟基一2一乙酰氨基芴后,其羟基可与硫酸结合,形成硫酸酯。此种AAF硫酸 酯具有强致癌性,较AAF本身致癌性强。在大鼠、小鼠和狗都有此种反应发生。但有些动物肝内缺乏硫 酸转移酶,无法形成硫酸酯。 3.谷胱甘肽结合机体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。谷胱甘肽结合反应是由谷 胱甘肽转移酶催化进行。谷胱转移酶在肝、肾中都含有,肝细胞胞液含量较多,近年来发现肝微粒体上亦 有存在。微粒体的谷胱甘肽转移酶直接与外来化合物接触,可能在谷胱甘肽结合反应的意义更为重要
9 偶氮苯都可被还原形成苯胺。四氯化碳在体内可被 NADPH－细胞色素 P－450 还原酶催化还原，形成三氯 甲烷自由基（CCl3 + ）以致破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变性以及坏死等。五价砷化合物中的砷也 可被还原成三价砷，三价砷化合物在水中溶解度较高，故毒性较五价砷化合物为强。 (三) 水解作用 许多外来化合物，例如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解。血浆、肝、肾、肠粘膜、 肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。酯酶是广泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯 类和胺类。 水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解 后毒性降低或消失。有些昆虫对马拉硫磷有抗药性，即由于其体内羧酸酯酶活力较高，极易使马拉硫磷失 去活性。此外，拟除虫菊酯类杀虫剂也通过水解酶催化降解而解毒。 (四) 结合反应 结合反应是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化合物或基团发生的生物合成反 应。特别是外来有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生。外来化合物及其代 谢物与体内某些内源性化合物或基团结合所形成的产物称为结合物。在结合反应中需要有辅酶与转移酶并 消耗代谢能量。所谓内源性化合物或基团的来源是体内正常代谢过程中的产物，参加结合反应的必须为内 源性化合物，直接由体外输入者不能进行。 外来化合物在代谢过程中可以直接发生结合反应，也可先经过上述氧化、还原或水解等第一阶段生物 转化反应(第一相反应)，然后再进行结合反应(第二相反应)，在一般情况下，通过结合反应，一方面可使外 来化合物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性；另一方面，大多数外来化合物通过结合反应，可使 其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程。 根据结合反应的机理，可将结合反应分成以下几种类型： 1.葡萄糖醛酸结合 葡萄糖醛酸结合可能是最常见的结合反应，主要是外来化合物及其代谢物与葡萄 糖醛酸结合。葡萄糖醛酸的来源是在糖类代谢过程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose, UDPG)，UDPG 再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸；UCPGA 是葡萄糖醛酸的供体，在葡萄糖醛酸基转 移酶的作用下与外来化合物及其代谢物的羟基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是β－葡萄糖醛酸苷。 葡萄糖醛酸必须为内源性代谢产物，直接由体外输入者不能进行结合反应。 葡萄糖醛酸结合作用主要是在肝微粒体中进行，此外肾、肠粘膜和皮肤中也可发生，外来化合物在肝 脏中经结合反应后，随同胆汁排出。但有时一部分在肠道下段，可在肠菌群中的β－葡萄糖苷酸酶作用下， 发生水解，则此种外来化合物可重被吸收，进行肠肝循环，使其在体内停留时间延长。 2.硫酸结合 外来化合物及其代谢物中的醇类、酚类或胺类化合物可与硫酸结合，形成硫酸酯。内源 性硫酸的来源是含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经三磷酸腺苷活化，成为 3'－磷酸腺苷－5'－磷酸硫酸 (PAPS)，再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。苯酚与硫酸结合较为常见。 