肾上腺素前列腺素(PGE1)刺激性激素胰高血糖素抑制性激素（腺苷（促肾上腺皮质激素腺苷酸环化酶细胞膜细胞质刺激性抑制性酶的激活酶的抑制激素受体激素受体GsaGyG8GiaGy3GDPGDPATPCAMP不同的配体-受体复合物或刺激或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性：受体和G蛋白都有刺激性的（Rs和Gs）和抑制性的（Ri和Gi）。不同的激素-受体复合物，偶联不同的G蛋白（仅Gα亚基不同），导致激活或抑制AC活性。脂肪细胞受激素诱导的AC激活与抑制腺苷酸环化酶（AC)：12次跨膜蛋白，含2个胞质侧催化结构域，2个膜整合结构域（每个含6个跨膜α螺旋）。AC催化cAMP的生成。cAMP磷酸二酯酶（cAMP-PDE）：水解cAMP的磷酸二酯酶腺苷酸环化酶胞外细胞膜胞内SNH3催化域GSa腺苷酸环化酶催化域BAA：哺乳动物腺苷酸环化酶的结构示意图B：包含牛Gsα亚基、狗V型腺苷酸环化酶和鼠II型腺苷酸环化酶催化结构域的重组三维结构
不同的配体-受体复合物或刺激或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性：受体和 G 蛋白都有刺 激性的（Rs 和 Gs）和抑制性的（Ri 和 Gi ）。不同的激素-受体复合物，偶联不同的 G 蛋白（仅 Gα亚基不同），导致激活或抑制 AC 活性。 脂肪细胞受激素诱导的 AC 激活与抑制 腺苷酸环化酶（AC）：12 次跨膜蛋白，含 2 个胞质侧催化结构域，2 个膜整合结构域 （每个含 6 个跨膜α螺旋）。 AC 催化 cAMP 的生成。 cAMP 磷酸二酯酶（cAMP-PDE ）：水解 cAMP 的磷酸二酯酶 A：哺乳动物腺苷酸环化酶的结构示意图 B：包含牛 Gsα亚基、狗Ⅴ型腺苷酸环化酶和鼠Ⅱ型腺苷酸环化酶催化结构域的重组三 维结构
蛋白激酶A（PKA）：cAMP激活型蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族无活性时，2个调节亚基和2个催化亚基（R2C2）；有活性时（依赖cAMP与R亚基结合而释放出C亚基），仅2个催化亚基（C2）。cAMP与R亚基是以协同方式结合的，即第一个cAMP的结合会促进第二个cAMP的结合，因此胞内cAMP水平的很小变化就能导致PKA的C亚基快速释放而活化。调节亚基催化亚基RR+RR活化PKACAMP未活化PKA几个重要结论：（1）通过激素引发的某些抑制物的解离导致酶的迅速活化是各种信号通路的普遍特征：（2）虽然许多激素刺激G蛋白偶联受体导致PKA的激活，但是细胞应答反应可能只依赖于细胞表达的特殊PKA异构体和PKA底物：（3）虽然PKA在不同类型的细胞中作用于不同底物，但PKA总是磷酸化相同序列的基序：X-R-R/K-X-S/T-Φ
蛋白激酶 A（PKA）：cAMP 激活型蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族 无活性时，2 个调节亚基和 2 个催化亚基（R2C2）； 有活性时（依赖 cAMP 与 R 亚基结合而释放出 C 亚基），仅 2 个催化亚基（C2）。 cAMP 与 R 亚基是以协同方式结合的，即第一个 cAMP 的结合会促进第二个 cAMP 的结 合， 因此胞内 cAMP 水平的很小变化就能导致 PKA 的 C 亚基快速释放而活化。 几个重要结论： （1）通过激素引发的某些抑制物的解离导致酶的迅速活化是各种信号通路的普遍特征； （2）虽然许多激素刺激 G 蛋白偶联受体导致 PKA 的激活，但是细胞应答反应可能只依 赖于细胞表达的特殊 PKA 异构体和 PKA 底物； （3）虽然 PKA 在不同类型的细胞中作用于不同底物，但 PKA 总是磷酸化相同序列的基 序：X-R-R/K-X-S/T-Φ