硫酸结合反应多在肝、肾、胃肠等组织中进行；由于体内硫酸来源所限，不能充分提供，故较葡萄糖 醛酸结合反应为少。 在一般情况下，通过硫酸结合反应可使外来化合物原有毒性降低丧失。但有些外来化合物经硫酸结合 反应后，其毒性反而较高。例如属于芳香胺类的一种致癌物 2－乙酰氨基芴（简称 FAA 或 AAF）在体内 经 N－羟化反应，形成 N－羟基－2－乙酰氨基芴后，其羟基可与硫酸结合，形成硫酸酯。此种 AAF 硫酸 酯具有强致癌性，较 AAF 本身致癌性强。在大鼠、小鼠和狗都有此种反应发生。但有些动物肝内缺乏硫 酸转移酶，无法形成硫酸酯。 3.谷胱甘肽结合 机体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。谷胱甘肽结合反应是由谷 胱甘肽转移酶催化进行。谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多，近年来发现肝微粒体上亦 有存在。微粒体的谷胱甘肽转移酶直接与外来化合物接触，可能在谷胱甘肽结合反应的意义更为重要
谷胱甘肽与环氧化物结合反应非常重要。许多外来化合物,例如许多致癌物和肝脏毒物在体内可形成 环氧化物,此种环氧化物大都对细胞具有较强的损害作用。例如溴化苯经代谢转化为环氧化物,溴苯环氧 化物为一强肝脏毒物,可引起肝脏坏死:但与谷胱甘肽结合后,将被解毒并排出体外。谷胱甘肽在体内生 成与储备有一定限度,如大量环氧化物在短时间内形成,可出现谷胱甘肽耗竭,仍可引起严重损害。 4甘氨酸结合有些含有羧基的外来化合物,例如有机酸可与氨基酸结合。此种结合反应的本质是一 种肽式结合,与甘氨酸结合最为常见,事实上其它氨基酸也可进行这种结合。例如甲苯在体内代谢,生成 苯甲酸,苯甲酸可与甘氨酸结合,形成马尿酸而排出体外。氰氢酸可经半胱氨酸结合,由唾液和尿液排泄。 5乙酰结合外来化合物中的芳香胺类,例如苯胺可通过其氨基与乙酰辅酶A反应,经乙酰转移酶催 化使芳香胺类形成其乙酰衍生物。此外,脂族胺类药物也有类似反应。乙酰酶A的来源是糖、脂肪以及蛋 白质的代谢产物 6甲基结合生物胺类在体内与甲基结合的反应,也称甲基化。甲基来自蛋氨酸,蛋氨酸的甲基经ATP 活化,成为S一腺苷蛋氨酸,再经甲基转移酶催化,使生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。在外来化合物 解毒中,甲基结合并不占重要地位 影响生物转化因素 (一)物种差异和个体差异 同一外来化合物生物转化的速度在不同动物可以有较大差异,例如苯胺在小鼠体内生物半减期为35 分钟,狗为167分钟。同一外来化合物在不同物种动物体内的代谢情况可以完全不同。如前所述,N-2-乙 酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N一羟化并再与硫酸结合成为硫酸酯,呈现强烈致癌作用;而在豚 鼠体内一般不发生N一羟化,因此不能结合成为硫酸酯,也无致癌作用或致癌作用极弱 外来化合物在体内生物转化过程的个体差异还表现在某些参与代谢的酶类在各个体中的活力。例如芳 烃羟化酶 aryl/ carbon hydroxylase,AHH)可使芳香烃类化合物羟化,并产生致癌活性,其活力在个体之 间存在明显差异。在吸烟量相同的情况下,AHH活力较高的人,患肺癌的危险度比活力低的人高36倍: 体内AHH具有中等活力的人,患肺癌的危险度比活力低者高16倍 (二)外来化合物代谢酶的抑制和诱导 1抑制一种外来化合物的生物转化可受到另一种化合物的抑制,此种抑制与催化生物转化的酶类有 关。参与生物转化的酶系统一般并不具有较高的底物专一性,几种不同化合物都可做为同一酶系的底物 即几种外来化合物的生物转化过程都受同一酶系的催化。因此,当一种外来化合物在机体内出现或数量增 多时,可影响某种酶对另一种外来化合物的催化作用,即两种化合物出现竞争性抑制。 2诱导有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加,此种现象称为酶的诱 导,凡具有诱导效应的化合物称为诱导物,诱导的结果可促进其它外来化合物的生物转化过程,使其增强 或加速。在微粒体混合功能氧化酶诱导过程中,还观察到滑面内质网増生:酶活力增强以及对其它化合物 代谢转化的促进等均与此有关 (三)代谢饱和状态 种外来化合物在机体代谢的饱和状态对其代谢情况有相当的影响,并因此影响其毒性作用。例如溴 化苯在体内首先转化成为具有肝脏毒作用的溴化苯环氧化物:如果输入剂量较小,约有75%的溴化苯环氧 化物可转变成为谷胱甘肽结合物,并以溴苯基硫醚氨酸的形式排出:但如输入较大剂量,侧仅有45%可按 上述形式排泄。当剂量过大时,因谷胱甘肽的量不足,甚至出现谷胱甘肽耗竭,结合反应有所降低,因而 未经结合的溴苯环氧化物与DNA或RNA以及蛋白质的反应增强,呈现毒性作用 (四)其它影响因素 主要表现在年龄与性别和营养状况。蛋白质、抗坏血酸、核黄素、维生素A和维生素E的营养状况都 可影响微粒体混合功能氧化酶的活力。在动物试验中如蛋白质供给不足,则微粒体酶活力降低。当抗坏血 酸缺乏时,苯胺的羟化反应减弱。缺乏核黄素,可使偶氮类化合物还原酶活力降低,増强致癌物奶油黄的
10 谷胱甘肽与环氧化物结合反应非常重要。许多外来化合物，例如许多致癌物和肝脏毒物在体内可形成 环氧化物，此种环氧化物大都对细胞具有较强的损害作用。例如溴化苯经代谢转化为环氧化物，溴苯环氧 化物为一强肝脏毒物，可引起肝脏坏死；但与谷胱甘肽结合后，将被解毒并排出体外。谷胱甘肽在体内生 成与储备有一定限度，如大量环氧化物在短时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，仍可引起严重损害。 4.甘氨酸结合 有些含有羧基的外来化合物，例如有机酸可与氨基酸结合。此种结合反应的本质是一 种肽式结合，与甘氨酸结合最为常见，事实上其它氨基酸也可进行这种结合。例如甲苯在体内代谢，生成 苯甲酸，苯甲酸可与甘氨酸结合，形成马尿酸而排出体外。氰氢酸可经半胱氨酸结合，由唾液和尿液排泄。 5.乙酰结合 外来化合物中的芳香胺类，例如苯胺可通过其氨基与乙酰辅酶 A 反应，经乙酰转移酶催 化使芳香胺类形成其乙酰衍生物。此外，脂族胺类药物也有类似反应。乙酰酶 A 的来源是糖、脂肪以及蛋 白质的代谢产物。 6.甲基结合 生物胺类在体内与甲基结合的反应，也称甲基化。甲基来自蛋氨酸，蛋氨酸的甲基经 ATP 活化，成为 S－腺苷蛋氨酸，再经甲基转移酶催化，使生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。在外来化合物 解毒中，甲基结合并不占重要地位。 二、影响生物转化因素 (一) 物种差异和个体差异 同一外来化合物生物转化的速度在不同动物可以有较大差异，例如苯胺在小鼠体内生物半减期为 35 分钟，狗为 167 分钟。同一外来化合物在不同物种动物体内的代谢情况可以完全不同。如前所述，N-2-乙 酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行 N－羟化并再与硫酸结合成为硫酸酯，呈现强烈致癌作用；而在豚 鼠体内一般不发生 N－羟化，因此不能结合成为硫酸酯，也无致癌作用或致癌作用极弱。 外来化合物在体内生物转化过程的个体差异还表现在某些参与代谢的酶类在各个体中的活力。例如芳 烃羟化酶(arylhydrocarbon hydroxylase, AHH)可使芳香烃类化合物羟化，并产生致癌活性，其活力在个体之 间存在明显差异。在吸烟量相同的情况下，AHH 活力较高的人，患肺癌的危险度比活力低的人高 36 倍； 体内 AHH 具有中等活力的人，患肺癌的危险度比活力低者高 16 倍。 (二) 外来化合物代谢酶的抑制和诱导 1.抑制 一种外来化合物的生物转化可受到另一种化合物的抑制，此种抑制与催化生物转化的酶类有 关。参与生物转化的酶系统一般并不具有较高的底物专一性，几种不同化合物都可做为同一酶系的底物， 即几种外来化合物的生物转化过程都受同一酶系的催化。因此，当一种外来化合物在机体内出现或数量增 多时，可影响某种酶对另一种外来化合物的催化作用，即两种化合物出现竞争性抑制。 2.诱导 有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加，此种现象称为酶的诱 导，凡具有诱导效应的化合物称为诱导物，诱导的结果可促进其它外来化合物的生物转化过程，使其增强 或加速。在微粒体混合功能氧化酶诱导过程中，还观察到滑面内质网增生；酶活力增强以及对其它化合物 代谢转化的促进等均与此有关。 (三) 代谢饱和状态 一种外来化合物在机体代谢的饱和状态对其代谢情况有相当的影响，并因此影响其毒性作用。例如溴 化苯在体内首先转化成为具有肝脏毒作用的溴化苯环氧化物；如果输入剂量较小，约有 75%的溴化苯环氧 化物可转变成为谷胱甘肽结合物，并以溴苯基硫醚氨酸的形式排出；但如输入较大剂量，侧仅有 45%可按 上述形式排泄。当剂量过大时，因谷胱甘肽的量不足，甚至出现谷胱甘肽耗竭，结合反应有所降低，因而 未经结合的溴苯环氧化物与 DNA 或 RNA 以及蛋白质的反应增强，呈现毒性作用。 (四) 其它影响因素 主要表现在年龄与性别和营养状况。蛋白质、抗坏血酸、核黄素、维生素 A 和维生素 E 的营养状况都 可影响微粒体混合功能氧化酶的活力。在动物试验中如蛋白质供给不足，则微粒体酶活力降低。当抗坏血 酸缺乏时，苯胺的羟化反应减弱。缺乏核黄素，可使偶氮类化合物还原酶活力降低，增强致癌物奶油黄的