ACAMP增加促进糖原降解抑制糖原合成活化的PKA抑制磷蛋白GPKPGSGPKGSPi磷酸酶GPPP?GPIPPIP+ne?活化的PP失活的PP糖原G-1-PnB.CAMP减少抑制糖原降解促进糖原合成活化的PPGPKGPPGPGPKPGSPIGSUDPUDP葡萄糖cAMP-PKA信号对肝和肌细胞糖原代谢的调节PKA：蛋白激酶A;PP：磷蛋白磷酸酶：GPK：糖原磷酸化酶激酶；GP：糖原磷酸化酶GS：糖原合酶：IP：磷蛋白磷酸酶抑制蛋白：G-1-P：葡糖-1-磷酸
cAMP-PKA 信号对肝和肌细胞糖原代谢的调节 PKA：蛋白激酶 A; PP：磷蛋白磷酸酶；GPK：糖原磷酸化酶激酶；GP：糖原磷酸化酶 GS：糖原合酶；IP：磷蛋白磷酸酶抑制蛋白；G-1-P：葡糖-1-磷酸
信号分子胞外胞内CAMPC腺苷酸环化酶G蛋白偶联受体RCPKA细胞核P2ADPCC5CBP/P300A3ATPCREBDNACRE转录mRNAcAMP-PKA信号通路对基因转录的激活激素-GPCR-→Gs蛋白（Gsa）→AC-→cAMPPKA→C2→CREB（基因调控蛋白）-CREB-CBP→CRE→靶基因转录为什么不同的信号（配体）通过类似的机制会引发多种不同的细胞反应？GPCR存在的多种异构体、G蛋白不同亚基组合的多样性以及一些酶存在的多种异构体决定了通过类似机制可产生众多不同的细胞反应
cAMP-PKA 信号通路对基因转录的激活 激素 →GPCR →Gs 蛋白（Gsα） →AC →cAMP →PKA →C2 →CREB（基因调控蛋白） →CREB-CBP →CRE →靶基因转录 为什么不同的信号（配体）通过类似的机制会引发多种不同的细胞反应？ GPCR 存在的多种异构体、G 蛋白不同亚基组合的多样性以及一些酶存在的 多种异构体决定了通过类似机制可产生众多不同的细胞反应
霍乱毒素对G蛋白的特殊作用：霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶活性，进入细胞催化胞内的NAD+中的ADP-核糖基共价结合在Gsa亚基上，结果使Gsa亚基丧失GTPase活性，导致Gsa亚基被“锁定”在持续活化状态并不断地激活AC，cAMP增加100倍以上，致使细胞大量Na+和水分子持续外流，产生严重腹泻而脱水。0-NH2OCHa-0-0--0核糖腺嘌呤Arg-NH20-0-正常的G：GTP酶的作HOOH用终止了信号从受体NAD+传向腺苷酸环化酶o霍乱毒素NH,0O0核糖腺嘌岭CH20-P.-0-NHAr00ADP核糖化的GS:GTPHOOH酶被失活：Gs一直作ADP·核糖用于腺苷酸环化酶百日咳毒素对G蛋白的特殊作用百日咳毒素催化Gia亚基ADP-核糖基化，结果阻止与Gia亚基结合的GDP的释放，使Gia亚基被“锁定”在非活化状态，导致气管上皮细胞内cAMP水平升高，促使液体、电解质和黏液分泌减少。Aop-ribosetransierse
霍乱毒素对 G 蛋白的特殊作用： 霍乱毒素具有 ADP-核糖转移酶活性，进入细胞催化胞内的 NAD+中的 ADP-核糖基共价结合在 Gsα亚基上，结果使 Gsα亚基丧失 GTPase 活性，导致 Gsα亚 基被“锁定”在持续活化状态并不断地激活 AC，cAMP 增加 100 倍以上，致使细胞大量 Na+和水分子持续外流，产生严重腹泻而脱水。 百日咳毒素对 G 蛋白的特殊作用 百日咳毒素催化 Giα亚基 ADP-核糖基化，结果阻止与 Giα亚基结合的 GDP 的释放，使 Giα亚基被“锁定”在非活化状态，导致气管上皮细胞内 cAMP 水平升高，促使液体、 电解质和黏液分泌减少